Troubles thyroïdiens auto-immuns
Abstract
But de la revue. Des études ont été publiées dans le domaine des maladies thyroïdiennes auto-immunes depuis janvier 2005. La revue est organisée en fonction de l’étiologie, des caractéristiques auto-immunes, des auto-anticorps, du mécanisme de lésion des cellules thyroïdiennes, des réponses des cellules B et des réponses des cellules T. Elle passe également en revue le diagnostic et la relation entre les maladies thyroïdiennes auto-immunes et la maladie. Elle examine également le diagnostic et la relation entre les maladies thyroïdiennes auto-immunes, les néoplasmes et les troubles rénaux. Constatations récentes. Des maladies thyroïdiennes auto-immunes ont été signalées chez des personnes vivant dans différentes parties du monde, notamment en Amérique du Nord, en Europe, dans les Balkans, en Asie, au Moyen-Orient, en Amérique du Sud et en Afrique, bien que les chiffres rapportés ne reflètent pas entièrement le nombre de personnes infectées par an. Les cas ne sont pas reconnus en raison d’un diagnostic imprécis et sont donc traités comme d’autres maladies. Cependant, les études les plus récentes ont montré que les maladies thyroïdiennes auto-immunes humaines (MTAI) touchent jusqu’à 5% de la population générale et sont observées principalement chez les femmes entre 30 et 50 ans. Résumé. Les maladies thyroïdiennes auto-immunes sont le résultat d’une interaction complexe entre des facteurs génétiques et environnementaux. Dans l’ensemble, cette revue a élargi notre compréhension du mécanisme impliqué dans la pathogenèse de l’AITD et de la relation entre la maladie thyroïdienne auto-immune, le néoplasme et la maladie rénale. Elle a ouvert de nouvelles lignes d’investigations qui aboutiront finalement à une meilleure pratique clinique.
1. Introduction
Les principales maladies de la glande thyroïde humaine sont le goitre (diffus ou nodulaire), l’hyperthyroïdie, l’hypothyroïdie, la thyroïdite auto-immune et le néoplasme . Les thyroïdites provoquent une inflammation du tissu thyroïdien et peuvent libérer l’hormone préformée de l’espace colloïdal, provoquant une thyrotoxicose, qui est transitoire et suivie d’une récupération ou du développement d’une hypothyroïdie. Dans les cas de thyroïdite aiguë et subaiguë, une sensibilité de la thyroïde et une douleur au cou sont souvent présentes. En revanche, la thyroïdite silencieuse est dépourvue de ces symptômes locaux .
Aux États-Unis et au Canada, les prévalences extrapolées sont respectivement de 5 873 108 et 650 157. En Autriche et en Belgique, les prévalences sont respectivement de 163 495 et 206 965. En Bosnie et en Macédoine, les prévalences sont respectivement de 8 152 et 40 801. En Chine et en Inde, les prévalences sont respectivement de 25 976 952 et 21 301 412, tandis qu’en Égypte et en Iran, elles sont respectivement de 1 522 348 et 1 350 064. L’Afrique du Sud a une prévalence de 888 969 . L’incidence annuelle de la thyroïdite de Hashimoto dans le monde est estimée à 0,3-1,5 cas pour 1000 personnes, tandis que la maladie de Basedow est estimée à environ 5 pour 10 000 personnes .
Les AITD humaines comprennent largement la maladie de Graves (GD) et la thyroïdite de Hashimoto (HT) qui sont les causes les plus courantes de dysfonctionnements de la glande thyroïde et de goitre non endémique . Ces affections sont dues à des interactions complexes entre des facteurs environnementaux et génétiques et se caractérisent par une réactivité à des antigènes thyroïdiens propres qui s’expriment sous la forme de maladies auto-immunes inflammatoires ou antiréceptrices distinctes. Parmi les principaux gènes de susceptibilité aux MATI qui ont été identifiés et caractérisés figure le locus du gène HLA-DR, ainsi que des gènes non-MHC, notamment les gènes CTLA-4, CD40, PTPN22, thyroglobuline et récepteur de la TSH. Les principaux déclencheurs environnementaux de l’AITD comprennent l’iode, les médicaments, les infections, le tabagisme, le stress et la prédisposition génétique à l’AITD, ce qui conduit à de nouveaux mécanismes putatifs par lesquels les interactions génétiques-environnementales peuvent conduire au développement de l’auto-immunité thyroïdienne .
Les premières caractéristiques pathologiques de la thyroïdite auto-immune ont été décrites en 1912 lorsque des patients atteints de goitre présentaient une infiltration lymphocytaire diffuse, une atrophie des cellules folliculaires, la présence de thyrocytes granulés (cellules oncocytaires ou cellules de Hurtle) et une fibrose dans les images histologiques de leurs tissus thyroïdiens . La thyroïdite de Hashimoto est dirigée contre les antigènes thyroïdiens et constitue la cause la plus fréquente d’hypothyroïdie. Son incidence est de 0,3 à 1,5 pour 1000 personnes par an, et elle est 4 à 10 fois plus fréquente chez les femmes que chez les hommes. La thyroïdite de Hashimoto est plus fréquente dans les régions où la consommation de sel iodé est élevée, et le tabagisme augmente le risque. Un goitre peut être observé à la présentation, mais l’atrophie thyroïdienne est plus fréquente. La thyroïdite de Hashimoto est associée à d’autres maladies endocriniennes dans le syndrome d’insuffisance auto-immune polyglandulaire (maladie d’Addison, diabète sucré de type 1 et hypogonadisme). Le diagnostic est posé par les caractéristiques cliniques, une TSH élevée, une hormone thyroïdienne basse et la présence d’anticorps anti-peroxydase thyroïdienne (anti-TPO) .
La maladie de Graves, quant à elle, implique la liaison d’auto-anticorps au récepteur de la TSH, ce qui entraîne une stimulation. C’est la cause la plus fréquente de thyrotoxicose . L’activation des récepteurs stimule la croissance et la fonction des thyrocytes . La maladie est plus fréquente chez les Blancs et les Asiatiques, l’incidence est plus faible chez les Afro-Américains, et le rapport femmes-hommes est de 3,5 : 1. Elle est plus fréquente chez les patients ayant des antécédents familiaux de maladie thyroïdienne, en particulier la maladie de Graves. Les caractéristiques de la maladie de Graves comprennent un gonflement du tibia antérieur (myxœdème prétibial), une ophtalmopathie thyroïdienne (proéminence des yeux, décalage des paupières, décalage du globe, exophtalmie, œdème des paupières, chémosis et faiblesse des muscles extra-oculaires), ainsi qu’une pigmentation accrue et un vitiligo. L’ophtalmopathie thyroïdienne est présente chez environ 50 % des patients atteints du syndrome de Graves. Le tabagisme est un facteur de risque, et les options thérapeutiques comprennent des mesures locales pour combattre l’inflammation – glucocorticoïdes, plasmaphérèse et immunosuppresseurs – ainsi que la radiation orbitale, la chirurgie décompressive et l’ablation de la thyroïde .
2. étiologie
L’étiologie de l’AITD est multifactorielle. La susceptibilité à la maladie est déterminée par une combinaison de mécanisme immunitaire, de génétique et de facteurs environnementaux (iode, infection et stress) et constitutionnels.
3. Mécanismes immunitaires
Une variété de mécanismes immunitaires peut être impliquée dans la pathogenèse de l’hyperthyroïdie de Basedow. Les principaux mécanismes pour lesquels il existe des preuves sont le mimétisme moléculaire (croisement de spécificité), l’expression par les cellules thyroïdiennes de molécules HLA (human leukocyte-associated) (antigènes), et l’activation bystander .
4. Mimétisme moléculaire
Le mimétisme moléculaire implique une similarité structurelle entre un certain agent infectieux ou autre agent exogène et des protéines humaines, de sorte que les anticorps et les cellules T activés en réponse à l’agent exogène réagissent avec la protéine humaine, en l’occurrence une ou plusieurs protéines thyroïdiennes. A titre d’exemple, dans une analyse de 600 anticorps monoclonaux élevés contre une grande variété de virus, 4 pour cent des anticorps monoclonaux ont eu une réaction croisée avec des tissus non infectés .
5. Expression anormale des molécules HLA II par les cellules thyroïdiennes
Les cellules épithéliales thyroïdiennes de patients atteints de maladies thyroïdiennes auto-immunes (y compris la maladie de Basedow) mais pas de sujets normaux expriment des molécules du CMH de classe II, notamment des molécules HLA-DR . Cette expression pourrait être le résultat direct d’infections virales ou autres des cellules épithéliales thyroïdiennes, ou elle peut être induite par des cytokines telles que l’interféron-gamma produit par des cellules T qui ont été attirées vers la glande soit par une infection, soit directement en raison de la présence d’antigènes thyroïdiens .
L’expression des molécules de classe II fournit un mécanisme de présentation des antigènes thyroïdiens aux cellules T autoréactives et d’activation de celles-ci, avec le potentiel de persistance de la maladie thyroïdienne . Plusieurs observations expérimentales viennent à l’appui de cette hypothèse : l’induction de molécules de classe II sur les cellules épithéliales thyroïdiennes par l’interféron-gamma peut induire une thyroïdite auto-immune chez les souris sensibles ; les virus peuvent induire directement l’expression de molécules de classe II sur les cellules thyroïdiennes, indépendamment de la sécrétion de cytokines ; les cellules épithéliales thyroïdiennes exprimant des molécules de classe II peuvent présenter des antigènes peptidiques viraux aux cellules T clonées ; les clones de cellules T spécifiques de l’antigène thyroïdien chez les rats normaux réagissent spécifiquement avec les cellules thyroïdiennes autologues clonées en l’absence de cellules présentatrices d’antigènes plus conventionnelles ; et un modèle animal de la maladie de Basedow induite par des cellules exprimant le TSHR n’est efficace que lorsque les cellules expriment également des antigènes du CMH de classe II. Ces résultats soutiennent fortement l’idée qu’une insulte, comme une infection, peut induire l’expression de molécules de classe II sur les cellules thyroïdiennes humaines et que ces cellules peuvent ensuite agir comme des cellules présentatrices d’antigènes pour initier une réponse auto-immune .
L’expression d’une molécule costimulatrice des cellules T, le CD40, sur les cellules épithéliales thyroïdiennes indique que des molécules costimulatrices sont disponibles pour cette action. En outre, les cellules dendritiques et les cellules B intrathyroïdiennes peuvent également servir de puissantes cellules présentatrices d’antigènes . La description de l’hyperthyroïdie chez les souris immunisées avec des fibroblastes coexprimant des molécules de classe II et des récepteurs TSH humains fournit une preuve supplémentaire que les cellules n’ont pas besoin d’être des cellules présentatrices d’antigènes « professionnelles » pour présenter l’antigène tant qu’elles peuvent acquérir la capacité d’exprimer des molécules de classe II .
6. Activation des spectateurs
Pour que l’expression des antigènes HLA de classe II et la présentation des antigènes soient réalisées, il doit y avoir une insulte locale pour initier les réponses. Comme mentionné ci-dessus, cela peut prendre la forme d’une insulte directe à la thyroïde par une infection virale des cellules thyroïdiennes ou des cellules immunitaires. Même l’arrivée de cellules T activées dans la glande thyroïde peut peut-être déclencher une telle série d’événements chez un sujet sensible possédant le répertoire immunitaire approprié. Il est prouvé que cette activation fortuite de cellules T locales, qui peuvent ne pas être spécifiques de la thyroïde, peut exercer, par l’intermédiaire de cytokines, un effet d’activation marqué sur les cellules T résidentes spécifiques de la thyroïde. Des preuves de tels effets secondaires ont été obtenues dans un modèle animal d’insulite auto-immune induite par un virus et dans la thyroïdite auto-immune expérimentale .
7. facteurs précipitant et prédisposant à la maladie de Graves
Plusieurs facteurs prédisposant ou initiant l’hyperthyroïdie de Graves ont été proposés et comprennent la susceptibilité génétique, l’infection, le stress, les stéroïdes sexuels, le tabagisme, la grossesse et les médicaments, comme examiné dans les sections qui suivent .
8. Susceptibilité génétique
Il existe des preuves épidémiologiques abondantes de la susceptibilité génétique à l’hyperthyroïdie de Graves et à la thyroïdite chronique auto-immune . Ces maladies se regroupent dans les familles et sont plus fréquentes chez les femmes. Le taux de concordance chez les jumeaux monozygotes est de 20 à 40 %. Le taux de récurrence entre frères et sœurs pour la maladie de Graves dépasse 10,0 . Il existe une association entre les maladies thyroïdiennes auto-immunes et certains allèles de CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte-antigen/associated protein 4). Par exemple, dans une étude portant sur 379 patients atteints d’hyperthyroïdie de Graves au Royaume-Uni, 42 % d’entre eux présentaient un allèle particulier (allèle G) du gène CTLA-4, contre 32 % de 363 sujets normaux. Il existe une association avec certains allèles de HLA sur le chromosome 6. A titre d’exemple, une étude menée sur des patients caucasiens en Amérique du Nord a montré que HLA-DRB1*08 et DRB3*0202 étaient associés à la maladie et que DRB1*07 était protecteur .
9. Infection
Si l’infection était la cause de l’hyperthyroïdie de Basedow, un agent identifiable devrait être présent chez la majorité des patients et il devrait être possible d’induire la maladie en transférant l’agent. Des infections possibles de la glande thyroïde elle-même (thyroïdite subaiguë et rubéole congénitale) ont été associées à une maladie auto-immune de la thyroïde et pourraient déclencher l’expression de la molécule de classe II . L’infection par l’hépatite C est un précipitant bien connu de la maladie thyroïdienne auto-immune lorsqu’elle est traitée par interféron. Il n’existe cependant aucune preuve que ces infections ou expositions, ou toute autre, conduisent directement à une maladie thyroïdienne auto-immune .
10. Stress
Par rapport aux sujets normaux ou aux patients atteints de goitre nodulaire toxique, les patients atteints d’hyperthyroïdie de Basedow donnent plus souvent une histoire d’un certain type de stress psychologique en particulier des événements de vie négatifs tels que la perte d’un conjoint avant l’apparition de leur hyperthyroïdie . En général, le stress semble induire un état de suppression immunitaire, probablement médié par les actions du cortisol sur les cellules immunitaires. La suppression du stress peut être suivie d’une hyperactivité immunologique de rebond. Une telle réponse pourrait précipiter une maladie thyroïdienne auto-immune chez les sujets génétiquement sensibles .
11. Stéroïdes sexuels
Les femmes sont plus nombreuses à développer une hyperthyroïdie de Basedow que les hommes, avec un rapport d’environ 7 : 1 ; un effet dont on dit souvent qu’il est médié d’une manière ou d’une autre par plus d’œstrogènes ou moins de testostérone . Il existe un grand nombre de preuves que des quantités modérées d’œstrogènes augmentent la réactivité immunologique aux auto-antigènes. Cependant, il est tout aussi probable que le chromosome X soit à l’origine de cette susceptibilité accrue plutôt que les stéroïdes sexuels, puisque cette susceptibilité persiste après la ménopause. Par exemple, l’inactivation du chromosome X a été associée à une maladie thyroïdienne auto-immune .
12. Tabagisme
Le tabagisme est un facteur de risque d’hyperthyroïdie de Graves (risque relatif d’environ 2,0) et un facteur de risque encore plus fort d’ophtalmopathie de Graves .
13. Grossesse
La maladie de Graves est peu fréquente pendant la grossesse car l’hyperthyroïdie est associée à une réduction de la fertilité et à une augmentation des pertes de grossesse. De plus, la grossesse est une période de suppression immunitaire, de sorte que la maladie a tendance à s’améliorer au fur et à mesure de la grossesse. Pendant la grossesse, les fonctions des lymphocytes T et des lymphocytes B sont diminuées, et le rebond de cette immunosuppression peut contribuer au développement de la maladie thyroïdienne du post-partum. Il a également été suggéré que le microchimérisme fœtal (la présence de cellules fœtales dans le tissu maternel) pourrait jouer un rôle dans le développement de la maladie thyroïdienne auto-immune du post-partum. Jusqu’à 30 % des jeunes femmes donnent des antécédents de grossesse dans les 12 mois précédant l’apparition de la maladie de Graves, ce qui indique que la maladie de Graves du post-partum est une présentation étonnamment courante et que la grossesse est un facteur de risque majeur chez les femmes sensibles .
14. Médicaments
L’iode et les médicaments contenant de l’iode, comme l’amiodarone, peuvent précipiter la maladie de Basedow, ou une récurrence de la maladie de Basedow, chez un individu sensible . L’iode est le plus susceptible de précipiter la thyrotoxicose dans une population déficiente en iode, simplement en permettant à l’Ac TSHR d’être efficace pour stimuler la production d’hormones thyroïdiennes. L’existence d’un autre événement précipitant n’est pas claire. L’iode et l’amiodarone peuvent également endommager directement les cellules thyroïdiennes et libérer des antigènes thyroïdiens pour le système immunitaire .
15. Facteurs prédisposants et précipitants de la thyroïdite de Hashimoto
L’infection, le stress, les stéroïdes sexuels, la grossesse, l’apport en iode et l’exposition aux radiations sont les facteurs précipitants possibles connus de la thyroïdite de Hashimoto . Le microchimérisme fœtal au sein de la thyroïde maternelle est également une possibilité .
16. Susceptibilité génétique
Il existe une susceptibilité génétique à la thyroïdite de Hashimoto, et on a beaucoup appris ces dernières années sur les gènes de susceptibilité à cette maladie en particulier et aux maladies thyroïdiennes auto-immunes en général . Les preuves de la susceptibilité génétique à la thyroïdite de Hashimoto incluent les observations suivantes.
La maladie se concentre dans les familles, parfois seule et parfois en combinaison avec la maladie de Graves . Le risque de récurrence entre frères et sœurs est >20 . Le taux de concordance chez les jumeaux monozygotes est de 30 à 60 % malgré des combinaisons aléatoires des gènes des récepteurs des cellules T et des anticorps V au moment de la recombinaison . Il existe une association, bien que relativement faible, avec certains allèles HLA tels que DR3. Il existe un lien avec certains allèles du gène de CTLA-4. Le gène de la thyroglobuline a été lié à une maladie thyroïdienne auto-immune et il a été suggéré de coder pour des formes de Tg avec une réactivité immunitaire différente .
17. Infection
Aucune infection n’est connue pour causer ou même être étroitement associée à la thyroïdite de Hashimoto chez l’homme , bien que la thyroïdite puisse être induite chez les animaux expérimentaux par certaines infections virales . Les patients atteints de thyroïdite granulomateuse subaiguë (présumée être une infection virale) et de rubéole congénitale peuvent présenter des anticorps thyroïdiens pendant quelques mois après leur maladie, et ces infections pourraient déclencher l’expression de molécules du CMH de classe II dans la glande thyroïde. Cependant, aucun de ces deux troubles n’est connu pour être couramment suivi d’une thyroïdite chronique, bien que des preuves d’auto-immunité thyroïdienne puissent persister .
18. Stress
Le stress de différents types a été lié à la thyroïdite de Hashimoto. Les mécanismes proposés comprennent l’induction d’une suppression immunitaire par des mécanismes non spécifiques de l’antigène, peut-être due aux effets du cortisol ou de l’hormone de libération de la corticotrophine sur les cellules immunitaires, suivie d’une hyperactivité immunitaire conduisant à une maladie thyroïdienne auto-immune .
19. Stéroïdes sexuels et grossesse
Les femmes sont plus nombreuses que les hommes à avoir une thyroïdite de Hashimoto, ce qui suggère un rôle des stéroïdes sexuels. Cependant, les femmes plus âgées peuvent être plus susceptibles d’avoir une thyroïdite de Hashimoto que les femmes plus jeunes, ce qui suggère que la présence ou l’absence d’œstrogènes n’est peut-être pas le facteur important .
Une autre explication possible de la prédominance féminine est l’inactivation biaisée du chromosome X, qui a été trouvée chez 34 pour cent des jumelles avec une maladie thyroïdienne auto-immune et seulement 11 pour cent des témoins . Il est possible que les auto-antigènes présents sur le chromosome X inactivé ne soient pas suffisamment exprimés pour permettre la tolérance. Pendant la grossesse, on observe une augmentation marquée des lymphocytes T régulateurs CD4+ CD25+, ce qui entraîne une diminution des fonctions des lymphocytes T et B. On pense que le rebond de cette immunosuppression contribue au développement de la thyroïdite du post-partum. La suppression immunitaire associée à la grossesse est associée à un passage à des cellules T Th2 et à un changement des profils de cytokines.
Une variété de facteurs locaux à l’interface cellule immunitaire-trophoblaste sont également connus pour être des modulateurs importants de la fonction immunitaire pendant la grossesse. Les cellules du trophoblaste situées dans le placenta et soumises à la surveillance immunitaire de la mère servent de barrières physiques entre la mère et le fœtus et il a été démontré qu’elles expriment plusieurs molécules modulatrices de l’immunité, telles que HLA-G, FasL et l’indoleamine 2,3-dioxygenase, et qu’elles sécrètent une variété de cytokines. HLA-G est l’un des membres de la famille du CMH de classe I et est connu pour inhiber la fonction des cellules tueuses naturelles et la maturation des cellules dendritiques. Le ligand Fas interagit avec l’antigène Fas et induit la mort cellulaire apoptotique des lymphocytes maternels réactifs à l’antigène fœtal. L’indoleamine 2,3-dioxygénase, qui catalyse le tryptophane dans les lymphocytes, s’est avérée critique dans le maintien de la grossesse allogénique chez la souris . Outre ces modulateurs locaux, la progestérone produite par le placenta affecte les profils de cytokines dans l’ensemble du système immunitaire maternel. Environ 20 % des patientes souffrant de thyroïdite post-partum développent plus tard une maladie de Hashimoto classique.
20. L’apport en iode
Une légère carence en iode est associée à des prévalences plus faibles de la maladie de Hashimoto et de l’hypothyroïdie, tandis qu’un apport excessif est associé à une prévalence plus élevée . A titre d’exemple, en Chine, une thyroïdite auto-immune a été trouvée chez 0,3 % des personnes ayant un apport en iode légèrement déficient et 1,3 % de celles ayant un apport excessif en iode .
21. Exposition aux radiations
Après le tragique accident nucléaire de Tchernobyl, les enfants exposés ont développé une fréquence élevée d’auto-anticorps thyroïdiens . Toutes les preuves suggèrent que la présence d’anticorps thyroïdiens augmente le risque de développer un dysfonctionnement de la thyroïde . On ignore si le rayonnement de fond auquel nous sommes tous exposés joue un rôle dans la susceptibilité aux maladies thyroïdiennes auto-immunes. Dans une étude de population portant sur 4 299 sujets, 160 avaient été exposés professionnellement à des rayonnements ionisants. Près de 60 % des sujets travaillaient dans une centrale nucléaire, tandis que les autres étaient des médecins ou des laborantins. Dix pour cent des sujets féminins exposés aux rayonnements répondaient aux critères de la maladie thyroïdienne auto-immune (anticorps anti-TPO supérieurs à 200 UI/mL et hypoéchogénicité à l’échographie), contre 3,4 % des sujets non exposés. Les sujets ayant été exposés pendant plus de cinq ans aux rayonnements ionisants étaient particulièrement à risque .
22. Microchimérisme fœtal
Des cellules fœtales ont été identifiées au sein des glandes thyroïdiennes maternelles chez des patients atteints de maladies thyroïdiennes auto-immunes. Ces cellules peuvent initier des réactions du greffon contre l’hôte avec la glande thyroïde et jouer un rôle important dans le développement de la thyroïdite de Hashimoto. A ce jour, cependant, cela reste hypothétique.
23. Caractéristiques auto-immunes
Toutes les formes d’auto-immunité thyroïdienne sont associées à un infiltrat lymphocytaire dans la thyroïde. Ces lymphocytes sont en grande partie responsables de la génération de l’autoréactivité médiée par les lymphocytes T et B. D’autres sites, tels que les ganglions lymphatiques drainant la thyroïde et la moelle osseuse, peuvent également contenir des lymphocytes autoréactifs de la thyroïde dans les cas d’AITD. La réponse auto-immune initiale des cellules T CD4+ semble réguler à la hausse la sécrétion d’interféron-gamma, ce qui a pour effet de renforcer l’expression des molécules du CMH II sur les thyrocytes. Cela déclenche très probablement l’expansion des cellules T autoréactives et donne lieu à la réponse inflammatoire caractéristique. Au fur et à mesure que la maladie progresse, les thyrocytes sont ciblés pour l’apoptose, ce qui entraîne l’hypothyroïdie. Un autre facteur contribuant à l’hypothyroïdie observée chez les patients atteints de la thyroïdite de Hashimoto pourrait être la circulation d’anticorps inhibiteurs de la TSH. La maladie de Graves, quant à elle, représente l’autre extrémité du spectre où les patients souffrent d’hyperthyroïdie. L’activation des cellules T CD4+ spécifiques de la thyroïde conduit au recrutement de cellules B autoréactives et au montage d’une réponse immunitaire stimulant la thyroïde via des anticorps antithyroïdiens .
24. Autoantibodies
24.1. Anticorps anti-peroxydase thyroïdienne (TPO)
Les anticorps anti-peroxydase thyroïdienne (TPO) sont l’enzyme thyroïdienne clé catalysant à la fois la réaction d’iodation et de couplage pour la synthèse de l’hormone thyroïdienne. Elle est liée à la membrane et se trouve dans le cytoplasme et en forte concentration sur la surface apicale des microvillosités des thyrocytes. Sa masse molaire est comprise entre 100 et 105 kDa et il était auparavant connu sous le nom d’antigène microsomal thyroïdien. De multiples épitopes de cellules T et B existent dans la molécule, et la réponse anticorps à la TPO est limitée au niveau de la région variable (V) des chaînes lourdes et légères de la lignée germinale .
Des auto-anticorps anti-TPO sont trouvés chez plus de 90% des patients atteints d’hypothyroïdie auto-immune et de la maladie de Basedow. Avec les anticorps anti-thyroglobuline (TG), ce sont les anticorps prédominants dans l’hypothyroïdie auto-immune (AH). Les anticorps anti-TPO sont principalement de la classe 1 des IgG et des sous-classes IgG4 en excès .
24.2. Anticorps anti-thyroglobuline (TG)
La thyroglobuline (TG) est une glycoprotéine de 660 kDa composée de deux sous-unités identiques de 330 kDa chacune. Elle est sécrétée par les cellules folliculaires thyroïdiennes dans la lumière folliculaire et stockée sous forme de substance colloïdale dans les follicules thyroïdiens. Chaque molécule de TG possède environ 100 résidus de tyrosine, dont un quart est iodé. Ces résidus se couplent pour former la triiodothyronine (T3) et la thyroxine (T4). La séquence de la TG humaine a été déterminée . Lorsque la TSH stimule la cellule thyroïdienne, la TG est endocytosée et hydrolysée dans le lysosome libérant la T3 et la T4. La localisation exacte des épitopes des cellules T et B au sein de la TG est incertaine .
Les auto-anticorps anti-thyroglobuline sont retrouvés chez moins de 60% des patients atteints de thyroïdite lymphocytaire et 30% des patients atteints de la maladie de Basedow. Ils sont polyclonaux et principalement de classe IgG avec les quatre sous-classes représentées. La TSH régule les expressions de la TPO et de la TG à la surface des cellules en modifiant la transcription de ces deux protéines, probablement au niveau du promoteur du gène. Ces effets sont mimés par des auto-anticorps (à la fois bloquants et stimulants) dans les sérums des patients atteints de la maladie de Basedow .
24.3. Anticorps anti-récepteur de l’hormone de stimulation de la thyroïde (TSH-R)
Le récepteur de l’hormone de stimulation de la thyroïde (TSH-R) est le principal auto-antigène dans la maladie de Basedow et la thyroïdite atrophique. Il est situé sur la surface basale des cellules folliculaires de la thyroïde . Dans la maladie de Basedow, les anticorps stimulant la thyroïde (TSAbs) se lient au récepteur et stimulent la cellule thyroïdienne pour qu’elle produise une quantité excessive d’hormones thyroïdiennes, ce qui entraîne une hyperthyroïdie. Chez les patients atteints de thyroïdite atrophique, l’anticorps principal est la TSH à son récepteur, empêchant ainsi la stimulation de la cellule thyroïdienne. Il en résulte une diminution de la production d’hormones thyroïdiennes, une atrophie de la glande thyroïde et l’état clinique d’hypothyroïdie .
24.4. Mécanisme de la lésion des cellules thyroïdiennes
Plusieurs mécanismes à médiation anticorps et cellulaire contribuent à la lésion de la thyroïde dans les maladies thyroïdiennes auto-immunes. En général, dans les cas de thyroïdite de Hashimoto, les expressions du récepteur de mort CD95 et des ligands du récepteur de mort CD95L dans le tissu thyroïdien semblent être beaucoup plus élevées par rapport à leurs homologues normaux. De même, l’expression des effecteurs positifs de l’apoptose et des caspases 3 et 8 ainsi que de Bax et Bak semble relativement élevée dans les échantillons de thyroïdite par rapport aux contrôles. Ce profil d’expression confirme que l’apoptose est le mécanisme qui sous-tend la perte de thyrocytes dans la thyroïdite de Hashimoto. Dans la maladie de Graves, l’expression des modulateurs négatifs de l’apoptose (cFLIP, Bcl-2 et Bcl-XL) est très élevée. Cela confirme le rôle du mécanisme d’inhibition de l’apoptose. Bien que dans les deux cas il y ait une expression significative de Fas/CD95 et de son ligand, ce n’est que dans la thyroïdite de Hashimoto que les thyrocytes subissent une apoptose. Le rôle des cytokines dans le développement des troubles auto-immuns a également été expliqué. Dans le cas de la thyroïdite de Hashimoto, une maladie TH1, la cytokine interféron-gamma semble jouer un rôle crucial dans la pathologie de la maladie en augmentant l’expression des caspases et en sensibilisant ainsi les cellules à l’apoptose médiée par FAS. En revanche, dans la maladie de Basedow à médiation TH2, les cytokines IL4 et IL-10 régulent l’expression de deux protéines anti-apoptotiques Bcl-XL et cFLIP, ce qui offre une résistance à l’apoptose médiée par Fas. Ceci prouve les rôles modulateurs nécessaires joués par les cytokines TH1 et TH2 dans le développement des troubles auto-immuns .
24.5. Réponses des cellules B
Les anticorps anti-Thyroglobine (TG) et anti-TPO apparaissent en très forte concentration chez les patients atteints de thyroïdite de Hashimoto et de myxœdème primaire. Ces anticorps sont moins courants mais encore fréquents dans la maladie de Basedow, tandis que les anticorps anti-TPO plutôt que les anticorps anti-TG sont fréquents dans la thyroïdite post-partum. Ces deux anticorps sont partiellement limités à la sous-classe IgG4. Les anticorps TG interviennent généralement dans la cytotoxicité médiée par les anticorps (ADCC), tandis que les anticorps TPO forment des complexes du complément terminal dans la glande thyroïde. Une lésion à médiation cellulaire peut être nécessaire pour que les anticorps TPO aient accès à leur antigène et deviennent pathogènes .
24.6. Réponses des cellules T
Les cellules T CD4+ et CD8+ sont présentes dans l’infiltrat lymphocytaire thyroïdien avec une prépondérance des cellules CD4+. Il y a une augmentation des cellules T activées exprimant des marqueurs comme HLA-DR. Les lymphocytes produisent des cytokines, dont l’IL-2, l’interféron-gamma, le facteur de nécrose tumorale, l’IL-4, l’IL-6, l’IL-2, l’IL-10, l’IL-12, l’IL-13 et l’IL-15, avec quelques variations entre les patients. Les cellules thyroïdiennes expriment le CMH de classe II et se comportent comme des cellules présentatrices d’antigènes (CPA). L’expression de l’ICAM-1, du LFA-3 et du CMH de classe I par les thyrocytes est renforcée par l’IL-1, le facteur nécrotique tumoral et l’interféron gamma. Cette réponse augmente la capacité des cellules T cytotoxiques à médier la lyse.
L’immunité humorale exacerbe les dommages à médiation cellulaire à la fois par fixation directe du complément (anticorps TPO) et par ADCC . L’attaque du complément initiée par la voie classique ou alternative altère la fonction métabolique des cellules thyroïdiennes et les incite à sécréter de l’IL-1, de l’IL-6, des métabolites réactifs de l’oxygène et des prostaglandines. Tous ces éléments renforcent le processus auto-immun .
24.7. Diagnostic de la maladie thyroïdienne auto-immune
Le diagnostic de la MTAI repose sur les caractéristiques cliniques et les examens de laboratoire étayés. Le patient peut être euthyroïde, hypothyroïdien ou hyperthyroïdien selon le type de maladie et le stade de la maladie. L’AITD est détectée en mesurant les anticorps circulants contre la TPO et la TG. Un test négatif pour les deux anticorps exclut le MAIT, car 98 % des patients sont positifs pour l’un ou l’autre anticorps. L’Ab TPO est plus spécifique et plus sensible que l’Ab TG dans le diagnostic de l’hypothyroïdie auto-immune. Une TSH élevée accompagnée d’anticorps anti-TPO est la référence pour le diagnostic de la thyroïdite chronique de Hashimoto. La TSH Abs qui stimule la TSH-R dans la maladie de Grave est mesurée pour prédire la thyrotoxicose néonatale. Elles peuvent être mesurées par des dosages des récepteurs thyroïdiens ou des tests biologiques.
24.8. Maladies thyroïdiennes auto-immunes et néoplasmes
La thyroïdite et les anticorps thyroïdiens sont retrouvés chez un quart à un tiers des patients atteints de cancer de la thyroïde . La thyroïdite de Hashimoto préexistante est le principal facteur de risque de développement d’un lymphome non hodgkinien de la thyroïde . Des études ont également montré qu’il existe une fréquence accrue de thyroïdite auto-immune chez les femmes atteintes d’un cancer du sein .
24.9. Maladie thyroïdienne auto-immune et trouble rénal
Des anomalies endocriniennes ont été signalées chez des patients atteints de maladies rénales . Le dysfonctionnement de la thyroïde provoque des changements remarquables dans les fonctions glomérulaires et tubulaires, et dans l’homéostasie des électrolytes et de l’eau . Du point de vue de la pratique clinique, il convient de mentionner que l’hypothyroïdie et l’hyperthyroïdie s’accompagnent toutes deux d’altérations remarquables du métabolisme de l’eau et des électrolytes, ainsi que de la fonction cardiovasculaire .
25. Conclusion
La maladie thyroïdienne auto-immune se produit à la suite d’une interaction complexe entre des facteurs génétiques et environnementaux. La maladie survient en raison de lymphocytes autoréactifs échappant à la tolérance. Les réponses à médiation cellulaire et humorale contribuent aux lésions tissulaires dans les maladies thyroïdiennes auto-immunes. Le diagnostic de la maladie repose sur les caractéristiques cliniques et les analyses de laboratoire. L’AITD a été associée à un néoplasme et à des troubles rénaux.
Remerciements
Les auteurs tiennent à remercier tous les membres du personnel du département de pathologie, Moi Teaching, and Referral Hospital pour leur aide lors de la rédaction de cette revue.