A dihidropiridin kalciumcsatorna-blokkolók szerepe a magas vérnyomás és a szív- és érrendszeri betegségek kezelésében – frissítés
A legújabb bizonyítékok alátámasztják a kalciumcsatorna-blokkolók (CCB-k), és különösen a dihidropiridin (DHP) szerek központi szerepét a magas vérnyomás és a szív- és érrendszeri betegségek (CVD) kezelésében. Itt áttekintjük a legújabb vizsgálatok, szisztematikus áttekintések és metaanalízisek eredményeit, amelyek cáfolják az egyetlen, de széles körben publikált, korábbi kedvezőtlen metaanalízis eredményeit.1 Ezekben a legújabb jelentésekben a CCB-k hatékony és biztonságos vérnyomáscsökkentőként jelennek meg, amelyek jelentősen csökkentik a cerebrovascularis és cardiovascularis események kockázatát, és kedvező hatással lehetnek a vesére is. Így, mivel a legtöbb hipertóniás betegnek egynél több szerre van szüksége az ajánlott vérnyomás (BP) célértékek eléréséhez,2,3 gyakran erős érvek szólnak amellett, hogy a kombinációban egy CCB is szerepeljen.
Az antihipertenzív hatékonyság
Számos összehasonlító vizsgálat bizonyította, hogy a CCB-k általában legalább olyan hatékonyak, mint a vérnyomáscsökkentők más osztályai. A nifedipin gasztrointesztinális terápiás rendszer (GITS) például a koamilozidhoz hasonló vérnyomáscsökkentést ért el az Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT) vizsgálatban olyan hipertóniás betegeknél, akiknek legalább egy további kardiovaszkuláris rizikófaktoruk volt4. Az Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) vizsgálatban, egy némileg hasonló betegpopulációban az amlodipin, a lisinopril és a klórtalidon mind hasonló mértékben csökkentette a vérnyomásértékeket: bár az 5 éves szisztolés vérnyomásértékek 0,8 mmHg-mal magasabbak voltak az amlodipin csoportban, mint a klórtalidon csoportban (p=0.03), az 5 éves diasztolés vérnyomás szignifikánsan alacsonyabb volt (0,8mmHg, p<0,001).5 Az Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) vizsgálatban (amlodipin, perindopril hozzáadása szükség szerint versus atenolol, bendroflumethiazid hozzáadása szükség szerint) a vizsgálat során az amlodipin alapú, nem pedig az atenolol alapú kezelést kapó betegek vérnyomásértékei végig alacsonyabbak voltak.6
A Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation (VALUE) vizsgálatban magas kardiovaszkuláris kockázatú hipertóniás betegeknél az amlodipin alapú terápia szignifikánsan hatékonyabbnak bizonyult a vérnyomás szabályozásában, mint az angiotenzin AII receptor blokkoló (ARB) valsartánon alapuló kezelés.7 Az amlodipin alapú kezeléssel a terápia megkezdését követő egy hónapon belül nagyobb vérnyomáskontrollt értek el7 , és bár egy 24 órás ambuláns vérnyomás-monitorozás (ABPM) alvizsgálat a 24 órás vérnyomás hasonló csökkenését mutatta egy év kezelés után mindkét kezelési sémával, az éjszakai vérnyomás az adagolási intervallum utolsó óráiban általában alacsonyabb volt a CCB-vel8 . A Blood Pressure Lowering Treatment TrialistsÔÇÖ Collaboration 27 randomizált vizsgálat áttekintése szintén hasonló vérnyomáscsökkentő hatékonyságot mutatott a CCB-k és más szerek esetében.9
A magas sóbevitellel rendelkező betegek diuretikus és natriuretikus tulajdonságaik miatt jól reagálnak a CCB-kre, ellentétben az ACE-gátlót vagy ARB-t kapó betegekkel. A nifedipin 90 mg-os dózisban (a GITS tartós hatóanyag-leadású készítményként) ugyanolyan hatásos volt, mint az 50 mg hidroklorotiazid egy keresztirányú vizsgálatban 10 enyhe hipertóniás beteg csoportjában, akiket nyolc héten át kezeltek10. Valószínűleg a VALUE vizsgálatban a legtöbb beteg nem korlátozta a sóbevitelt, ami magyarázhatja az amlodipin alapú kezelés hatékonyságát a valsartán alapú kezeléssel szemben ebben a vizsgálatban.
Effektusok a stroke-ra
Mióta a Syst-Eur vizsgálat kimutatta a stroke előfordulásának drámai, 42%-os csökkenését placebóval szemben,11 a CCB-ket hatékony vérnyomáscsökkentőként azonosították cerebrovascularis betegségben szenvedő betegeknél. A placebóval összehasonlítva a CCB-k 38-39%-kal csökkentik a stroke relatív kockázatát.9,12 Ez a csökkenés lényegesen nagyobb, mint a béta-blokkolókkal elért 19%, ami a korábbi hipertónia-vizsgálatok alapján várt érték fele.13 Továbbá, bár a stroke előfordulása a kontrollcsoportban jelentősen különbözött az egyes vizsgálatok között, a legtöbb vizsgálatban tendencia volt megfigyelhető a CCB-kezeléssel történő csökkenés irányába, bár csak egy vizsgálatban, a NORDIL (Nordic diltiazem) vizsgálatban, ahol a diltiazemet diuretikummal/béta-blokkolóval szemben alkalmazták.14 Ugyanakkor minden vizsgált DHP-szer következetesen csökkentette a stroke kockázatát. A randomizált, kettős vak, placebokontrollos A Coronary disease Trial investigating Outcome with Nifedipine GITS (ACTION) vizsgálatban, amelyben a nifedipin GITS-t placebóval hasonlították össze, mind a teljes populációban, mind a hipertóniás alcsoportban szignifikáns, 28%-os, illetve 27%-os csökkenést tapasztaltak a stroke vagy a tranziens ischaemiás attak (TIA) előfordulása tekintetében15. Ezenkívül a magas vérnyomású betegeknél a nifedipin GITS a placebóhoz képest szignifikánsan, 33%-kal csökkentette a rokkantságot okozó stroke előfordulását (lásd az 1. táblázatot).16 Ezzel szemben a verapamil mind a Controlled ONset Verapamil INvestigation of Cardiovascular Endpoints (CONVINCE) vizsgálat17 , mind a Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis Study (VHAS)18 során az aktív komparátorhoz (atenolol/hidroklorotiazid, illetve klórtalidon) képest a stroke előfordulásának növekedésével járt. Meg kell azonban jegyezni, hogy mind a CONVINCE, mind a VHAS nem rendelkezett megfelelő energiával, és hogy az INternational VErapamil SR-Trandolapril Study (INVEST)19 (lásd alább) eredményei a stroke kockázatának csökkenését mutatták a verapamil-alapú terápia és a béta-blokkoló-alapú terápia között.
Számos vizsgálat metaanalízise, beleértve azokat is, amelyekben a CCB-ket a hagyományos terápiával (diuretikumok vagy béta-blokkolók)20,21 hasonlították össze, szintén azt mutatta, hogy a CCB-k jobb védelmet nyújtanak a halálos és nem halálos kimenetelű stroke ellen, mint a régebbi szerek. A korábbi jelentés20 kilenc CCB-vizsgálatot vett figyelembe, amelyekben a stroke esélyhányadosa (OR) együttesen 0,92 volt (95%-os konfidenciaintervallum (CI): 0,84-1,01, p=0,07). A kilenc vizsgálat közül az egyetlen olyan vizsgálat (CONVINCE) kizárása után, amelyben nem DHP CCB-t alkalmaztak, a stroke OR értéke 0,9 volt, és elérte a szignifikanciát (95% CI: 0,82-0,98, p=0,02). A későbbi publikáció21 hozzáadta a Systolic Hypertension in the Elderly Long-term Lacipidine (SHELL) vizsgálatot és az INVEST-et. A SHELL a lacidipint és a klórtalidont hasonlóan hatékonynak mutatta22 , míg az INVEST vizsgálatban a stroke csökkenése a CCB-alapú stratégiának kedvezett a béta-blokkoló alapú stratégiával szemben.19 Nem meglepő tehát, hogy Staessen és munkatársai 2005-ben még nagyobb védőhatást találtak a CCB-kre, 7,6%-ról 8%-ra növelve a régebbi szerekkel szembeni előnyöket (p=0,03).21 Azonban még ez a friss elemzés sem tartalmazta az ASCOT-ot, amelyben a CCB-alapú kezelés 25%-kal jelentősen csökkentette az első halálos vagy nem halálos stroke-ot elszenvedő betegek arányát.6
A Blood Pressure Lowering Treatment TrialistsÔÇÖ Collaboration áttekintése szerint a CCB-k nemcsak a diuretikumok/béta-blokkolóknál jobbak a stroke megelőzésében, hanem legalább olyan hatékonyak, mint az ACE-gátlók.9,12 Ráadásul a TrialistsÔÇÖ 2003-as és 2005-ös áttekintéseiben nem szerepelt sem az ASCOT, sem az INVEST, sem a VALUE. A VALUE (amlodipin kontra valsartan) a CCB-alapú kezeléssel 15%-os csökkenést mutatott (kockázati arány (HR) 1,15 (0,98-1,35), p=0,08) az első halálos vagy nem halálos stroke-ot elszenvedő betegek arányában.7
Ezért a Staessen21 és a Blood Pressure Lowering Treatment TrialistsÔÇÖ Collaboration9 2005-ös publikációi alábecsülhették a CCB-k stroke elleni kiváló védőhatását nemcsak a béta-blokkolókhoz/diuretikumokhoz, hanem az ARB-khoz képest is.
Effects on Cardiovascular Events
A Staessen és munkatársai által 2003-ban végzett metaanalízis nem talált szignifikáns különbséget a CCB és a hagyományos kezelési csoportok között a halálozás, a kardiovaszkuláris halálozás, az összes kardiovaszkuláris esemény és a miokardiális infarktus tekintetében20 . Ez a metaanalízis azonban sem a korábban említett VALUE7 és ASCOT6 , sem az ACTION15 és CAMELOT23 nem tartalmazta. A 2005-ös frissítés21 elismerte, hogy ezekben az újabb vizsgálatokban a DHP CCB alkalmazása a myocardialis infarktus (MI) kockázatának csökkenésével járt a placebóval (mint a CAMELOT-ban) vagy ARB-vel (mint a VALUE-ban) szemben.
A VALUE vizsgálatban az amlodipin alapú kezelés szignifikánsan hatékonyabbnak bizonyult a halálos és nem halálos myocardialis infarktus előfordulásának csökkentésében, mint a valsartán alapú (lásd az 1. ábrát).7 Ez az előny valószínűleg az amlodipin alapú stratégia jobb vérnyomáscsökkentő hatásával függött össze, különösen a kezelés első néhány hónapja alatt. Továbbá, azonos vérnyomás-szabályozási szint mellett nem volt szignifikáns különbség a kezelések között a szívbetegség és a halálozás elsődleges összetett végpontja, illetve az összhalálozás tekintetében, bár a szívelégtelenség miatti kórházi felvétel és az újonnan kialakult cukorbetegség előfordulása egyaránt szignifikánsan alacsonyabb volt a valsartán-alapú csoportban.24 Az eredmények tehát nem támasztották alá a VALUEÔÇÖ elsődleges hipotézisét, vagyis azt, hogy azonos vérnyomás-szabályozási szint mellett a valsartán hatékonyabb lenne a szívbetegség és a halálozás csökkentésében, mint az amlodipin. Mindkét kezelési stratégia jól tolerálható volt; az amlodipin csoportban szignifikánsan gyakrabban fordult elő ödéma és hipokalémia, a valsartán csoportban pedig gyakrabban jelentettek szédülést, fejfájást és hasmenést. Az ARB-alapú stratégia esetében az angina pectoris is gyakoribb volt.
Az ACTION vizsgálatban a kezelt stabil anginás betegeket nifedipin GITS (60 mg naponta egyszer) vagy placebo mellé osztották be.15 A követés 97,3%-ban teljes volt. A csoportok között nem volt szignifikáns különbség az elsődleges hatékonysági végpont gyakoriságában (halál, akut MI, refrakter angina pectoris, új, nyílt szívelégtelenség, legyengítő stroke és perifériás revaszkularizáció kombinációja. Továbbá nem volt különbség a csoportok között az elsődleges biztonságossági végpontban (halálozás, MI és stroke), ami alátámasztja a nifedipin GITS biztonságosságát. Az ACTION-ban 11%-kal csökkent a halálozás, a súlyos kardiovaszkuláris események, a revaszkularizáció és a koszorúér-angiográfia (előre meghatározott másodlagos végpont; p=0,001) együttes aránya (lásd a 3. ábrát), és jelentősen, 29%-kal csökkent az új nyílt szívelégtelenség gyakorisága (p=0,02). Az ACTION tehát azt mutatja, hogy a nifedipin GITS tüneti anginás és stabil CAD-ben szenvedő betegeknél biztonságos, és csökkenti a koszorúér-beavatkozások szükségességét és a szívelégtelenség előfordulását.
A CAMELOT vizsgálat23 összehasonlította az amlodipin vagy az enalapril és a placebo hatását a kardiovaszkuláris eseményekre angiográfiailag dokumentált CAD-ben és normális vérnyomásban szenvedő betegeknél. Mindkét aktív kezelés azonos mértékben csökkentette a vérnyomást. Mindazonáltal a súlyos kardiovaszkuláris eseményig eltelt idő az amlodipinnel szignifikánsan hosszabb volt, mint az enalaprillal vagy a placebóval, és a placebóval összehasonlítva az amlodipin 31%-kal csökkentette a nemkívánatos kardiovaszkuláris eseményeket, 27%-kal a koszorúér revaszkularizációt és 42%-kal az anginás kórházi kezelést.
Bár a Staessen és munkatársai által készített újabb metaanalízis 21 úgy tűnik, hogy a nifedipin GITS nem osztozik az amlodipin MI-vel szembeni védő hatásában, hangsúlyozni kell, hogy a VALUE-ban7 a betegeket célvérnyomásszintre kezelték, míg a CAMELOT-ban normotenzív betegek voltak;23 az ACTION célja annak eldöntése volt, hogy a nifedipin GITS kedvezően befolyásolja-e a stabil anginás betegek hosszú távú klinikai kimenetelét, és nem határoztak meg célvérnyomásszintet.15 A VALUE-ban7 a betegeket célvérnyomásszintre kezelték. Ez magyarázná az amlodipin látszólagos fölényét a nifedipin GITS-szel szemben, ha – amint azt Staessen és munkatársai megjegyezték20,21 – a vérnyomáscsökkentés önmagában elegendő a vérnyomáscsökkentő szerek összes megfigyelt kardiovaszkuláris előnyének magyarázatához.
A Staessen-csoport 2005-ös frissített kiadványa21 nem tartalmazta az ASCOT-ot6 , feltehetően azért, mert túl későn jelent meg ahhoz, hogy figyelembe lehessen venni. E multicentrikus, prospektív vizsgálat vérnyomáscsökkentő ágának (BPLA) elsődleges célja az volt, hogy összehasonlítsa a standard vérnyomáscsökkentő kezelés (béta-blokkoló (atenolol), amelyhez szükség szerint diuretikumot (bendroflumetiazid) adnak) és egy korszerűbb kezelés (CCB (amlodipin), amelyhez szükség szerint ACE-gátlót (perindopril) adnak) hatását a nem halálos MI-re és a halálos koszorúér-betegségre (CAD).6 A szóba jöhető betegeknek magas vérnyomásuk és legalább három egyéb kardiovaszkuláris rizikófaktoruk volt. A vizsgálatot 5,5 év medián követési idő után idő előtt leállították, mivel az atenolol-alapú kezeléshez képest a CCB/ACE-gátló alkalmazása kevesebb nem halálos kimenetelű MI-t és halálos kardiovaszkuláris szívinfarktust (10%, nem szignifikáns), alacsonyabb összhalálozást (15%, pÔëñ0,005) (lásd a 2. ábrát), kevesebb koszorúéreseményt (15%, pÔëñ0,005), valamennyi kardiovaszkuláris eseményt és beavatkozást (15%, pÔëñ0,005) eredményezett.001), a kardiovaszkuláris halálozás (24%, pÔëñ0,005) és az újonnan kialakuló cukorbetegség (30%, pÔëñ0,001); valamint a korábban említett halálos és nem halálos kimenetelű stroke csökkenése (25%, pÔëñ0,001).6 Ezek az eredmények azt mutatják, hogy az amlodipin alapú terápia az összes fő kardiovaszkuláris végpont, a teljes halálozás és az újonnan kialakuló cukorbetegség tekintetében előnyt jelentett az atenololon alapuló terápiával szemben. Valójában az ASCOT az egyetlen olyan hipertóniás intervenciós vizsgálat, amelyben a teljes halálozásban szignifikáns különbséget mutattak ki az aktív kezelések között, ebben az esetben a CCB-alapú kezelés javára.
A DHP CCB-k kardiovaszkuláris előnyei legalább részben az endotélfunkció javulásának tulajdoníthatók, amint azt az Evaluation of Nifedipine and Cerivastatin On Recovery of coronary Endothelial function (ENCORE) vizsgálat is bizonyította.25 Ebben a vizsgálatban 343 perkután koszorúér-beavatkozáson átesett betegnél a hat hónapos nifedipin kezelés javította a koszorúér endotélfunkcióját a legszűkebb szegmensben. A hatás különösen kifejezett volt az egyidejűleg ACE-gátlót szedő betegeknél.
Effektusok a vesére
Az ALLHAT-ban a vesefunkció romlásának mértéke (a szérum kreatinin reciprokának időbeli meredekségével mérve) szignifikánsan kisebb volt az amlodipin alapú csoportban, mint a klórtalidon alapú kezelést kapó csoportban (p<0,001), bár a végstádiumú vesebetegség előfordulása hasonló volt.5 Az ASCOT az amlodipin alapú kezeléssel az újonnan jelentkező vesekárosodás jelentős csökkenését mutatta ki, ami 2 év után volt nyilvánvaló; a kezelési csoportok közötti különbség a vizsgálat hátralévő részében tovább nőtt.6 Ez a folyamatos és idővel növekvő előny olyan védőmechanizmusok szerepére utal, amelyek nem közvetlenül a vérnyomáscsökkentéshez kapcsolódnak. Bizonyított továbbá, hogy a dihidropiridin CCB-k kedvezően hatnak a vese endotélfunkciójára és fibrózisára, valószínűleg a tubulusokra, a mikrocirkulációra és a mezangiális podocitákra is kiterjedően.25
CCB-k kombinációs terápiában
A CCB-k igen hatékony vérnyomáscsökkentők. Monoterápiaként alkalmazva azonban, amint azt mind a VALUE7, mind az INSIGHT4 vizsgálat kimutatta, a CCB-k a betegek 50-70%-ánál nem elegendőek a célvérnyomás eléréséhez, ezért kombinált terápiára van szükség.
A tiaziddiuretikum hozzáadása a folyamatban lévő DHP CCB-alapú terápiához mind a VALUE7, mind az ALLHAT vizsgálatban hatékonynak és biztonságosnak bizonyult.5 A VALUE-ban a betegek nagy kisebbségét szintén sikeresen kezelték béta-blokáddal kombinált amlodipinnel.6 Emellett a Nifedipin és kandezartán kombináció (NICE Combi) vizsgálat27 eredményei is alátámasztják a CCB/ARB kombináció alkalmazását. A NICE Combi tanulmányban a szabályozott hatóanyag-leadású nifedipinnel és kandezartánnal végzett alacsony dózisú kombinált terápia bizonyítottan jobb vérnyomás-szabályozást és vesevédelmet biztosított, mint a felfelé titrált kandezartán-monoterápia. A CCB-ket addicionális terápiaként alkalmazták az ARB-kkel kapcsolatos legtöbb mérföldkőnek számító vizsgálatban is a diabéteszes nefropátiában.28 A CCB-k és az ACE-gátlók kombinációja kihasználja mindkét szer erősségeit, miközben csökkenti az osztály-specifikus mellékhatások, különösen az ödéma előfordulását, és ezt az INVEST,19 ASCOT6 és ENCORE I adatai is alátámasztják.25 Így, bár jelenleg sok klinikus először ACE-gátlót vagy ARB-t választ, és csak ezután ad hozzá diuretikumot vagy CCB-t (vagy fordítva), ugyanilyen jó érv szól amellett, hogy a terápiát CCB/ACE-gátló vagy CCB/ARB kombinációval kezdjük.
Következtetés
A közelmúltban végzett számos vizsgálat és metaanalízis következetesen bizonyította, hogy a CCB-k hatékony és biztonságos vérnyomáscsökkentők, amelyek csökkentik a kardiovaszkuláris morbiditást és mortalitást. A DHP CCB-k jelentősen csökkentik a stroke kockázatát, és az anginás betegeknél csökkentették a szívelégtelenség kockázatát és a koszorúér-angiográfia szükségességét. Ezek az eredmények tehát eloszlatják az e szereknek a magas vérnyomás első vonalbeli terápiájaként való alkalmazásával kapcsolatos korábbi aggályokat. A DHP CCB-k hatékonysága és biztonságossága valóban amellett szól, hogy a hipertóniás betegek kezelésére alkalmazott kombinált terápiában is szerepelniük kell. Ôűá