Trapies antimicrobiennes pour les infections à Gram positif

Trapies antimicrobiennes pour les infections à Gram positif

Introduction

Les organismes à Gram positif (y compris les bactéries des genres Staphylococcus, Streptococcus et Enterococcus) sont parmi les causes bactériennes les plus courantes d’infection clinique. Cela est principalement dû à leur association avec un spectre diversifié de pathologies, allant des infections bénignes de la peau et des tissus mous (SSTI) aux septicémies systémiques et aux méningites potentiellement mortelles
. Bien qu’il existe déjà un certain nombre d’agents antimicrobiens pour le traitement de ces maladies, les problèmes émergents tels que la résistance aux antimicrobiens (RAM) et les innovations dans la prestation des soins de santé ont créé un besoin pour des antimicrobiens avec de nouveaux spectres d’activité et de profils pharmacocinétiques (PK).

Bien que l’attention mondiale récente se soit concentrée sur la question de la multirésistance aux médicaments (MDR) dans les bactéries Gram-négatives en particulier, la RAM Gram-positive est également une préoccupation sérieuse
. Le Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM) est peut-être l’exemple paradigmatique, et il est d’une grande importance mondiale en tant que cause d’infection acquise dans la communauté et associée aux soins de santé,

. Le SARM est un agent pathogène préoccupant en raison de sa résistance inhérente à presque tous les antimicrobiens de type β-lactame (c’est-à-dire les pénicillines, les céphalosporines et les carbapénèmes), les exceptions actuelles étant certaines des nouvelles céphalosporines abordées plus loin dans cette revue. Compte tenu de l’efficacité comparative supérieure des β-lactamines de première ligne dans l’infection staphylococcique, telles que la flucloxacilline et la céfazoline, ceci est particulièrement problématique dans le contexte des infections sévères, pour lesquelles l’utilisation d’agents de deuxième ligne confère une perte avérée du bénéfice de survie,
,
,

. De même, les entérocoques résistants aux glycopeptides (GRE) sont reconnus comme des agents pathogènes émergents, en particulier chez les patients immunodéprimés ou hospitalisés, et ont été associés à des épidémies dans les établissements de santé à l’échelle mondiale,

.

La gestion de l’infection clinique doit également être considérée dans le cadre du paysage changeant de la prestation des soins de santé
. De plus en plus, de nouvelles approches sont mises en œuvre dans le monde entier pour fournir des soins de niveau hospitalier aux patients en milieu ambulatoire, y compris la thérapie antimicrobienne ambulatoire (OPAT). L’approche de l’OPAT a démontré son efficacité dans de nombreuses infections, y compris des conditions graves auparavant gérées exclusivement en milieu hospitalier,

. Le rapport coût-efficacité de cette approche a été démontré dans une variété de systèmes de soins de santé,
,

. En outre, un service OPAT peut améliorer l’autonomie des patients en facilitant une sortie plus précoce et, à ce titre, est associé à des niveaux élevés de satisfaction des patients
. Afin d’offrir un service OPAT, un intérêt accru a été porté au développement d’antimicrobiens dont les schémas posologiques sont compatibles avec la déambulation. Cela englobe le développement de nouveaux agents avec des profils pharmacocinétiques adaptés, ainsi que des stratégies innovantes pour administrer les agents existants en ambulatoire. L’objectif de cet article est d’examiner les données probantes sur le traitement des infections à Gram positif, y compris les souches résistantes. L’impact des régimes et des stratégies d’administration compatibles avec les OPAT est également considéré.

Sources et critères de sélection

Une revue de littérature ciblée des bases de données biomédicales en ligne (PUBMED, EMBASE et la Cochrane Library) a été entreprise, en considérant les articles de journaux publiés et les résumés de conférences pertinents pour chaque rubrique du sujet. Les citations disponibles via les sources ci-dessus au plus tard le 26 juillet 2017 ont été prises en compte.

Glycopeptides

Les glycopeptides, la vancomycine (VANC) et la teicoplanine (TEIC), sont des antimicrobiens bactéricides avec une activité contre les bactéries Gram-positives uniquement. Leur mécanisme d’action commun est similaire à celui des β-lactames, sauf que leur action sur la synthèse de la paroi cellulaire s’effectue par une interaction avec la fraction D-alanyl-D-alanine (DADA) des précurseurs du peptidoglycane, inhibant ainsi l’étape de stabilisation de la réticulation dans la formation de la paroi cellulaire bactérienne
. Tous les glycopeptides disponibles à ce jour ont une biodisponibilité orale négligeable et doivent donc être administrés par voie parentérale pour le traitement des infections systémiques – généralement par voie intraveineuse (IV). Le TEIC, et les glycopeptides lipophiles plus récents, ont des rôles émergents dans l’administration de l’OPAT ; ils feront l’objet de cette section.

Le TEIC est un glycopeptide fortement lié aux protéines avec une demi-vie terminale de l’ordre de 150 heures
. Comme pour les autres médicaments fortement liés aux protéines, une charge est nécessaire pour atteindre un état d’équilibre plasmatique rapide : une posologie de douze heures pendant trois à cinq doses, suivie d’une posologie uniquotidienne par la suite, est généralement recommandée
. Une posologie adéquate est essentielle pour l’efficacité de TEIC, en particulier dans les infections profondes ou sévères. Les directives actuelles recommandent désormais des doses de 12mg/kg, car il a été démontré que des doses inférieures étaient significativement inférieures aux agents de comparaison pour les infections profondes ou complexes, et associées à un échec
. En raison de ce changement dans les conseils de dosage, l’Agence européenne des médicaments (EMA) a exigé que des études supplémentaires de surveillance de la sécurité soient entreprises, et a placé le statut de triangle noir (â-¼) sur tous les produits contenant TEIC commercialisés dans les pays européens
. TEIC est généralement bien toléré, avec moins de réactions rénales ou liées à la perfusion que le VANC, bien qu’il faille reconnaître que cette observation provient en grande partie des premières données et de schémas posologiques plus faibles. En effet, des niveaux élevés de TEIC peuvent être associés à la fatigue, et une neutropénie réversible a été décrite lors d’une utilisation prolongée
. Des concentrations thérapeutiques peuvent également être atteintes avec une posologie trois fois par semaine ; des résultats positifs ont été rapportés avec ce régime pour un certain nombre d’infections, y compris l’ostéomyélite à SARM
. La TEIC n’est pas active pour la majorité des infections causées par le GRE, à l’exception de celles exprimant des phénotypes sensibles à la TEIC, notamment vanB et vanC
. Une partie des staphylocoques à coagulase négative sont également résistants. Une liaison étroite avec un médecin spécialiste des maladies infectieuses ou de la microbiologie est fortement suggérée pour obtenir des conseils sur l’interprétation des tests de sensibilité in vitro.

Les nouveaux lipoglycopeptides, l’oritavancine (ORI) et la dalbavancine (DAL), sont actuellement autorisés en Europe pour le traitement des ITSS uniquement, tandis que la télavancine (TELA) détient une licence pour le traitement de la pneumonie acquise à l’hôpital/acquise sous ventilation (PAH/PVA). Aux États-Unis (US), la licence de la Food and Drug Administration (FDA) pour TELA diffère en ce qu’elle est également autorisée pour le traitement des SSTI. Tous ces lipoglycopeptides contiennent une chaîne latérale lipophile supplémentaire à la structure du glycopeptide parent, qui est censée conférer un avantage supplémentaire par rapport au TEIC et au VANC de deux manières. Premièrement, cette partie interagit étroitement avec les composants hydrophobes de la bicouche phospholipidique de la membrane plasmique bactérienne, ancrant ainsi la molécule de glycopeptide à la membrane – à proximité immédiate des cibles de peptidoglycane
. On pense que ce phénomène est à l’origine d’une activité bactéricide comparative supérieure. Deuxièmement, la nature lipophile de ces agents augmente la pénétration cellulaire ; en conjonction avec des niveaux élevés de liaison aux protéines plasmatiques, on pense que cela explique les demi-vies biologiques nettement plus longues de ces agents, en particulier par rapport au VANC.

L’ORI est homologué (Orbactiv® ; The Medicines Company, Royaume-Uni) en Europe et aux États-Unis pour les ITSS bactériennes aiguës chez les patients adultes à partir des essais contrôlés randomisés (ECR) en double aveugle SOLO I et II, qui suggèrent la non-infériorité d’une dose unique (perfusion IV de 1,2 g) d’ORI par rapport à un traitement de sept à dix jours de VANC biquotidien pour le traitement des ITSS,

. Bien que des préoccupations aient été soulevées quant au potentiel d’effets secondaires graves chez les patients sensibles en raison de l’exposition systémique importante après une dose unique, ces données suggèrent qu’ORI est bien toléré pour cette indication, avec un profil d’effets indésirables largement indiscernable de celui du VANC,

. Le schéma d’administration unique est sans précédent dans le traitement des infections sévères et peut être très bénéfique pour les patients pour lesquels l’observance ou l’insertion d’une canule IV à demeure peut être moins adaptée
. ORI est également unique dans sa catégorie pour son activité contre les GRE exprimant à la fois les phénotypes vanA et vanB, et pourrait donc être une option émergente pour le traitement des infections complexes associées aux GRE, y compris l’endocardite
. Le DAL est homologué (Xydalba®, Correvio UK Ltd) pour être administré en une seule dose IV de 1,5 g, ou en deux doses (1 g et 500 mg) administrées les jours un et huit
; les deux schémas semblent être d’une efficacité équivalente pour cette indication
. Les données des ECR en double aveugle DISCOVER 1 et 2 suggèrent que le DAL n’est pas inférieur à un traitement d’au moins trois jours par VANC IV, poursuivi ou suivi par du linézolide oral (LZD) pour compléter un traitement de 10 à 14 jours pour les ITSS bactériennes aiguës. L’efficacité a été maintenue chez les patients atteints de SARM,

. Le DAL est inactif pour le vanA GRE, mais conserve une activité pour les phénotypes vanB et vanC (résistance de faible niveau au VANC)
. Les indications du DAL sont susceptibles d’être similaires à celles de l’ORI dans un avenir prévisible, étant donné leurs profils pharmacocinétiques et leurs indications de licence similaires. TELA est homologué (Vibativ®, Clinigen Healthcare Ltd) pour le traitement de la PCH (y compris la PVA) dont on sait (ou soupçonne) qu’elle est causée par le SARM, à une dose quotidienne de 10mg/kg
. Dans les essais ATTAIN 1 et 2, TELA (en association avec une couverture Gram-négative appropriée, le cas échéant) s’est avéré non inférieur à VANC chez les patients atteints de PCH/PVA
. Cependant, des inquiétudes concernant la néphrotoxicité de TELA ont été soulevées à partir des données de l’étude ; les patients souffrant d’insuffisance rénale présentaient une surmortalité élevée dans le bras TELA par rapport au VANC dans une analyse post-hoc non publiée
. Ceci est reflété dans les licences européennes et américaines, qui excluent l’utilisation chez ces patients. On peut se demander si cela est lié à une surtoxicité intrinsèque ou si cela reflète simplement l’ensemble considérable de données permettant de prescrire le VANC de manière plus sûre chez ces patients. Étant donné la disponibilité d’agents moins chers et potentiellement plus sûrs, le rôle de TELA pour son indication autorisée reste incertain. D’autres données d’ECR peuvent être utiles pour déterminer si cet agent a une niche thérapeutique qui n’est pas autrement satisfaite par d’autres antimicrobiens.

Daptomycine

Le lipopeptide cyclique Daptomycine (Cubicin® ; Merck, Sharp & Dohme Ltd ; DAPT) a un large spectre d’activité contre les bactéries Gram-positives, y compris GRE et SARM. Du point de vue structurel, le DAPT comprend un polypeptide hydrophobe à 13 membres avec une chaîne latérale lipophile
. On pense que cette structure confère un mécanisme d’action unique, bien qu’il ne soit pas entièrement compris. Il est suggéré que la région lipophile s’insère dans la membrane cellulaire bactérienne, s’oligomérise en structures de type pore, à travers lesquelles un efflux important d’ions potassium se produit
. Un arrêt immédiat de la synthèse de l’ADN, de l’ARN et des protéines se produit en aval de la dépolarisation de la membrane, entraînant une mort cellulaire bactérienne rapide. Le médicament est fortement lié aux protéines et sa demi-vie biologique est de l’ordre de neuf heures chez les patients ayant une fonction rénale normale, ce qui est compatible avec une prise quotidienne unique. DAPT est homologué en Europe et aux Etats-Unis pour le traitement des ITSS (à raison de 4mg/kg une fois par jour) et de l’endocardite infectieuse droite (EIR) et/ou de la bactériémie secondaire à S. aureus (à raison de 6mg/kg une fois par jour). Le traitement des infections des voies respiratoires est contre-indiqué étant donné que le DAPT est lié et inactivé par le surfactant pulmonaire, ce qui entraîne une pénétration minimale dans le parenchyme pulmonaire
. Les résultats de l’étude initiale ouverte sur laquelle le DAPT a reçu l’approbation pour l’indication RIE comprenaient des données insuffisantes de patients atteints d’endocardite infectieuse du côté gauche (c’est-à-dire valve aortique ou mitrale) recevant du DAPT, avec une tendance à des résultats négatifs dans ce sous-ensemble
. Cependant, des données limitées suggèrent que cela pourrait être lié à une posologie insuffisante dans la LIE, car des résultats positifs ont été obtenus avec des doses plus élevées de l’ordre de 10-12mg/kg une fois par jour
. Ceci est peut-être intuitif étant donné que le DAPT présente une activité bactéricide dépendante de la concentration mais qu’il est également fortement lié aux protéines, ce qui entraîne des niveaux plus faibles de médicament libre et actif à des doses plus faibles
. Cependant, le principal effet indésirable du DAPT est une toxicité musculaire dose-dépendante. Des élévations asymptomatiques de la créatine kinase (CK), des myalgies et, plus rarement, des rhabdomyolyses ont été rapportées, en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale. Une surveillance régulière de la CK, au moins hebdomadaire, est donc recommandée pour les patients recevant une DAPT à long terme ; les patients doivent être informés qu’ils doivent signaler immédiatement tout symptôme lié aux muscles. La co-prescription avec d’autres médicaments associés à la myopathie (y compris les statines) doit être évitée. Une résistance au DAPT a été signalée chez les cocci à Gram positif, mais elle est relativement rare à l’heure actuelle. Néanmoins, des résistances ont été signalées lors du traitement prolongé d’infections à forte charge microbienne, telles que les abcès profonds ou les endocardites infectieuses. Les mécanismes qui sous-tendent la résistance au DAPT sont actuellement mal compris, mais des mutations non liées, largement impliquées dans la synthèse des précurseurs de la paroi cellulaire, ont été postulées dans un certain nombre d’organismes à Gram positif, notamment les staphylocoques et les entérocoques,

. Bien qu’il s’agisse d’une option attrayante à prise unique quotidienne pour le traitement OPAT d’une infection complexe, les pharmaciens doivent veiller à ce que les risques de myopathie soient mis en balance avec les risques très réels d’échec du traitement si le DAPT est sous-dosé. Une surveillance attentive des paramètres cliniques appropriés, ainsi qu’une sélection rigoureuse des patients, seront probablement essentielles pour garantir des résultats positifs dans de tels cas.

Oxazolidinones

Les oxazolidinones (OXAs) sont la plus récente classe d’antimicrobiens à être autorisée pour un usage humain. Les OXAs possèdent une activité bactériostatique à large spectre, principalement contre les bactéries à Gram positif, y compris le SARM et les entérocoques résistants à la vancomycine (ERV). On pense que les OXAs abrogent la synthèse des protéines bactériennes en inhibant la formation du « complexe d’initiation », une structure composite composée des sous-unités d’acide ribonucléique (ARNr) 30S et 50S, de l’ARN de transfert (ARNt) et de l’ARN messager (ARNm). Les OXAs se lient à la portion 23S de la sous-unité 50S de l’ARNr, inhibant ainsi la traduction de l’ARNm au stade le plus précoce
. Cela contraste avec d’autres agents ayant une activité d’inhibiteur de la synthèse protéique (comme les macrolides et le lincosamide, la clindamycine), qui empêchent l’élongation de la chaîne peptidique naissante
. Un certain nombre de mécanismes majeurs de résistance aux OXA ont été identifiés à ce jour, dont le plus courant est spécifique à la classe et implique la mutation G2576T/U de la sous-unité de l’ARNr 23S
. Le deuxième mécanisme de résistance implique le gène cfr codé par le plasmide, une enzyme avec une activité méthyltransférase de l’ARNr 23S, qui confère un phénotype de pan-résistance impliquant le chloramphénicol, la clindamycine et le LZD
. De même, une pan-résistance à l’OXA médiée par le gène transporteur transmissible, optrA, a été observée dans des spécimens humains et vétérinaires dans toute la Chine, y compris chez des animaux destinés à l’alimentation
. Étant donné la propension au transfert de plasmides entre les souches, cfr et optrA sont peut-être les mécanismes de résistance à OXA les plus préoccupants observés à ce jour. Néanmoins, la résistance aux OXA reste relativement rare à la fois chez les staphylocoques et les entérocoques, et leur mode d’action unique préserve l’activité en présence de mutations conférant une résistance à d’autres inhibiteurs de la synthèse protéique.

LZD a été le premier OXA à obtenir une licence de produit européenne en 2000 pour une utilisation empirique dans les pneumonies sévères et les ITSS compliquées, lorsque les agents alternatifs ne conviennent pas. Néanmoins, il existe une expérience considérable soutenant l’utilisation de la LZD dans les infections des os et des articulations, les endocardites et les bactériémies, malgré certaines préoccupations concernant l’utilisation d’un agent bactériostatique dans ces contextes,

. En effet, pour les infections associées au GRE, le LZD est généralement le traitement de première intention, quel que soit le site ou la gravité de l’infection. Contrairement à la licence européenne, cette indication a été reflétée dans l’étiquetage de la FDA depuis le début
. De même, l’étiquetage de la FDA reconnaît également la valeur du LZD pour le traitement des infections causées par Streptococcus pneumoniae MDR (pneumocoque) et Streptococcus agalactiae (streptocoque du groupe B). Plus récemment, les autorités réglementaires européennes et américaines ont approuvé le tedizolid (Sivextro®, Merck Sharp & Dohme, UK ; TZD), un OXA de deuxième génération, pour le traitement des infections aiguës de la peau et des structures cutanées (SSSI) chez les patients adultes. Les données des essais ESTABLISH-1 et ESTABLISH-2, deux ECR de phase III en double aveugle démontrant la non-infériorité de la TZD par rapport à la LZD pour le traitement des infections aiguës de la peau et des structures cutanées, ont étayé les décisions d’homologation,

. Il est important de noter que la méthodologie des essais susmentionnés a déterminé qu’un traitement de six jours par TZD en une prise quotidienne était équivalent à un traitement de dix jours par LZD en deux prises quotidiennes pour cette indication – reflétant probablement une demi-vie biologique environ deux fois supérieure à celle de la LZD
. Comme la LZD, la TZD est disponible en formulations IV et orale, et sa biodisponibilité entérale est quasi totale. La TZD peut également être efficace contre les organismes résistants à la LZD, y compris ceux qui possèdent le gène cfr
. Pris dans leur ensemble, les TZD peuvent être utilisés pour le traitement ambulatoire de courte durée des SSSI, en particulier chez les patients pour lesquels l’observance ou l’utilisation d’un traitement IV peut être problématique. Cependant, les implications financières de la TZD sont considérables, d’autant plus que la LZD est désormais disponible sous forme de préparation générique dans de nombreuses régions du monde, y compris au Royaume-Uni. En conséquence, le LZD est maintenant largement utilisé dans les structures OPAT britanniques pour le traitement ambulatoire des infections, y compris les ITSS, pour lesquelles une thérapie IV serait normalement indiquée. D’autres données sont nécessaires pour répondre à la question de la supériorité de cette classe d’antimicrobiens, et l’utilisation du TZD est susceptible d’être valable uniquement sur une base individuelle condition par condition.

En raison de leur effet inhibiteur sur la synthèse des protéines, les OXA sont particulièrement utiles pour atténuer les infections et les phénomènes para-infectieux causés par les exotoxines polypeptidiques. La leucocidine de Panton-Valentine (PVL) est une exotoxine très virulente produite par certaines souches de S. aureus sensibles à la méthicilline (MSSA) et de MRSA qui est associée à des SSTI sévères, des pneumonies nécrosantes et des septicémies systémiques fulminantes,

. Le LZD fait partie des traitements de choix dans les infections graves à SARM PVL-positif, généralement en association avec un autre agent efficace (c’est-à-dire un glycopeptide et/ou la rifampicine), car la résistance à la clindamycine, tant manifeste qu’inductible, est relativement fréquente dans cette situation
. De même, le LZD peut jouer un rôle important dans le traitement des infections causées par des souches toxigènes de Streptococcus pyogenes (streptocoque du groupe A ; SGA), responsables de la scarlatine, de la fasciite nécrosante et de la septicémie systémique
.

Malgré les avantages évidents offerts par rapport à d’autres agents, le profil d’effets secondaires des OXA peut être problématique. Les plus graves d’entre eux comprennent la myélosuppression et la toxicité neurologique, y compris des neuropathies optiques et périphériques graves et parfois irréversibles, chez jusqu’à 0,1% des patients,

. On suppose que ces effets indésirables sont liés à un effet inhibiteur sur la synthèse protéique mitochondriale d’une manière largement similaire à certains analogues nucléosidiques, tels que la zidovudine (AZT) et la stavudine (d4T), utilisés dans le traitement de l’infection par le VIH
. L’impact des OXA sur la moelle osseuse et la fonction nerveuse semble être cumulatif, bien que des effets secondaires graves après une exposition minimale aient été observés. Par conséquent, l’utilisation prolongée des OXAs au-delà de quatre semaines est fortement déconseillée sans la supervision d’un spécialiste
. La plupart des directives internationales imposent une surveillance hebdomadaire de la formule sanguine complète pour tous les patients recevant des LZD, ainsi qu’un conseil attentif aux patients concernant les symptômes et les signes de dysfonctionnement neurologique. Les données des essais suggèrent que la TZD pourrait offrir un profil d’effets indésirables plus favorable que celui de la LZD, mais étant donné la restriction de traitement de six jours, la validité de ces résultats dans le contexte d’un traitement à plus long terme n’est pas claire,

. L’autre sujet de préoccupation est l’interaction entre les OXAs, certains aliments et médicaments. Les LZD et les TZD possèdent tous deux une activité inhibitrice réversible de la monoamine oxydase (rMAOI), et sont donc généralement contre-indiqués en cas d’utilisation concomitante avec des agents sympathomimétiques ou sérotoninergiques en raison du risque de crise hypertensive ou de syndrome sérotoninergique (5-hydroxytryptamine), respectivement
. De même, il est préférable d’éviter la consommation excessive d’aliments et de boissons riches en tyramine (y compris les fromages affinés, les viandes salées, les produits à base de soja et les bières brassées) pendant un traitement afin de réduire le risque d’hypertension
. Les pharmaciens sont susceptibles de jouer un rôle clé dans le processus de conseil, pour s’assurer que les patients recevant ces médicaments sont pleinement conscients de ces interactions importantes.

Nouvelles céphalosporines

La ceftaroline (Zinforo®, AstraZeneca UK Ltd ; CTA) et le ceftobiprole (Zevtera®, Basiliea Pharmaceutica International, UK ; CBA) sont des céphalosporines de cinquième génération, possédant toutes deux un spectre d’activité bactéricide unique parmi les β-lactames. CTA et CBA se lient avec une grande affinité aux protéines de liaison à la pénicilline (PBP) 2A, 2X et 5 – les transpeptidases conférant la résistance aux β-lactamines chez le SARM, les pneumocoques résistants à la pénicilline et Enterococcus faecium, respectivement,
,

. CTA est homologué en Europe et aux États-Unis pour le traitement des ITSS compliquées et des pneumonies communautaires (PAC) chez les adultes. Les données des ECR en double aveugle CANVAS 1 et 2 ont suggéré la non-infériorité de CTA par rapport à VANC (plus aztréonam) pour le traitement des ITSS compliquées dans une analyse modifiée en intention de traiter (mITT),

. La concordance de l’efficacité a été démontrée entre les populations mITT et cliniquement évaluables ; un résultat rassurant. En effet, ces résultats ont été obtenus malgré la présence de SARM dans environ un tiers des cultures de patients. Cependant, étant donné l’efficacité relativement faible du groupe de comparaison (c’est-à-dire le VANC) pour le traitement des infections staphylococciques compliquées, ces résultats ne sont peut-être pas surprenants. Néanmoins, l’ATC peut jouer un rôle dans le traitement des ITSS à SARM positif pour lesquelles le VANC et d’autres agents sont inadaptés ou inefficaces. Pour l’indication PAC, FOCUS 1 et 2, deux ECR en double aveugle contrôlés par placebo, ont déterminé que CTA était non inférieur à la ceftriaxone IV (CRO) 1g une fois par jour pour le traitement de la PAC en l’absence d’agents pathogènes atypiques,

. De plus, dans l’analyse brute de la population mITTE, le taux de guérison des cas positifs pour les pneumocoques était nettement plus élevé dans le bras CTA (88,9% contre 66,7%). Bien que les chiffres soient faibles et ne permettent pas de tirer des conclusions définitives, cela est peut-être dû à l’efficacité supérieure de la CTA pour les souches résistantes à la pénicilline. Cependant, la déduction d’un quelconque bénéfice global peut être difficile à généraliser à des régions où les taux de résistance pneumococcique sont plus faibles, comme au Royaume-Uni, et peut ne pas justifier le coût supplémentaire par rapport aux thérapies standard de première ligne. En outre, il convient de noter que les deux études ont utilisé une dose relativement faible de CRO dans le groupe de comparaison (1g une fois par jour). Les pneumocoques présentant des concentrations minimales inhibitrices (CMI) élevées de pénicilline peuvent être traités avec succès par une exposition accrue aux β-lactamines, et il n’est donc pas certain que la CTA confère un avantage similaire à des doses plus importantes d’ORC chez ces patients, ce qui correspondrait sans doute à la pratique clinique standard
. Malgré ces réserves, la CTA peut être un agent de sauvetage utile pour les infections les plus difficiles à traiter, les premières données suggérant un bénéfice adjuvant potentiel dans les bactériémies récalcitrantes à SARM et les infections à entérocoques MDR,

.

La CBA dispose d’une licence paneuropéenne pour le traitement empirique de la PAC et de la PCH, à l’exclusion de la PVA
. L’autorisation a été soutenue par les données de deux ECR en double aveugle, contrôlés par placebo, qui ont suggéré la non-infériorité de CBA par rapport à CRO±LZD (pour la PAC) et à la ceftazidime (CFZ) ± LZD (pour la PCH) parmi la population cliniquement évaluable et mITTE,

. Pour l’étude CAP, les taux de SARM et de pneumocoques MDR étaient faibles, indiquant ainsi que l’adjuvant facultatif LZD dans le bras comparateur était redondant dans la plupart des cas. Par conséquent, lorsque l’épidémiologie locale est telle que le SARM ou les pneumocoques résistants à la pénicilline sont des causes peu fréquentes de PAC, l’ACB n’est pas inférieure à l’ORC, mais lorsque les taux sont plus élevés, il reste à voir si l’ACB offre un avantage de guérison clinique par rapport à l’ORC. Ceci est en contraste direct avec l’étude HAP, dans laquelle le SARM était présent dans environ 10% de la population étudiée. Chez ces patients, l’ACB a conféré un avantage supplémentaire par rapport au groupe de comparaison en termes d’amélioration clinique subjective au quatrième jour du traitement (94,7 % contre 52,6 % ; différence : 42,1 % ; IC à 95 % : 17,5-66,7). Il est possible que cette observation soit liée aux propriétés bactéricides de l’ACB sur le SARM – un agent pathogène à haute virulence – par rapport à la bactériostatique LZD
. Cependant, lors de la visite de contrôle de guérison (TOC), il n’y avait pas de différence dans le taux de guérison chez les patients infectés par le SARM. Ainsi, la pertinence clinique du résultat mis en évidence n’est pas claire. L’ACB peut donc être bénéfique pour les patients atteints de pneumonie associée au SARM ; l’association avec la LZD pourrait être une option de sauvetage viable pour les patients atteints d’une infection grave associée au PVL-SARM. Il est important de préciser que les licences européenne et américaine de l’ABC excluent explicitement son utilisation pour l’indication PVA. Ceci est lié à l’observation de l’analyse de sous-groupe de l’essai susmentionné, dans lequel l’ACB n’a pas atteint le critère d’efficacité primaire pour cette indication (37,7 % contre 55,9 % ; différence : -18,2 % ; IC à 95 % : 36,4;0). Les raisons de ce résultat ne sont pas claires mais pourraient être liées au manque d’activité anti-pseudomonale de l’ACB, Pseudomonas ayant été isolé dans les sécrétions respiratoires dans environ un cinquième des cas de PVA.

Les profils d’effets secondaires de l’ATC et de l’ACB sont relativement fades, phénomène de classe, et sont généralement bien tolérés par les patients. Cependant, les pharmaciens cliniciens et les prescripteurs doivent être attentifs à l’association entre les céphalosporines et l’infection à Clostridium difficile, qui s’applique aussi bien à l’ACB et à l’ATC qu’aux autres médicaments de la classe.

Pompes élastomériques : utilisation de la flucloxacilline en ambulatoire

La flucloxacilline est un dérivé de la pénicilline de deuxième génération à spectre étroit, présentant une efficacité comparative supérieure pour le traitement des infections causées par les MSSA et les streptocoques sensibles à la pénicilline par rapport à la plupart des autres antimicrobiens,

. Chez les sujets ayant un débit de filtration glomérulaire (DFG) normal, la demi-vie biologique de la flucloxacilline est de l’ordre de 1,6 heure, ce qui nécessite un schéma d’administration de six heures (par perfusion IV intermittente) pour assurer une exposition systémique suffisante
. L’administration des β-lactamines, y compris la flucloxacilline, par perfusion IV continue est reconnue depuis environ 20 ans. Au départ, il s’agissait de tirer parti de la relation établie entre l’exposition systémique de l’aire sous la courbe (AUC) et l’activité bactéricide des antimicrobiens β-lactames,

. Plus récemment, des pompes à perfusion en élastomère ont été utilisées pour faciliter l’administration d’antimicrobiens par voie OPAT, notamment la flucloxacilline. Ces dispositifs portables sont portés par le patient, généralement dans une poche autour de la taille, et sont conçus pour administrer la perfusion automatiquement après avoir été fixés à une canule IV appropriée. Les données publiées sur les résultats de cette approche semblent être très favorables
. Cependant, il n’existe pas de données d’ECR comparant les perfusions IV de flucloxacilline à des thérapies plus établies, y compris la CRO IV. En principe, tout antimicrobien peut être administré de cette manière, à condition qu’il existe des données solides sur la sécurité et la stabilité de l’agent en question. Cependant, il est clair que les données actuelles sur la stabilité des antimicrobiens dans les dispositifs portables ne répondent pas aux directives nationales prescrites, du moins au Royaume-Uni
. Ainsi, la base de connaissances et l’ensemble de compétences uniques des pharmaciens cliniques – y compris l’expertise dans la livraison et l’approvisionnement sécurisés des médicaments – est susceptible de rester au cœur de la structure de gouvernance d’un service OPAT de haute qualité à l’avenir.

Horizon-scanning in Gram-positive antimicrobial therapy : from novel compounds to renaissance drugs

Le problème croissant de la RAM mondiale a conduit à un intérêt accru pour l’utilisation et le développement d’antimicrobiens avec de nouvelles propriétés de résistance. La solithromycine (SOL) est un nouvel antimicrobien de la classe des fluorocétolides ; un dérivé des macrolides existants, dont l’érythromycine
. Comme ses homologues structurels, le SOL possède une activité bactériostatique par inhibition de la sous-unité ribosomique 50S
. Cela lui confère un spectre d’activité relativement large contre de nombreuses bactéries Gram-positives (y compris les MSSA et les pneumocoques)
. La résistance semble peu fréquente, avec une activité préservée contre les souches MDR de pneumocoque, y compris celles présentant une résistance de haut niveau aux macrolides
. En effet, les données de deux ECR en double aveugle ont confirmé la non-infériorité du SOL oral et IV (versus moxifloxacine) dans le traitement de la PAC, y compris dans les cas causés par des pneumocoques résistants aux macrolides,

. Cependant, le SOL présente une grande similitude structurelle avec la télithromycine, un cétolide retiré en 2007 par la FDA suite à d’importants problèmes de sécurité hépatique et neurologique,

. Des préoccupations similaires ont été soulevées avec SOL, et la FDA a récemment refusé d’approuver le médicament dans l’attente de données supplémentaires – un résultat susceptible d’empêcher l’utilisation généralisée de cet agent dans un avenir prévisible
.

Un certain nombre de fluoroquinolones (FQ) de nouvelle génération, avec une activité clé contre les organismes à Gram positif, sont en cours de développement. Les FQ possèdent une puissante activité bactéricide via leurs interactions avec l’ADN gyrase et la topoisomérase IV bactériennes, toutes deux essentielles à la réplication de l’ADN
. La délafloxacine possède une couverture à large spectre contre d’importants pathogènes à Gram positif, y compris le SARM et le GRE. Les données des études de phase II suggèrent que la délafloxacine est sûre et efficace dans le traitement des ITSS, en comparaison avec le VANC, la tigécycline (TIGE) et le LZD,

. Les données expérimentales suggèrent également un rôle potentiel pour les infections des voies respiratoires inférieures (ITR),

. De même, la nemonoxacine et la zabofloxacine sont des FQ apparentés dont les données soutiennent leur utilisation dans les exacerbations infectieuses de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) et de la PAC,

. L’ozenoxacine topique possède une puissante activité in vitro contre le SARM et le MSSA, y compris les souches résistantes à la ciprofloxacine, et semble être efficace pour le traitement empirique des infections cutanées superficielles, comme l’impétigo ou l’eczéma infecté
. Ainsi, l’ozenoxacine pourrait également jouer un rôle futur dans les protocoles de décolonisation du SARM, lorsque la résistance ou l’allergie empêche l’utilisation de la mupirocine (Bactroban®, GlaxoSmithKline UK) ou de la crème nasale chlorhexidine/néomycine (Naseptin®, Alliance Pharmaceuticals). Cependant, le développement de nouvelles FQ doit être considéré dans le contexte des préoccupations concernant la toxicité. Compte tenu du profil d’effets secondaires potentiellement graves des FQ existants (notamment rupture de tendon, dysrythmie cardiaque et décollement de la rétine), les nouveaux agents de cette classe feront probablement l’objet d’un examen approfondi avant et après l’octroi de licences. Des données supplémentaires seront nécessaires pour satisfaire les exigences des autorités réglementaires américaines et européennes, mais ces agents peuvent avoir un rôle à jouer dans le traitement des infections MDR, où les agents existants ne sont pas adaptés.

En accord avec le concept de cycle et de mélange d’antimicrobiens, les pharmaciens cliniques doivent être conscients de la valeur que les antimicrobiens plus anciens peuvent avoir dans le traitement des infections MDR et en tant que composants de régimes compatibles avec l’OPAT : ceux-ci sont discutés dans cette section. En outre, l’utilisation d’antimicrobiens oraux à haute biodisponibilité est susceptible d’augmenter étant donné les données préliminaires de l’étude OVIVA – un ECR multicentrique comparant l’efficacité des antimicrobiens oraux par rapport aux antimicrobiens IV pour les adultes souffrant d’infections osseuses, articulaires ou orthopédiques associées à un travail métallique
. Les premières données de cette étude indiquent une non-infériorité des agents oraux dans ce contexte. Cependant, il est très important de reconnaître l’hétérogénéité de la population de l’étude OVIVA, qui comprend un spectre diversifié de caractéristiques démographiques, microbiologiques et de types d’infection. Par conséquent, l’analyse des sous-groupes sera cruciale pour comprendre la gestion optimale au niveau du patient individuel, et des conclusions fermes ne peuvent être tirées à l’heure actuelle. Il est particulièrement important de noter que les antibiogrammes sont essentiels pour guider le traitement oral dans ce contexte. Les staphylocoques, en particulier, sont sensibles de manière variable aux agents oraux avec des niveaux élevés d’hétérogénéité entre les isolats
. La clindamycine, la doxycycline et le triméthoprime-sulfaméthoxazole (co-trimoxazole) possèdent une bonne efficacité contre les souches sensibles de staphylocoques, y compris le SARM et les staphylocoques à coagulase négative. Ces agents sont hautement biodisponibles par voie orale et, en cas d’utilisation prolongée, pénètrent bien la peau et les tissus musculo-squelettiques (MSK)
. De même, l’acide fusidique oral (fusidate de sodium) et la rifampicine peuvent être utiles pour le traitement d’appoint des infections staphylococciques MSK profondes, y compris le SARM. Aucun des deux agents ne doit jamais être utilisé en monothérapie ; la résistance survient facilement, même sous traitement,

. La rifampicine peut également être utile pour prévenir la formation de biofilms chez les patients porteurs de prothèses infectées, ou pour prévenir la colonisation chez les patients bactériémiques porteurs de dispositifs à demeure (par exemple, stimulateurs cardiaques permanents ou valves cardiaques prothétiques),

. Une surveillance régulière des tests de la fonction hépatique est essentielle, car les hépatites d’origine médicamenteuse sont relativement fréquentes et peuvent mettre en jeu le pronostic vital. La fosfomycine (FOS), un agent synthétisé pour la première fois en 1969, n’était auparavant disponible au Royaume-Uni que sous la forme d’une préparation orale non autorisée pour le traitement des infections urinaires non compliquées (UTI)
. À l’ère de l’augmentation de la RAM, l’IV FOS a récemment reçu une licence européenne pour le traitement d’un large éventail d’infections profondes, notamment la bactériémie, l’ostéomyélite et la méningite. En effet, des données pour son utilisation réussie dans une gamme variée d’infections graves sont en train d’émerger,

. Les FOS inhibent l’enzyme bactérienne, l’UDP-N -acétylglucosamine-3-énolpyruvyltransférase (MurA), impliquée dans la synthèse des composants de la paroi cellulaire du peptidoglycane dans les organismes Gram-positifs et Gram-négatifs
. Par conséquent, les FOS possèdent une activité bactéricide à large spectre, y compris une certaine activité contre Pseudomonas aeruginosa. Ce mode d’action unique fait des FOS une option potentielle pour le traitement des infections causées par des organismes Gram-positifs MDR, y compris le SARM et l’ERV. On considère généralement que les FOS possèdent une faible barrière au développement de la résistance, les souches mutantes se développant facilement in vitro

; dans une moindre mesure, cela peut se produire in vivo, même lors d’un dosage thérapeutique,

. Ce phénomène peut être contourné dans une certaine mesure en utilisant les FOS en association avec d’autres agents, tels que le DAPT
. Compte tenu de sa forte prédisposition à la résistance et de son activité unique contre les organismes hautement résistants, le FOS doit être réservé comme médicament de dernier recours lorsque d’autres agents sont contre-indiqués en raison d’une résistance ou d’une allergie. Bien que la préparation orale (fosfomycine trométamol) soit désormais également autorisée dans l’UE, son efficacité n’a pas été prouvée en dehors de l’indication de l’infection urinaire non compliquée et elle ne doit donc pas être utilisée dans les infections complexes ou comme agent oral d’appoint après un traitement IV. TIGE, un analogue semi-synthétique de la tétracycline, possède une activité contre le SARM et l’ERV, et est actuellement autorisé dans l’UE pour le traitement des ITSS compliquées et des infections intra-abdominales. TIGE est bactériostatique et est donc moins adapté au traitement des bactériémies pour lesquelles une destruction bactérienne rapide est souhaitable. Normalement administré sous forme d’une dose de charge de 100 mg IV, suivie de 50 mg deux fois par jour, le TIGE peut être une option thérapeutique utile pour la prise en charge OPAT des patients atteints d’organismes causés par des organismes MDR, ou lorsque l’allergie aux β-lactamines empêche l’utilisation des agents de première ligne. Des données émergentes suggèrent qu’un schéma thérapeutique uniquotidien (à la dose de 100 mg) semble être faisable et bien toléré, et pourrait être avantageux pour l’administration de l’OPAT
.

Le paradigme de la pratique clinique de l’infection, dont le traitement des infections causées par des organismes à Gram positif n’est qu’une composante, est susceptible de changer à l’ère de l’utilisation croissante de l’OPAT, ainsi que du problème majeur de la RAM. Les pharmaciens sont susceptibles de jouer un rôle important dans l’utilisation et la délivrance sûres et efficaces des thérapeutiques anti-infectieuses par le biais d’une approche d’équipe multidisciplinaire. Pris ensemble, il sera essentiel que les pharmaciens cliniques maintiennent et conduisent une sensibilisation aux principes de la gérance antimicrobienne et à l’importance d’impliquer l’équipe spécialisée dans les infections dans les soins des patients complexes.