Toutes les raisons d’arrêter le lithium
Le lithium est le traitement de référence du trouble bipolaire, traitant la manie et la dépression aiguës, prévenant la récurrence des épisodes et réduisant le risque de suicide (Cipriani et al. ; Geddes et al. ). En raison de son fardeau d’effets secondaires, de sa fenêtre thérapeutique étroite et d’une pharmacopée croissante, il existe des situations cliniques dans lesquelles le lithium n’est plus un traitement de première ligne et/ou lorsque la toxicité nécessite l’arrêt du médicament (Malhi et al. ; McKnight et al. ).
Le lithium a un effet aigu (diabète insipide néphrogénique) et chronique (fibrose interstitielle, glomérulosclérose segmentaire et/ou modifications tubulointerstitielles associées à une insuffisance rénale) sur le rein (Baig et al. ; Bassilios et al. ; Grunfeld et Rossier ). Le lithium interfère avec le métabolisme thyroïdien et augmente l’incidence d’hypothyroïdie manifeste et subclinique et peut provoquer une hyperparathyroïdie avec une incidence élevée de maladie multiglandulaire (Hundley et al. ; Kleiner et al. ). La toxicité rénale, thyroïdienne et parathyroïdienne liée à un traitement à long terme contribue souvent à l’abandon du médicament (Hundley et al. ; Kleiner et al. ; McKnight et al. ). Nous rapportons un cas de trouble bipolaire répondant au lithium et le rapport risque/bénéfice de la stabilité continue de l’humeur par rapport à la toxicité des organes terminaux.
Mme D est une femme de 60 ans souffrant de trouble bipolaire I. Le début de sa maladie a été caractérisé par deux hospitalisations en 1982 pour une dépression majeure. Sa seule hospitalisation pour manie euphorique a eu lieu en 1983, date à laquelle elle a commencé à prendre du lithium. Après avoir atteint la stabilité de l’humeur, le médicament a été arrêté, avec une réapparition de la dépression majeure plusieurs mois plus tard. En reprenant le lithium, elle a noté une amélioration de l’humeur, a maintenu le lithium à 1 200 mg pendant encore 3 ans (1985 à 1988) avant d’arrêter le médicament. Pour une dépression post-partum de 1996 ne répondant pas au divalproex sodique, elle est revenue au lithium et a de nouveau obtenu une stabilité de l’humeur (1997 à 2001). Il n’y avait pas d’antécédents familiaux de trouble bipolaire ou d’utilisation antérieure de lithium.
En août 2001, on lui a diagnostiqué un myxofibrosarcome rétropéritonéal avec atteinte rénale et elle a subi une néphrectomie droite. La dose de lithium a été ajustée pour maintenir les niveaux de 0,6 à 0,8 mmol/L. La créatinine sérique n’a pas pour autant diminué. Sa créatinine sérique a néanmoins commencé à augmenter lentement, avec un pic à 1,5 mg/dL 10 ans plus tard, en 2011. Le bilan diagnostique comprenait une clairance de la créatinine (42 ml/min) et une tomodensitométrie qui a identifié de petits kystes. Une insuffisance rénale chronique de stade 3 et une néphrite interstitielle chronique de son rein solitaire gauche ont été diagnostiquées et après près de 15 ans de traitement non continu au lithium (trois périodes d’essai), le médicament a été arrêté.
Dans la semaine suivant le début de la carbamazépine, elle a développé une éruption vaginale et périnéale sévère. Le médicament a été interrompu et le traitement a été changé pour un traitement d’entretien à la rispéridone 1 mg. Après 5 mois de traitement, des symptômes de dépression majeure sont apparus. Elle a été titrée à une dose de quétiapine de 100 mg, mais s’est plainte d’une sédation excessive et d’une aggravation de la dépression. En 2011, le lithium a été réintroduit et l’est encore aujourd’hui, dosé à 300 à 450 mg en maintenant des niveaux entre 0,4 et 0,6 mmol/l. On a envisagé un essai de lamotrigine, mais elle a refusé en raison de l’effet indésirable antérieur des autres anticonvulsivants et de son insistance à revenir au lithium, qu’elle trouvait utile.
Au fil du temps, son taux de créatinine/filtration glomérulaire estimée a progressé de 1,5/36 en 2009 à 1,8/29 en 2014. Depuis 2011, son hormone thyréostimulante a fluctué entre une hypothyroïdie subclinique (hormone thyréostimulante 6,8 mUI/L) et une hyperthyroïdie subclinique transitoire (0,01) statut postparathyroïdectomie ; elle n’a jamais été sous substitution de lévothyroxine à long terme. En 2012, elle a été hospitalisée pour une douleur abdominale soudaine secondaire à un volvulus cæcal qui a été résolu par une iléocectomie. Pendant l’hospitalisation, elle a développé une hypernatrémie asymptomatique probablement secondaire à un diabète insipide néphrogénique lié à un traitement au lithium. En 2013, une légère hypercalcémie a été identifiée avec des tests supplémentaires révélant une hyperparathyroïdie primaire ; le supplément de calcium a été interrompu et une parathyroïdectomie partielle a été réalisée. Les niveaux de calcium ultérieurs sont restés légèrement élevés, sans preuve d’urolithiase métabolique ou chirurgicalement active.
Discussion
Il reste un groupe de patients traités au lithium qui ont maintenu des décennies de stabilité de l’humeur et qui, lorsque le médicament est arrêté pour toxicité des effets secondaires, développent une déstabilisation significative de l’humeur. Le risque/bénéfice de la toxicité des effets secondaires/stabilité de l’humeur doit être évalué dans chaque cas individuel. Jusqu’à 40 % des patients ayant reçu du lithium à long terme ont présenté un diabète insipide néphrogénique ; bien que le risque d’insuffisance rénale terminale soit plus élevé que chez les témoins sains, le risque absolu est faible, environ 0,5 % (Baig et al. ; McKnight et al. ). L’avantage d’arrêter le lithium lorsque le rein commence à défaillir est une décision controversée. Il n’existe pas de directives claires sur le moment et la manière d’arrêter la prescription. Bien que ce ne soit pas le cas ici, l’effet rénal bénéfique de l’arrêt du lithium est observé principalement chez les patients souffrant d’insuffisance rénale chronique modérée (clairance de la créatinine >40 ml/min) (Baig et al. ; McKnight et al. ). De plus, des recherches récentes provenant d’un registre suédois sur les maladies rénales suggèrent que des principes de traitement plus modernes pour l’entretien du lithium (c’est-à-dire des niveaux sériques de 0,5 à 0,8 mmol/L contre 0,8 à 1,2 mmol/L, une surveillance régulière et fréquente de la fonction rénale) pourraient avoir réduit cet événement rénal associé au lithium (Aiff et al. ). Le taux d’hypothyroïdie et d’hyperparathyroïdie primaire est multiplié par six et par dix, respectivement, en relation avec le traitement au lithium (McKnight et al. ). Il n’existe pas de recommandations claires sur le seuil d’initiation d’une supplémentation thyroïdienne chez les patients traités au lithium présentant une hypothyroïdie subclinique. Cependant, il est de plus en plus reconnu qu’un changement subtil de l’hormone thyréostimulante et de la thyroxine libre est associé à des cycles rapides et à la récurrence de la dépression bipolaire (Frye et al. ; Frye et al. ). Le lithium peut être associé à une hypercalcémie plus fréquemment qu’à une hyperparathyroïdie (Lally et al. ) et peut exacerber une hyperparathyroïdie préexistante, augmentant le taux de maladie multiglandulaire ; la parathyroïdectomie subtotale, l’excision peropératoire guidée par la détermination de l’hormone parathyroïdienne ou l’utilisation de calcimimétiques sont les options thérapeutiques proposées (Szalat et al. ). Dans ce cas, après une parathyroïdectomie subtotale, les taux de calcium sérique sont restés élevés (hormone parathyroïdienne normale), ce qui n’est pas la réponse habituelle dans les cas liés au lithium. Dans l’aperçu final de la toxicité liée au lithium, il est important de faire la différence entre les effets secondaires dus à une utilisation inappropriée du médicament (tant du point de vue du surdosage que de la déshydratation) et l’évolution de la pratique de la surveillance du traitement d’entretien au lithium (Aiff et al. ). L’évaluation clinique de la pertinence de la sélection du traitement au lithium (c’est-à-dire les prédicteurs de réponse) et une surveillance clinique étroite peuvent diminuer le rapport risque/bénéfice.
Conclusion
La décision de la patiente de toujours revenir au lithium était basée sur la reconnaissance d’une stabilisation de l’humeur supérieure aux autres traitements, le soutien et la validation de sa famille concernant le bénéfice du traitement au lithium, et l’accès à un suivi médical étroit. Sa réponse au cours de la maladie au lithium était remarquable pour plusieurs raisons. Tout d’abord, elle présentait des prédicteurs de réponse clairs (c’est-à-dire une humeur euphorique, l’absence de toxicomanie, l’absence de cycles rapides) avec des preuves d’arrêt du traitement à trois reprises avec la réapparition d’épisodes dépressifs et, plus particulièrement, une maladie réactive avec la réintroduction du lithium. Deuxièmement, la patiente présentait une mauvaise tolérance (quétiapine), une réaction allergique indésirable (carbamazépine) ou une non-réponse (rispéridone, divalproex sodique) aux autres options thérapeutiques. Son traitement multidisciplinaire, comprenant les équipes de psychiatrie et de néphrologie, a tenté d’utiliser d’autres stabilisateurs de l’humeur qui pourraient l’aider à stabiliser son humeur et à ne pas détériorer sa santé physique, mais tous les autres traitements ont échoué en raison de leur manque d’efficacité ou de leur mauvaise tolérance. Malgré le poids de sa maladie (statut postnéphrectomie, insuffisance rénale de stade 3, diabète insipide néphrogénique, statut post résection hyperparathyroïdienne avec hypercalcémie persistante, antécédents d’hypothyroïdie subclinique et d’hyperthyroïdie), le lithium est resté son stabilisateur d’humeur d’entretien. La patiente avait toutes les raisons d’arrêter le lithium, mais à son avis, guidé par ses prestataires médicaux, le lithium fournissait la meilleure stabilisation de l’humeur pour la gestion du trouble bipolaire.