A combfej avaszkuláris nekrózisának őssejtes kezelése: jelenlegi kilátások

A combfej avaszkuláris nekrózisának őssejtes kezelése: jelenlegi kilátások

Bevezetés

A combfej avaszkuláris nekrózisa (AVN, más néven osteonecrosis) akkor következik be, amikor a trabekuláris csont sejtjei spontán elhalnak, ami töréshez vezet.1 Az érintett combfej mennyiségétől függően a betegség előrehaladtával az ízületi felszín összeomlása következik be.1,2 Az USA-ban ez évente 10.000-20.000 felnőttnél fordul elő, jellemzően 20 és 60 éves kor között.1,3,4 Amint ezeknél a betegeknél a combcsontfej kollapszusa bekövetkezik, súlyos fájdalom jelentkezik, és a betegség lefolyása ritkán regresszálódik.5-8 Az elsődleges terápiás stratégia, amellyel ezeknél a betegeknél fájdalomcsillapítás érhető el, a teljes csípőízületi protézis (THA), de fiatalabb életkorban, mint a degeneratív artritisz miatt THA-n átesett betegeknél.9-11

Az AVN patofiziológiája

Az AVN patofiziológiája az elméleti modell megalkotására tett számos kísérlet ellenére továbbra is tisztázatlan.12,13 Számos olyan elismert állapot és környezeti ártalom van azonban, amely hajlamosíthat a betegeket az AVN kialakulására (1. táblázat). Bár ezek a tényezők növelhetik a beteg AVN kialakulásának kockázatát, mások azt javasolják, hogy a betegség egy véralvadási rendellenesség vagy genetikai rendellenesség következménye, amely érrendszeri károsodáshoz vezet.14 Egy másik munkahipotézis szerint a sejtpusztulás a combfejben megnövekedett intramedulláris nyomás miatt következik be, ami a traumás sérülést követő kompartment-szindrómához hasonló mechanizmus révén csökkent véráramláshoz és sejtpusztuláshoz vezet.15

Táblázat 1 A combfej avaszkuláris nekrózisának kockázati tényezői

A mögöttes okot gyakran nem lehet meghatározni. Ezek az idiopátiás esetek azonban valójában véralvadási rendellenességekre vagy kollagénmutációkra vezethetők vissza.14,16 Jones és munkatársai megállapították, hogy vizsgálatukban a betegek körülbelül 82%-ának volt legalább egy véralvadási faktor-rendellenessége.14 Hasonlóképpen Liu és munkatársai megállapították, hogy bizonyos családokban a COL2A1 gén mutációja hajlamosít az AVN kialakulására.16

Diagnózis

Az érelhalás általában 20-40 éves betegeket érint, az átlagos életkor a megjelenéskor 38 év.3,17,18 A tünetek a megjelenéskori stádiumtól függően nagyon eltérőek lehetnek. Az AVN korábbi stádiumaiban a betegek a fájdalom alattomos kezdetét észlelhetik, egyértelmű ok vagy kiváltó esemény nélkül, és gyakran normális mozgástartományuk van; ezt azonban a fájdalom korlátozhatja, különösen a csípő belső rotációja esetén. A betegség előrehaladtával ezt az alattomos ágyéki kellemetlenséget hirtelen fellépő súlyos fájdalom követheti. Az ilyen jellegű esemény gyakran a combcsontfej összeomlását és törését jelzi, ami a végstádiumú degeneratív elváltozásokhoz vezet. A késői stádiumú betegség kialakulását jellemzően a növekvő mechanikai tünetek jelzik, amelyek közé tartozik a csökkent és fájdalmas mozgástartomány, a Trendelenburg-jel, a crepitus és a combcsontfej beakadása.

AzAVN-t általában radiológiai képalkotás alapján diagnosztizálják. A korai stádiumú betegség általában nagy felbontású, háromdimenziós képalkotást igényel, például mágneses rezonanciás képalkotást (MRI) vagy komputertomográfiát; a késői stádiumú betegség azonban a sima röntgenfelvételeken is jól látható. Az AVN jellemzői a képalkotó vizsgálatokon azért fontosak, mert a betegség pontos stádiumbeosztása elengedhetetlen ahhoz, hogy minden beteget megfelelően lehessen kezelni. A klinikai stádium meghatározására számos osztályozási séma használható;19,20 mi azonban a Steinberg-féle osztályozást használjuk (2. táblázat), mert ezt tartjuk a legteljesebbnek.21 Ha az AVN-t a korai stádiumban, a csont alatti csont összeomlása előtt (0-2. stádium) azonosítják, az ízület a csípő különböző konzerváló technikáival megmenthető. Ha azonban a betegség a 3. vagy nagyobb stádiumba fejlődött, a THA gyakran az egyetlen tartós lehetőség a fájdalomcsillapításra és a funkció helyreállítására.

2. táblázat A combcsontfej avaszkuláris nekrózisának Steinberg-osztályozása21 A rövidítés: MRI, mágneses rezonancia képalkotás.

Az őssejtterápiák

Az AVN spontán regressziója ritka, a kezeletlen betegek túlnyomó többsége THA-ra fejlődik.5,7,11. Úgy gondolják, hogy az AVN-ben szenvedő betegeknél a combfejben és a proximális combcsontban található progenitor sejtek ellátottsága nem elegendő a nekrózis területének átalakításához.22 Bár az AVN progressziójának megállítására vannak lehetőségek (core dekompresszió, osteotómia, gyógyszeres kezelések), az eredmények kiábrándítóak, a betegek akár 40%-a is THA-ra fejlődik.15 Mivel a progenitor sejtek hiányozhatnak az elváltozással érintett területen, újabb kezelési módokat fejlesztettek ki az őssejtek bejuttatására a nekrózisos területekre, hogy a combfej architektúrájának helyreállításával megpróbálják megelőzni a törést és az összeomlást.

2002-ben Hernigou és Beaujean írta le először a mesenchymális őssejtek befecskendezésének technikáját, amely standard core dekompresszióval kombinálva biológiai anyagokat juttat a nekrózisos területre.23 Ebben a 189 csípővel (116 beteg) végzett vizsgálatban mesenchymalis őssejteket (koncentrált csípőcsontvelő formájában) injektáltak a core dekompressziós traktuson keresztül a nekrózis területére.23 A korai (prekollapszus előtti) betegségben szenvedő betegeknél kiváló eredmények születtek az 5 éves klinikai követés során, a 145 csípőből csak kilencnél volt szükség THA-ra.23 Azoknál a betegeknél azonban, akiknél a terápiás beavatkozás idején III. stádiumú vagy súlyosabb betegség állt fenn, ugyanezen időszak alatt a csípő több mint felénél (44-ből 25-nél) volt szükség THA-ra.23 A tanulmány szerzői azt is ki tudták mutatni, hogy a beadott mesenchymális őssejtek mennyisége, valamint az AVN mögöttes etiológiája összefüggött a betegség progressziójával. Az alacsonyabb őssejtkoncentrációjú (in vitro kolóniaképző egységekkel mért) vagy szervátültetéssel, alkoholfogyasztással vagy kortikoszteroid-expozícióval rendelkező betegeknél nagyobb volt a betegség progressziójának kockázata.23

A betegek fenti csoportja szerepelt a koncentrált csontvelővel, mint az AVN kezelésével foglalkozó nemrégiben készült retrospektív felülvizsgálatban.22 Az átlagosan 13 éves követés után azt találták, hogy 534-ből 94 csípő (17%) progressziója THA-ra vezetett.22 Az ebbe a csoportba tartozó betegeknél szignifikánsan megnőtt a Harris Hip Score és csökkent a nekrotikus lézió mérete az MRI-nél. Ebben a csoportban 69 betegnél (18%) az MRI-n a nekrotikus elváltozás teljesen megszűnt.22 A THA felé történő progresszió aránya ebben a nagy vizsgálatban hasonló a korábban közöltekhez.24 Hasonlóképpen azt találták, hogy a betegek többsége jelentős fájdalomcsillapítást tapasztalt a koncentrált csontvelőnek a nekrotikus combfejbe történő befecskendezését követően.24

A Hernigou és Beaujean eredeti munkája23 óta négy tanulmányban elemezték prospektív módon a core dekompresszió önmagában és a core dekompresszió autológ csontvelővel (CDBM, 3. táblázat) történő alkalmazását. Az első ilyen vizsgálatot 2004-ben végezték, és prekollapszus AVN-ben (1-2. stádiumú AVN) szenvedő betegeket hasonlítottak össze.25 Ebben a vizsgálatban nyolc csípőt core dekompresszióval kezeltek, tíz csípő pedig CDBM-et kapott. A kétéves követéskor a CDBM-csoportban szignifikánsan csökkent a fájdalom (P=0,021), és jelentősen javultak a Western Ontario és a McMaster/Lequesne osteoarthritis-indexek.25 Hasonlóképpen, a combcsontfejnél lévő AVN-elváltozás mérete a CDBM-csoportban jelentősen csökkent, a műtét előtti 15,6%-ról a végső követéskor 10,1%-ra. A betegség progresszióját tekintve a core dekompressziós csoportban nyolc csípőből öt összeesett, míg a CDBM csoportban tízből csak egy esett össze.25 A vizsgálat eredményeit 5 éves klinikai követésig vitték, mindkét csoportban három beteggel kiegészítve.26 Az 5 éves időpontban a core dekompressziós csoportban tizenegy csípőből nyolc törött el és esett össze, míg a CDBM csoportban 13 csípőből csak három esett össze.26 Hasonlóképpen, egy másik kis tanulmányban, amelyben 14 csípőt vizsgáltak, amelyeken core dekompressziót vagy CDBM-et alkalmaztak, a CDBM alkalmazása a beteg Harris Hip Score-jának és a combfej nekrózisának területének jelentős javulásával járt együtt (P<0,05), és a CDBM csoportban egyetlen esetben sem dokumentáltak összeomlást.27

3. táblázat Az őssejtek alkalmazása a combfej avaszkuláris nekrózisának kezelésére A rövidítések: CFU, colony-forming units; MRI, magnetic resonance imaging; THA, total hip arthroplastica.

Újabb nagyobb prospektív vizsgálatokat végeztek, amelyek eredményei ígéretesek és összehasonlíthatóak a korábbi kisebb vizsgálatok eredményeivel.28 Egy vizsgálatban, amelyben 25 core dekompresszióval és 26 CDBM-mel kezelt csípőt vizsgáltak, jelentős javulás volt a Harris Hip Score-ban a CDBM core dekompressziós csoportok között.28 Annak további pontosítása érdekében, hogy mely betegek profitálhatnak leginkább az őssejtterápiából, a szerzők megjegyezték, hogy a CDBM-csoportban azok a betegek, akiknél a műtét előtti Harris Hip Scores, a röntgenfelvételek változásai és az MRI-n látható ödéma vagy folyadékgyülem jobb eredményeket mutattak, mint a core dekompressziós csoport hasonló betegei.28 A legnagyobb vizsgálatban 100 betegnél végeztek core dekompressziót (51 csípő) vagy CDBM-et (53 csípő). A core dekompressziós csoportban tíz betegnél progresszió következett be, és végül THA-ra vagy vaszkuláris fibularis graftra volt szükség, míg a CDBM csoportban csak két csípőnél volt szükség vaszkuláris fibularis graftra.13 . E vizsgálat eredményei összhangban vannak kisebb vizsgálatok eredményeivel, amelyek azt mutatják, hogy a CDBM-mel kezelt betegek szignifikánsan magasabb Harris Hip Scores értéket értek el a végső követéskor.

Noha ezek a kezdeti eredmények ígéretesek voltak, egy nemrégiben végzett vizsgálat nem mutatott különbséget a kimenetelben a core dekompresszió és az AVN-lézió többszöri fúrása és az eljárás koncentrált csontvelővel való kiegészítése tekintetében.29 Kimutatták, hogy a mesenchymális őssejtek nem képesek túlélni a nekrotikus léziókban.30,31. A combfej AVN-ben szenvedő betegeken végzett korábbi vizsgálatok azonban azt mutatták, hogy a megjelölt őssejtek a nekrotikus lézióban maradnak, és a megfelelő dekompressziót követően akár 12 hétig is képesek terjeszkedni és túlélni az avaszkuláris környezetben.26,32 A Lim és munkatársai által végzett vizsgálat29 eredményeinek magyarázata az lehet, hogy az elért dekompresszió nem volt megfelelő a teljes gyógyulási válasz kiváltásához.

Egy másik tényező, amelyről kimutatták, hogy befolyásolja a combfej nekrotikus lézióinak gyógyulását, a beadott őssejtek száma.22,23 A csípőcsonti őssejtek ex vivo szaporítását javasolták a befecskendezett őssejtek számának növelése érdekében.33,34 Mindkét tanulmányban a szerzők azt találták, hogy a csípőcsonti őssejtekből izolált mesenchymális őssejtek ex vivo környezetben sikeresen szaporíthatók és transzplantálhatók az osteonecrosis területére. A szerzők úgy találták, hogy egyetlen betegnél sem történt progresszió az AVN-elváltozás méretében vagy stádiumában.33,34

A csontvelő felhasználását az AVN kezelésére a térd csontritkulásában is megkísérelték.35 Egy kis tanulmányban a vizsgálók a combcsontok condylusaiban lévő AVN területeit feltárták, majd csípőcsontvelőt használtak csontmátrixszal együtt az elváltozások feltöltésére.35 A 2 éves klinikai követés során nem tapasztaltak progressziót a nekrotikus elváltozások méretében, és minden betegnél nőtt az American Knee Society pontszáma, valamint csökkent a fájdalom.35

Egy kis esetsorozatot publikáltak, amely a zsírból származó mesenchymális őssejtek befecskendezését vizsgálta közvetlenül a combfej AVN-ben szenvedő betegek csípőízületébe.36 A vizsgálatban részt vevő betegek a fájdalom csökkenését észlelték, ami egybeesett a combfejben lévő nekrotikus térfogat csökkenésével.36 Bár ez a vizsgálat ígéretesnek tűnik a mesenchymalis őssejtek bőséges és könnyen hozzáférhető forrásának felhasználásával, a vizsgálat eredményei továbbra is vita tárgyát képezik.37

Műtéti technikánk

A betegeket kiválasztjuk a koncentrált csontvelőaspirátummal kiegészített, minimálisan invazív csípő dekompresszióra, ha megfelelnek a felvételi kritériumoknak (4. táblázat). Az eljárást csak olyan betegeknél végezzük el, akiknél a Steinberg-osztályozás szerint 0., 1. vagy 2. stádiumú AVN van a combfejben (1A. ábra).21 A mesenchymális őssejtek kinyerése érdekében egy kis (2-3 mm-es) bemetszést ejtünk az elülső csípőcsontgerinc felett. Egy kis trokart (MarrowStim, Biomet Biologics, Warsaw, IN, USA) vezetünk be a csípőcsontgerincbe, és csontvelőt szívunk le. A csontvelőt ezután a Bio-Cue System (Biomet Biologics) segítségével koncentráljuk, amelynek során 60 cm3 csontvelőt 10× koncentrálunk, hogy 6 ml koncentrált csontvelőt kapjunk. Általában 12 ml koncentrált csontvelőt használnak fel csípőnként. Ezalatt 120 ml vért vesznek, hogy 12 ml vérlemezkékben gazdag plazmát állítsanak elő, amely sejtnövekedési adjuvánsként szolgál.

1. ábra Mágneses rezonanciafelvétel egy olyan betegről, akinek a combfejénél avaszkuláris nekrózisos elváltozás (csillag) van (A). Intraoperatív röntgenfelvétel a betegről, akin minimálisan invazív core dekompressziót végeztek autológ koncentrált csontvelőaspirátum beadásával (B).

4. táblázat Az őssejtkezelés indikációi

Csípcsont dekompresszió és a koncentrált csontvelő beadása

A csontvelő és a perifériás vér koncentrálásának és feldolgozásának ideje alatt megkezdjük a csípő dekompressziót. A combcsont oldalsó részén, a vastus ridge magasságában bemetszést ejtünk. Amikor elértük az ideális kiindulási pontot, közvetlenül a trochanter lesser szintje fölött és a vastus ridge-től distalisan, egy 6 mm-es trokart tolunk előre, amelyet fluoroszkópia alatt egy kalapáccsal finoman ütögetve, a nekrotikus elváltozás “belsejében” végzünk. Ezután fluoroszkópia segítségével megerősítjük a trokar helyes elhelyezkedését (1B. ábra). A trokar belső magját eltávolítjuk, így egy üreges trokart hagyunk a helyén. Az optimális pozícionálás elérése után a koncentrált csontvelőt és a vérlemezkékben gazdag plazmát egyesítik és a trokáron keresztül a combfej nekrotikus léziójába fecskendezik. Az injekció beadásának befejeztével a traktust ezután autológ spongiális csonttal tömik be, hogy megakadályozzák a koncentrált csontvelő és a vérlemezkékben gazdag plazma termékek visszaáramlását.

Posztoperatív ellátás

Ez egy ambuláns sebészeti eljárás, amely után minden beteget hazaengednek, és 2 hétig mankókkal terhelhetők, ahogyan azt tolerálják. Azt tapasztaltuk, hogy a betegek kis részénél kezdetben fokozódik a fájdalom az injekció beadása után; ez a fájdalom azonban általában rövid ideig tart, a legtöbb beteg néhány héten belül jelentős fájdalomcsillapodásról számol be.

Intézményünkben 73 csípőprotézisben végeztek csípő dekompressziót koncentrált csontvelő és vérlemezkékben gazdag plazma befecskendezésével. A nyomon követési időszak alatt (átlagosan 17 hónap) 16 csípő (21%) az osteonecrosis további stádiumaiba lépett, és végül teljes csípőprotézist igényelt.24 Bár néhány betegnél a csípőprotézis szükségessé vált, másoknál a tünetek és az MRI-n látható elváltozások is teljesen megszűntek (2. ábra). Fontos, hogy az eljárás során egyetlen betegnél sem fordult elő jelentős szövődmény. A vizuális analóg skála alapján 60 betegnél (86%) számoltak be jelentős fájdalomcsillapításról, míg a többiek kevés vagy semmilyen fájdalomcsillapításról nem számoltak be.24

2. ábra Preoperatív mágneses rezonanciás kép (A) egy olyan betegről, akinek a combfejénél avaszkuláris nekrózisos elváltozás volt (csillag). A beteg minimálisan invazív core dekompresszión esett át autológ koncentrált csontvelőaspirátum befecskendezésével, és jelentős csökkenést és fájdalomcsökkenést észlelt. Az utólagos mágneses rezonanciás képalkotás 2 évvel a dekompressziót és a koncentrált csontvelő injekciót követően az avaszkuláris nekrózis lézió teljes feloldódását mutatta (B).

Végeredményben a koncentrált csontvelő formájában lévő mesenchymális őssejtekkel kombinált core dekompresszió alkalmazása jelentős fájdalomcsökkentést, funkciójavulást és végül a combfej AVN progressziójának megállítását biztosíthatja. Ezzel a minimálisan invazív regeneratív csípőmegőrző terápiával a fiatal betegek remélhetőleg elkerülhetik a THA szükségességét, és képesek lesznek visszatérni a normál funkcióhoz és a mindennapi élettevékenységekhez.

Felvilágosítás

A szerzők a Biomet Biologics (Warsaw, IN, USA) cégtől kaptak kutatási támogatást.

	Herndon JH, Aufranc OE. A combcsontfej avaszkuláris nekrózisa felnőttkorban. Különböző állapotokban való előfordulásának áttekintése. Clin Orthop Relat Res. 1972;86:43-62.
	Mwale F, Wang H, Johnson AJ, Mont MA, Antoniou J. Abnormal vascular endothelial growth factor expression in mesenchymal stem cells from both osteonecrotic and osteoarthritic hips. Bull NYU Hosp Jt Dis. 2011;69 Suppl 1:S56-S61.
	Lavernia CJ, Sierra RJ, Grieco FR. A combcsontfej osteonecrosisa. J Am Acad Orthop Surg. 1999;7:250-261.
	Gangji V, Hauzeur JP. Az osteonecrosis kezelése autológ csontvelősejtekkel. Skeletal Radiol. 2010;39:209-211.
	Hernigou P, Bachir D, Galacteros F. The natural history of symptomatic osteonecrosis in adults with sickle-cell disease. J Bone Joint Surg Am. 2003;85-A:500-504.
	Hernigou P, Poignard A, Nogier A, Manicom O. A csípő nagyon kicsi, tünetmentes I. stádiumú osteonecroticus lézióinak sorsa. J Bone Joint Surg Am. 2004;86-A:2589-2593.
	Hernigou P, Habibi A, Bachir D, Galacteros F. The natural history of asymptomatic osteonecrosis of the femoralis head in adults with sickle cell disease. J Bone Joint Surg Am. 2006;88:2565-2572.
	Cheng EY, Thongtrangan I, Laorr A, Saleh KJ. A combfej osteonecrosisának spontán feloldódása. J Bone Joint Surg Am. 2004; 86-A:2594-2599.
	Bozic KJ, Zurakowski D, Thornhill TS. A combfej nem traumás osteonecrosisa miatt core dekompresszióval kezelt csípők túlélési elemzése. J Bone Joint Surg Am. 1999;81:200-209.
	Iorio R, Healy WL, Abramowitz AJ, Pfeifer BA. A combcsontfej korai osteonecrosisának core dekompressziójának klinikai kimenetele és túlélési elemzése. J Arthroplasty. 1998;13:34-41.
	Ito H, Matsuno T, Omizu N, Aoki Y, Minami A. Mid-term prognosis of non-traumatic osteonecrosis of the femoral head. J Bone Joint Surg Br. 2003;85:796-801.
	Aldridge JM 3rd, Urbaniak JR. A combfej avaszkuláris nekrózisa: etiológia, patofiziológia, osztályozás és jelenlegi kezelési irányelvek. Am J Orthop (Belle Mead NJ). 2004;33:327-332.
	Zhao D, Cui D, Wang B, et al. Treatment of early stage osteonecrosis of the femoral head with autologous implantation of bone marrow-derived and cultured mesenchymal stem cells. Bone. 2012;50:325-330.
	Jones LC, Mont MA, Le TB, et al. Procoagulants and osteonecrosis. J Rheumatol. 2003;30:783-791.
	Hungerford DS. A combfej ischaemiás nekrózisának patogenezise. Instr Course Lect. 1983;32:252-260.
	Liu YF, Chen WM, Lin YF, et al. Type II collagen gene variants and inherited osteonecrosis of the femoral head. N Engl J Med. 2005;352: 2294-2301.
	Mont MA, Hungerford DS. A combcsontfej nem traumás avaszkuláris nekrózisa. J Bone Joint Surg Am. 1995;77:459-474.
	Mont MA, Jones LC, Einhorn TA, Hungerford DS, Reddi AH. A combcsontfej osteonecrosisa. Lehetséges kezelés növekedési és differenciálódási faktorokkal. Clin Orthop Relat Res. 1998;355 Suppl:S314-S335.
	Ficat RP. A combcsontfej idiopátiás csontnekrózisa. Korai diagnózis és kezelés. J Bone Joint Surg Br. 1985;67:3-9.
	Kerboul M, Thomine J, Postel M, Merle d’Aubigné R. The conservative surgical treatment of idiopathic aseptic necrosis of the femoral head. J Bone Joint Surg Br. 1974;56:291-296.
	Steinberg ME, Hayken GD, Steinberg DR. Kvantitatív rendszer az avaszkuláris nekrózis stádiumának meghatározására. J Bone Joint Surg Br. 1995;77:34-41.
	Hernigou P, Poignard A, Zilber S, Rouard H. Cell therapy of hip osteonecrosis with autologous bone marrow grafting. Indian J Orthop. 2009;43:40-45.
	Hernigou P, Beaujean F. Az osteonecrosis kezelése autológ csontvelőátültetéssel. Clin Orthop Relat Res. 2002;405:14-23.
	Martin JR, Houdek MT, Sierra RJ. Koncentrált csontvelőaspirátum és vérlemezkékben gazdag plazma alkalmazása a combfej minimálisan invazív dekompressziója során az osteonecrosis kezelésében. Croat Med J. 2013;54:219-224.
	Gangji V, Hauzeur JP, Matos C, De Maertelaer V, Toungouz M, Lambermont M. A combfej osteonecrosisának kezelése autológ csontvelősejtek beültetésével. Egy kísérleti tanulmány. J Bone Joint Surg Am. 2004;86-A:1153-1160.
	Gangji V, De Maertelaer V, Hauzeur JP. Autológ csontvelősejt-implantáció a combfej nem traumás osteonecrosisának kezelésében: egy prospektív, kontrollált vizsgálat ötéves követése. Bone. 2011;49:1005-1009.
	Chang T, Tang K, Tao X, et al. . Zhongguo Xiu Fu Fu Chong Jian Wai Ke Za Zhi. 2010;24:739-743. Kínai.
	Sen RK, Tripathy SK, Aggarwal S, Marwaha N, Sharma RR, Khandelwal N. A core dekompresszió és az autológ csontvelő mononukleáris sejtek instillációjának korai eredményei femurfej-osteonekrózisban: randomizált kontrollvizsgálat. J Arthroplasty. 2012;27:679-686.
	Lim YW, Kim YS, Lee JW, Kwon SY. A combfej osteonecrosisának őssejtbeültetése. Exp Mol Med. 2013;45:e61.
	Potier E, Ferreira E, Andriamanalijaona R, et al. Hypoxia affects mesenchymal stromal cell osteogenic differentiation and angiogenic factor expression. Bone. 2007;40:1078-1087.
	Potier E, Ferreira E, Meunier A, Sedel L, Logeart-Avramoglou D, Petite H. Prolonged hypoxia concomitant with serum deprivation induces mass human mesenchymal stem cell death. Tissue Eng. 2007;13:1325-1331.
	Yan Z, Hang D, Guo C, Chen Z. A combfej csontritkulásába transzplantált mesenchymális őssejtek sorsa. J Orthop Res. 2009;27:442-446.
	Müller I, Vaegler M, Holzwarth C, et al. Az angiogén fehérjék kiválasztása humán multipotens mesenchymalis stromasejtek által és klinikai potenciáljuk az avaszkuláris oszteonekrózis kezelésében. Leukémia. 2008;22:2054-2061.
	Rackwitz L, Eden L, Reppenhagen S, et al. Stem cell- and growth factor-based regenerative therapies for avascular necrosis of the femoral head. Stem Cell Res Ther. 2012;3:7.
	Lee K, Goodman SB. Sejtterápia a femur condylus másodlagos osteonecrosisának kezelésére a Cellect DBM rendszer segítségével: előzetes jelentés. J Arthroplasty. 2009;24:43-48.
	Pak J. Autologous adipose tissue-derived stem cells induce persistent bone-like tissue in osteonecrotic femoral heads. Pain Physician. 2012;15:75-85.
	Kim HJ. Autológ zsírszövetből származó őssejtek tartós csontszerű szövetet indukálnak osteonecroticus femurfejekben: nem csont-, hanem zsírszerű szövetet. Pain Physician. 2012;15:E749.