A Gram-pozitív fertőzések antimikrobiális terápiái

A Gram-pozitív fertőzések antimikrobiális terápiái

Bevezetés

A Gram-pozitív szervezetek (beleértve a Staphylococcus, Streptococcus és Enterococcus nemzetségek baktériumait) a klinikai fertőzések leggyakoribb bakteriális okai közé tartoznak. Ez elsősorban annak köszönhető, hogy a kórképek változatos spektrumával társulnak, az enyhe bőr- és lágyrészfertőzésektől (SSTI) az életveszélyes szisztémás szepszisig és agyhártyagyulladásig
. Bár az ilyen betegségek kezelésére már számos antimikrobiális szer létezik, az olyan újonnan felmerülő problémák, mint az antimikrobiális rezisztencia (AMR) és az egészségügyi ellátásban bekövetkező innovációk miatt új hatásspektrumú és farmakokinetikai (PK) profilú antimikrobiális szerekre van szükség.

Noha az utóbbi időben a globális figyelem különösen részletesen a Gram-negatív baktériumok multirezisztenciájának (MDR) kérdésére összpontosult, a Gram-pozitív AMR is komoly aggodalomra ad okot
. A meticillinrezisztens Staphylococcus aureus (MRSA) talán a paradigmatikus példa, és a közösségben és az egészségügyi ellátásban szerzett fertőzések okozójaként világszerte nagy jelentőséggel bír,

. Az MRSA a szinte valamennyi β-laktám antimikrobás szerrel (azaz penicillinekkel, cefalosporinokkal és karbapenemekkel) szembeni rezisztenciája miatt aggodalomra okot adó kórokozó, a jelenlegi kivételek közé tartozik néhány új cefalosporin, amelyeket később tárgyalunk ebben az áttekintésben. Tekintettel az első vonalbeli β-laktámok, például a flukloxacillin és a cefazolin staphylococcusfertőzésben mutatott jobb összehasonlító hatékonyságára, ez különösen problematikus a súlyos fertőzésekkel összefüggésben, amelyek esetében a másodvonalbeli szerek alkalmazása bizonyítottan a túlélés-előny elvesztésével jár,
,
,

. Hasonlóképpen, a glikopeptid-rezisztens enterococcusokat (GRE) újonnan megjelenő kórokozóként ismerik el, különösen az immunhiányos vagy kórházi betegeknél, és világszerte összefüggésbe hozták őket az egészségügyi intézményekben kitörésekkel,

.

A klinikai fertőzések kezelését az egészségügyi ellátás változó környezetében is figyelembe kell venni
. Világszerte egyre több új megközelítést alkalmaznak a betegek ambuláns környezetben történő, fekvőbeteg-szintű ellátására, beleértve az ambuláns antimikrobiális terápiát (OPAT). Az OPAT megközelítés bizonyítottan hatékony számos fertőzésben, beleértve a korábban kizárólag kórházi körülmények között kezelt súlyos állapotokat is,

. E megközelítés költséghatékonyságát számos egészségügyi rendszerben bizonyították,
,

. Ezenkívül az OPAT-szolgáltatás a korábbi elbocsátás elősegítésével javíthatja a betegek autonómiáját, és mint ilyen, magas szintű betegelégedettséggel jár
. Az OPAT biztosítása érdekében fokozott érdeklődés mutatkozik a járóképességgel összeegyeztethető adagolási rendszerű antimikrobás szerek kifejlesztése iránt. Ez magában foglalja a megfelelő PK-profillal rendelkező új szerek kifejlesztését, valamint a meglévő szerek járóbeteg környezetben történő beadásának innovatív stratégiáit. E cikk célja, hogy áttekintse a Gram-pozitív fertőzések – beleértve a rezisztens törzseket is – kezelésére vonatkozó bizonyítékokat. Az OPAT-kompatibilis kezelési sémák és beadási stratégiák hatását is figyelembe vesszük.

Források és kiválasztási kritériumok

Az online orvosbiológiai adatbázisok (PUBMED, EMBASE és a Cochrane Library) célzott irodalmi áttekintését végeztük el, figyelembe véve az egyes témakörökhöz kapcsolódó megjelent folyóiratcikkeket és konferencia-összefoglalókat. A fenti forrásokon keresztül 2017. július 26-án vagy azt megelőzően elérhető idézeteket vették figyelembe.

Glikopeptidek

A glikopeptidek, a vankomicin (VANC) és a teikoplanin (TEIC) baktericid antimikrobás szerek, amelyek csak Gram-pozitív baktériumokkal szemben fejtik ki hatásukat. Közös hatásmechanizmusuk hasonló az β-laktámokéhoz, azzal a különbséggel, hogy a sejtfalszintézisre gyakorolt hatásuk a peptidoglikán prekurzorok D-alanyl-D-alanin (DADA) részével való kölcsönhatáson keresztül érvényesül, így gátolják a bakteriális sejtfal kialakulásának keresztkötés-stabilizációs lépését
. Az összes eddig rendelkezésre álló glikopeptidnek elhanyagolható az orális biohasznosulása, ezért a szisztémás fertőzések kezeléséhez parenterálisan – általában intravénás (vénás) úton – kell beadni. A TEIC-nek és az újabb lipofil glikopeptideknek feltörekvő szerepe van az OPAT beadásában; ezek állnak e szakasz középpontjában.

A TEIC egy erősen fehérjéhez kötött glikopeptid, amelynek terminális felezési ideje 150 óra körül van
. Más erősen fehérjéhez kötött gyógyszerekhez hasonlóan a gyors plazma steady state eléréséhez terhelésre van szükség: általában tizenkét órás adagolás három-öt adagig, majd ezt követően napi egyszeri adagolás ajánlott
. A megfelelő adagolás kritikus fontosságú a TEIC hatékonysága szempontjából, különösen mélyen gyökerező vagy súlyos fertőzések esetén. A jelenlegi irányelvek jelenleg 12 mg/kg-os dózisokat javasolnak, mivel az alacsonyabb dózisokról bebizonyosodott, hogy mélyen fekvő vagy összetett fertőzések esetén jelentősen gyengébbek az összehasonlító szerekhez képest, és kudarccal járnak
. Az adagolási tanácsokban bekövetkezett változás miatt az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) további biztonságossági felügyeleti vizsgálatok elvégzését írta elő, és az európai országokban forgalmazott valamennyi TEIC-tartalmú készítményt fekete háromszög (â-¼) státuszba helyezte
. A TEIC általában jól tolerálható, kevesebb vese- vagy infúzióval kapcsolatos reakcióval, mint a VANC, bár el kell ismerni, hogy ez a megfigyelés nagyrészt korai adatokból és alacsonyabb adagolási sémákból származik. Valóban, az emelkedett TEIC-szintek fáradtsággal járhatnak, és hosszabb alkalmazás esetén reverzibilis neutropeniát írtak le
. Terápiás koncentrációk heti háromszoros adagolással is elérhetők; számos fertőzés, többek között MRSA osteomyelitis
esetén sikeres eredményekről számoltak be ezzel a kezeléssel. A TEIC nem aktív a GRE által okozott fertőzések többségénél, kivéve a TEIC-re érzékeny fenotípusokat, köztük a vanB-t és a vanC-t kifejező fertőzéseket
. A koaguláz-negatív staphylococcusok egy része szintén rezisztens. Az in vitro érzékenységi tesztek értelmezésével kapcsolatos tanácsadás érdekében erősen ajánlott szoros kapcsolatot tartani egy fertőző betegségekkel foglalkozó orvossal vagy mikrobiológussal.

Az új lipoglikopeptidek, az oritavancin (ORI) és a dalbavancin (DAL) jelenleg csak az SSTI-k kezelésére engedélyezettek Európában, míg a telavancin (TELA) a kórházban szerzett/ventilátorban szerzett tüdőgyulladás (HAP/VAP) kezelésére rendelkezik engedéllyel. Az Egyesült Államokban (USA) az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal (FDA) engedélye a TELA-ra annyiban különbözik, hogy az SSTI kezelésére is engedélyezett. Mindegyik lipoglikopeptid tartalmaz egy további lipofil oldalláncot a kiindulási glikopeptid szerkezetéhez képest, amelyről úgy gondolják, hogy két szempontból is további előnyöket biztosít a TEIC-hez és a VANC-hoz képest. Először is, ez a rész szorosan kölcsönhatásba lép a bakteriális plazmamembrán foszfolipid kettősrétegének hidrofób összetevőivel, így a glikopeptidmolekulát a membránhoz rögzíti – a peptidoglikán célpontok közvetlen közelében
. Ez a jelenség vélhetően kiváló összehasonlító baktericid aktivitást eredményez. Másodszor, e szerek lipofil jellege növeli a sejtpenetrációt; a plazmafehérjékhez való nagyfokú kötődéssel együtt feltehetően ez magyarázza e szerek jelentősen hosszabb biológiai felezési idejét, különösen a VANC-hoz képest.

Az ORI-t (Orbactiv®; The Medicines Company, Egyesült Királyság) Európában és az Egyesült Államokban engedélyezték akut bakteriális SSTI kezelésére felnőtt betegeknél a SOLO I. és II. kettős vak, randomizált, kontrollált vizsgálat (RCT) alapján, amelyek szerint az egyszeri adag (1,2 g intravénás infúzió) ORI nem rosszabb az SSTI kezelésében, mint a napi kétszer hét-tíz napos VANC-kúra,

. Bár az egyszeri adagot követő jelentős szisztémás expozíció miatt aggályok merültek fel az arra hajlamos betegeknél fellépő súlyos mellékhatások lehetősége miatt, ezek az adatok arra utalnak, hogy az ORI jól tolerálható ebben az indikációban, a VANC-tól nagymértékben megkülönböztethetetlen mellékhatásprofil mellett,

. Az egyszeri adagolási séma példa nélküli a súlyos fertőzések kezelésében, és rendkívül előnyös lehet azon betegek számára, akiknél a compliance vagy a bentlakásos intravénás kanül behelyezése kevésbé megfelelő
. Az ORI a vanA és vanB fenotípust egyaránt kifejező GRE ellen is egyedülálló a kategóriájában, ezért új lehetőséget jelenthet az összetett GRE-asszociált fertőzések, többek között az endokarditisz kezelésében
. A DAL engedélyezve van (Xydalba®, Correvio UK Ltd.) egyszeri 1,5 g-os intravénás adagként vagy két adagban (1 g és 500 mg) az első és a nyolcadik napon beadva
; mindkét kezelés egyenértékű hatékonyságúnak tűnik ebben az indikációban
. A DISCOVER 1 és 2 kettős vak RCT-k adatai arra utalnak, hogy a DAL nem volt rosszabb a legalább háromnapos IV VANC-kezelésnél, amelyet vagy folytattak, vagy szájon át szedett linezolid (LZD) követett a 10-14 napos akut bakteriális SSTI-kezelés befejezéséhez. A hatékonyságot MRSA-ban szenvedő betegeknél fenntartották,

. A DAL inaktív a vanA GRE esetében, de megőrzi aktivitását a vanB és vanC (alacsony szintű VANC-rezisztencia) fenotípusokban
. A DAL indikációi belátható időn belül valószínűleg hasonlóak lesznek az ORI-hoz, tekintettel a hasonló PK-profilra és az engedélyezési indikációkra. A TELA-t (Vibativ®, Clinigen Healthcare Ltd.) az MRSA által ismert (vagy feltételezett) MRSA által okozott HAP (beleértve a VAP-ot is) kezelésére engedélyezték, napi 10mg/kg-os adagban
. Az ATTAIN 1 és 2 vizsgálatokban a TELA (szükség esetén megfelelő Gram-negatív fedőanyaggal együtt) nem volt rosszabb a VANC-nál a HAP/VAP-ban szenvedő betegeknél
. A TELA nefrotoxicitásával kapcsolatban azonban a vizsgálati adatokból aggályok merültek fel; a veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a TELA-karban a VANC-hoz képest emelkedett többlethalálozás volt egy nem publikált post-hoc elemzésben
. Ez tükröződik az európai és az amerikai engedélyezésben, amely kizárja az alkalmazást ezeknél a betegeknél. Kérdéses, hogy ez a sajátos többlet toxicitással függ-e össze, vagy csupán azt a jelentős adathalmazt tükrözi, amely az ilyen betegek esetében a VANC biztonságosabb felírását indokolja. Tekintettel az olcsóbb és potenciálisan biztonságosabb szerek elérhetőségére, a TELA szerepe az engedélyezett indikációban továbbra sem világos. További RCT-adatok segíthetnek annak meghatározásában, hogy ez a szer olyan terápiás résszel rendelkezik-e, amelyet más antimikrobás szerek egyébként nem töltenek be.

Daptomicin

A ciklikus lipopeptid daptomicin (Cubicin®; Merck, Sharp & Dohme Ltd; DAPT) széles hatásspektrummal rendelkezik Gram-pozitív baktériumokkal szemben, beleértve a GRE-t és az MRSA-t is. Szerkezetileg a DAPT egy 13 tagú hidrofób polipeptidből áll, lipofil oldallánccal
. Úgy vélik, hogy ez a szerkezet egyedülálló hatásmechanizmust biztosít, bár ez még nem teljesen ismert. Azt feltételezik, hogy a lipofil régió beépül a bakteriális sejtmembránba, pórusszerű struktúrákba oligomerizálódva, amelyeken keresztül jelentős káliumion-kiáramlás történik
. A membrándepolarizáció után a DNS-, RNS- és fehérjeszintézis azonnali leállása következik be, ami a baktériumsejtek gyors pusztulásához vezet. A gyógyszer erősen fehérjéhez kötött, és biológiai felezési ideje normál vesefunkciójú betegeknél kilenc óra körül van – ami összeegyeztethető a napi egyszeri adagolással. A DAPT Európában és az Egyesült Államokban engedélyezett az SSTI (napi egyszeri adagolásban 4 mg/kg) és a jobb oldali fertőző endokarditis (RIE) és/vagy az S. aureus okozta bakteraemia (napi egyszeri adagolásban 6 mg/kg) kezelésére. A légúti fertőzések kezelése ellenjavallt, mivel a DAPT-t a tüdő surfactant megköti és inaktiválja, ami minimális penetrációt eredményez a tüdőparenchimába
. Az eredeti nyílt vizsgálat eredményei, amelyek alapján a DAPT megkapta a RIE-indikációra vonatkozó engedélyt, nem tartalmaztak elegendő adatot a bal oldali (azaz aorta- vagy mitrális billentyű) infektív endokarditiszben (LIE) szenvedő, DAPT-t kapó betegekről, és ebben az alcsoportban a tendencia a negatív kimenetel felé mutatott
. A korlátozott adatok azonban azt sugallják, hogy ez a LIE esetében az elégtelen adagolással függhet össze, mivel sikeres eredményeket értek el magasabb, napi egyszeri 10-12 mg/kg-os dózisokkal
. Ez talán intuitív, tekintve, hogy a DAPT koncentrációfüggő baktericid aktivitást mutat, ugyanakkor erősen fehérjéhez kötött, ami alacsonyabb dózisok esetén a szabad, aktív hatóanyag alacsonyabb szintjét eredményezi
. A DAPT fő káros hatása azonban a dózisfüggő izomtoxicitás. A kreatinkináz (CK) tünetmentes emelkedéséről, myalgiáról és ritkábban rabdomiolízisről számoltak be, különösen veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. Ezért a hosszú távú DAPT-kezelésben részesülő betegeknél rendszeres, legalább heti CK-monitorozás javasolt; a betegeket fel kell hívni arra, hogy az izommal kapcsolatos tüneteket azonnal jelentsék. Kerülni kell a myopathiával összefüggésbe hozható egyéb gyógyszerekkel (beleértve a sztatinokat is) való együttes alkalmazást. A DAPT-rezisztenciáról Gram-pozitív kokkuszok esetében már beszámoltak, de jelenleg viszonylag ritkán fordul elő. Mindazonáltal nagy mikrobiális terhelésű fertőzések, például mélyen fekvő tályogok vagy fertőző endokarditisz elhúzódó kezelése során rezisztenciáról számoltak be. A DAPT-rezisztencia hátterében álló mechanizmusok jelenleg kevéssé ismertek, de számos Gram-pozitív organizmusban, köztük a staphylococcusokban és enterococcusokban

nagyrészt a sejtfal prekurzorok szintézisében szerepet játszó, egymástól független mutációkat tételeztek fel. Bár a komplex fertőzés OPAT-kezelésének vonzó, napi egyszeri adagolású lehetősége, a gyógyszerészeknek ügyelniük kell arra, hogy a myopathia kockázatai egyensúlyban legyenek a kezelés sikertelenségének nagyon is valós kockázatával, ha a DAPT-t aluladagolják. A megfelelő klinikai paraméterek gondos ellenőrzése a gondos betegválasztás mellett valószínűleg kritikus fontosságú lesz a sikeres kimenetel biztosításához az ilyen esetekben.

Oxazolidinonok

Az oxazolidinonok (OXA-k) az antimikrobás szerek legújabb, emberi felhasználásra engedélyezett osztálya. Az OXA-k széles spektrumú bakteriosztatikus hatással rendelkeznek, elsősorban Gram-pozitív baktériumokkal szemben, beleértve az MRSA-t és a vankomicin-rezisztens enterococcusokat (VRE). Az OXA-k a feltételezések szerint a bakteriális fehérjeszintézist a “beindító komplex” – a 30S és 50S riboszomális ribonukleinsav (rRNS) alegységekből, a transzfer RNS-ből (tRNS) és a hírvivő RNS-ből (mRNS) álló összetett szerkezet – kialakulásának gátlásával szüntetik meg. Az OXA-k az 50S rRNS alegység 23S részéhez kötődnek, így a legkorábbi szakaszban gátolják az mRNS transzlációt
. Ez ellentétben áll más fehérjeszintézist gátló hatású szerekkel (mint például a makrolidok és a linokozamid, a klindamicin), amelyek megakadályozzák a naszcens peptidlánc megnyúlását
. Eddig több fő OXA-rezisztencia-mechanizmust azonosítottak, amelyek közül a leggyakoribb az osztályspecifikus, amely a 23S rRNS alegység G2576T/U mutációját foglalja magában
. A második rezisztenciamechanizmus a plazmid által kódolt cfr gént, egy 23S rRNS metiltranszferáz aktivitással rendelkező enzimet foglalja magában, amely pánrezisztens fenotípust kölcsönöz a klóramfenikol, a klindamicin és az LZD bevonásával
. Hasonlóképpen, az optrA transzporter-gén által közvetített OXA pánrezisztenciát figyeltek meg mind humán, mind állatgyógyászati mintákban Kína-szerte, beleértve az élelmiszertermelő állatokból származó mintákat is
. Tekintettel a törzsek közötti plazmid-transzferre való hajlamra, a cfr és az optrA talán az eddig megfigyelt legaggasztóbb OXA-rezisztencia mechanizmusok. Mindazonáltal az OXA-rezisztencia viszonylag ritka mind a staphylococcusokban, mind az enterococcusokban, és egyedi hatásmechanizmusuk megőrzi aktivitásukat a más fehérjeszintézisgátlókkal szembeni rezisztenciát eredményező mutációk jelenlétében.

Az LZD volt az első OXA, amely 2000-ben európai termékengedélyt kapott súlyos tüdőgyulladás és bonyolult SSTI empirikus alkalmazására, amikor alternatív szerek nem alkalmasak. Mindazonáltal jelentős tapasztalatok támasztják alá az LZD alkalmazását csont- és ízületi fertőzésekben, endokarditiszben és bakteriémiákban, annak ellenére, hogy bizonyos aggályok merültek fel egy bakteriosztatikus szer ilyen körülmények között történő alkalmazásával kapcsolatban,

. Valójában a GRE-asszociált fertőzések esetében az LZD általában az első vonalbeli kezelés, függetlenül a fertőzés helyétől vagy súlyosságától. Az európai engedélytől eltérően ez az indikáció a kezdetektől fogva tükröződik az FDA címkézésében
. Hasonlóképpen az FDA címkézése is elismeri az LZD értékét az MDR Streptococcus pneumoniae (pneumococcus) és a Streptococcus agalactiae (B csoportú streptococcus) által okozott fertőzések kezelésében. Nemrégiben az európai és az amerikai szabályozó hatóságok engedélyezték a tedizolidot (Sivextro®, Merck Sharp & Dohme, Egyesült Királyság; TZD), egy második generációs OXA-t, felnőtt betegek akut bőr- és bőrszerkezeti fertőzéseinek (SSSI) kezelésére. Az ESTABLISH-1 és az ESTABLISH-2 – mindkettő kettős vak III. fázisú RCT – adatai, amelyek a TZD-nek az LZD-vel szembeni nem-alulmúlását bizonyították az SSSI kezelésében, alátámasztották az engedélyezési döntéseket,

. Fontos, hogy a fenti vizsgálatok módszertana azt állapította meg, hogy a hatnapos napi egyszeri TZD-kúra egyenértékű a tíznapos napi kétszeri LZD-kúrával ebben az indikációban – valószínűleg az LZD biológiai felezési idejének körülbelül kétszeresét tükrözve
. Az LZD-hez hasonlóan a TZD intravénás és orális formában is rendelkezésre áll, és közel teljes enterális biológiai hozzáférhetőséggel rendelkezik. A TZD hatékony lehet az LZD-rezisztens szervezetekkel szemben is, beleértve a cfr-gént hordozó szervezeteket is
. Összességében a TZD alkalmazható az SSSI rövid ideig tartó, ambuláns kezelésére, különösen azoknál a betegeknél, akiknél a compliance vagy az intravénás kezelés alkalmazása problémás lehet. A TZD költségvonzatai azonban jelentősek, különösen mivel az LZD ma már a világ számos részén, így az Egyesült Királyságban is generikus készítményként kapható. Ennek megfelelően az LZD-t ma már széles körben alkalmazzák az Egyesült Királyságban az OPAT környezetben a fertőzések ambuláns kezelésére, beleértve az SSTI-ket is, amelyeknél általában az intravénás kezelés lenne javallott. Az antimikrobás szerek ezen osztályában a felsőbbrendűség kérdésének megválaszolásához további adatokra van szükség, és a TZD alkalmazása valószínűleg csak egyedi, állapotonkénti alapon érvényesül.

A fehérjeszintézist gátló hatásuk miatt az OXA-k különösen hasznosak a polipeptid exotoxinok által okozott fertőzések és parainfektív jelenségek csillapítására. A Panton-Valentine Leukocidin (PVL) egy rendkívül virulens exotoxin, amelyet a meticillin-érzékeny S. aureus (MSSA) és MRSA egyes törzsei termelnek, és amely súlyos SSTI-khez, nekrotizáló tüdőgyulladáshoz és fulmináns szisztémás szepszishez társul,

. Az LZD a súlyos PVL-pozitív MRSA-fertőzésekben a választandó kezelések közé tartozik, általában más hatékony szerrel (pl. glikopeptiddel és/vagy rifampicinnel) kombinálva, mivel mind a nyílt, mind az indukálható klindamicinrezisztencia viszonylag gyakori ebben a helyzetben
. Hasonlóképpen, az LZD fontos szerepet játszhat a Streptococcus pyogenes (A csoportú streptococcus; GAS) toxigenikus törzsei által okozott fertőzések kezelésében, amelyek a skarlát, a nekrotizáló fasciitis és a szisztémás szepszisért felelősek
.

A más szerekkel szemben nyújtott egyértelmű előnyök ellenére az OXA-k mellékhatásprofilja problémás lehet. Ezek közül a legsúlyosabbak közé tartozik a myeloszuppresszió és a neurológiai toxicitás, beleértve a súlyos és néha visszafordíthatatlan, optikai és perifériás neuropátiákat a betegek akár 0,1%-ánál,

. Feltételezések szerint ezek a mellékhatások a mitokondriális fehérjeszintézisre gyakorolt gátló hatáshoz kapcsolódnak, amely nagyjából hasonló módon hat, mint egyes nukleozid-analógok, például a HIV-fertőzés kezelésében használt zidovudin (AZT) és stavudin (d4T)
. Úgy tűnik, hogy az OXA-k hatása a csontvelő- és idegműködésre kumulatív, bár már minimális expozíciót követően is megfigyeltek súlyos mellékhatásokat. Ezért az LZD négy hétnél hosszabb ideig tartó, szakorvosi felügyelet nélküli alkalmazása határozottan nem javasolt
. A legtöbb nemzetközi irányelv előírja a teljes vérkép heti ellenőrzését minden LZD-t kapó beteg számára, valamint a neurológiai diszfunkció tüneteivel és jeleivel kapcsolatos gondos beteg-tanácsadást. A kísérleti adatok arra utalnak, hogy a TZD kedvezőbb mellékhatásprofillal rendelkezhet az LZD-vel szemben, de a hatnapos kezelési korlátozás miatt nem világos, hogy ezek az eredmények hosszabb távú terápiával összefüggésben érvényesek-e,

. A másik aggályos kérdés az OXA-k, bizonyos élelmiszerek és gyógyszerek közötti kölcsönhatás. Mind az LZD, mind a TZD reverzibilis monoamino-oxidáz-gátló (rMAOI) aktivitással rendelkezik, ezért általában ellenjavallt a szimpatomimetikus vagy szerotonerg szerekkel való egyidejű alkalmazásuk a hipertóniás krízis, illetve a szerotonin (5-hidroxitriptamin) szindróma kockázata miatt
. Hasonlóképpen, a magas tiramintartalmú ételek és italok (beleértve az érett sajtokat, pácolt húsokat, szójatermékeket és söröket) túlzott fogyasztása is kerülendő a kezelés ideje alatt a magas vérnyomás kockázatának csökkentése érdekében
. A gyógyszerészek valószínűleg kulcsszerepet játszanak majd a tanácsadásban, hogy az ilyen gyógyszereket kapó betegek teljes mértékben tisztában legyenek ezekkel a fontos kölcsönhatásokkal.

Új cefalosporinok

A ceftarolin (Zinforo®, AstraZeneca UK Ltd; CTA) és a ceftobiprol (Zevtera®, Basiliea Pharmaceutica International, UK; CBA) ötödik generációs cefalosporinok, amelyek az β-laktámok között egyedülálló baktericid hatásspektrummal rendelkeznek. A CTA és a CBA nagy affinitással kötődik a penicillinkötő fehérjékhez (PBPs) 2A, 2X és 5 – az MRSA, a penicillinrezisztens pneumococcusok és az Enterococcus faecium β-laktámrezisztenciáját okozó transzpeptidázokhoz,
,

. A CTA-t Európában és az Egyesült Államokban engedélyezték a bonyolult SSTI-k és a felnőttek közösségben szerzett tüdőgyulladásának (CAP) kezelésére. A CANVAS 1 és 2 kettős vak RCT-k adatai azt sugallták, hogy a CTA nem rosszabb, mint a VANC (plusz aztreonam) a komplikált SSTI-k kezelésében egy módosított kezelési szándékú (mITT) elemzésben,

. A mITT és a klinikailag értékelhető populációk között a hatékonyság egyezőségét mutatták ki; ez megnyugtató eredmény. Ez annak ellenére történt, hogy a betegtenyészetek körülbelül egyharmadában MRSA volt jelen. Tekintettel azonban az összehasonlító ág (azaz a VANC) viszonylag gyenge hatékonyságára a komplikált staphylococcusfertőzés kezelésében, az ilyen eredmények talán nem meglepőek. Mindazonáltal a CTA szerepet játszhat az MRSA-pozitív SSTI-k kezelésében, amelyekre a VANC és más szerek nem alkalmasak vagy hatástalanok. A CAP-indikáció tekintetében a FOCUS 1 és 2, mindkettő kettős vak, placebokontrollos RCT azt állapította meg, hogy a CTA nem rosszabb, mint az intravénás ceftriaxon (CRO) napi 1 g naponta egyszer a CAP kezelésében atipikus kórokozók hiányában,

. Ezenkívül a mITTE-populáció nyers elemzésében a pneumococcus-pozitív esetek gyógyulási aránya a CTA-karban jelentősen magasabb volt (88,9% versus 66,7%). Bár a számok kicsik, és kizárják a határozott következtetések levonását, ez valószínűleg a CTA jobb hatékonyságának köszönhető a penicillinrezisztens törzsek esetében. Az általános előnyökre való következtetés azonban nehezen általánosítható olyan területekre, ahol a pneumococcus rezisztencia aránya alacsonyabb, mint például az Egyesült Királyságban, és lehet, hogy nem indokolja a többletköltséget a standard első vonalbeli terápiákhoz képest. Ezenkívül megjegyzendő, hogy mindkét vizsgálatban viszonylag alacsony dózisú CRO-t alkalmaztak az összehasonlító csoportban (napi egyszer 1 g). Az emelkedett penicillin minimális gátló koncentrációval (MIC) rendelkező pneumococcusokat sikeresen lehet kezelni a megnövelt β-laktám expozícióval, és ezért nem világos, hogy a CTA hasonló előnyöket biztosítana-e a nagyobb dózisú CRO-val szemben az ilyen betegeknél, ami vitathatatlanul megfelel a szokásos klinikai gyakorlatnak
. E fenntartások ellenére a CTA hasznos mentőszer lehet a legnehezebben kezelhető fertőzéseknél, a korai adatok szerint potenciális adjuváns előnyökkel járhat a recalcitráns MRSA-bakterémia és az MDR enterococcus fertőzések esetében,

.

A CBA páneurópai engedélye van a CAP és a HAP empirikus kezelésére, a VAP kivételével
. Az engedélyezést két kettős vak, placebo-kontrollált RCT adatai támasztották alá, amelyek azt sugallták, hogy a CBA nem rosszabb, mint a CRO±LZD (CAP esetén) és a ceftazidim (CFZ) ± LZD (HAP esetén) a klinikailag értékelhető és mITTE populáció körében,

. A CAP-vizsgálat esetében az MRSA és az MDR pneumococcusok aránya alacsony volt, ami azt jelzi, hogy az összehasonlító ágban az opcionális adjuváns LZD a legtöbb esetben felesleges volt. Ezért ahol a helyi epidemiológia olyan, hogy az MRSA vagy a penicillinrezisztens pneumococcusok a CAP ritka okai, ott a CBA nem rosszabb a CRO-nál, de ahol az arányok magasabbak, ott még meg kell vizsgálni, hogy a CBA nyújt-e klinikai gyógyulási előnyt a CRO-val szemben. Ez szöges ellentétben áll a HAP-vizsgálattal, amelyben az MRSA a vizsgált populáció mintegy 10%-ánál volt jelen. Ezeknél a betegeknél a CBA a terápia negyedik napjára bekövetkezett szubjektív klinikai javulás tekintetében további előnyöket biztosított az összehasonlító csoporttal szemben (94,7% versus 52,6%; különbség: 42,1%; 95% CI: 17,5-66,7). Lehetséges, hogy ez a megfigyelés a CBA baktériumölő tulajdonságával függ össze az MRSA-ra – egy magas virulenciájú kórokozóra – a bakteriosztatikus LZD
-hez képest. A gyógyulásvizsgálat (TOC) alkalmával azonban nem volt különbség a gyógyulási arányban az MRSA-fertőzött betegeknél. Így a kiemelt eredmény klinikai relevanciája nem egyértelmű. A CBA tehát előnyös lehet az MRSA-asszociált tüdőgyulladásban szenvedő betegek számára; az LZD-vel való kombináció életképes mentési lehetőség lehet a súlyos PVL-MRSA-asszociált fertőzésben szenvedő betegek számára. Fontos leszögezni, hogy a CBA európai és amerikai engedélyei kifejezetten kizárják a VAP-indikációban való alkalmazását. Ez a fent említett vizsgálat alcsoport-elemzéséből származó megfigyelésre vonatkozik, amelyben a CBA nem érte el az elsődleges hatékonysági végpontot ebben az indikációban (37,7% versus 55,9%; különbség: -18,2%; 95% CI: 36,4;0). Ennek okai nem tisztázottak, de összefügghetnek a CBA anti-pseudomonális aktivitásának hiányával, mivel a VAP-esetek körülbelül egyötödében a légúti váladékban Pseudomonast izoláltak.

A CTA és a CBA mellékhatásprofilja viszonylag jellegtelen, ami osztályjelenség, és a betegek általában jól tolerálják. A klinikai gyógyszerészeknek és a felíróknak azonban szem előtt kell tartaniuk a cefalosporinok és a Clostridium difficile fertőzés közötti összefüggést, amely a CBA-ra és a CTA-ra ugyanúgy vonatkozik, mint az osztály többi gyógyszerére.

Elastomer pumpák: a flukloxacillin alkalmazása járóbeteg-ellátásban

A flukloxacillin egy szűk spektrumú, második generációs penicillinszármazék, amely a legtöbb más antimikrobás szerrel szemben jobb összehasonlító hatékonysággal rendelkezik az MSSA és a penicillinérzékeny streptococcusok által okozott fertőzések kezelésében,

. Normális glomeruláris szűrési sebességgel (GFR) rendelkező alanyoknál a flukloxacillin biológiai felezési ideje 1,6 óra körül van, ami hatóránkénti adagolási sémát tesz szükségessé (szakaszos intravénás infúzióval) a megfelelő szisztémás expozíció biztosításához
. Az β-laktámok, köztük a flukloxacillin folyamatos intravénás infúzióval történő adagolását körülbelül 20 éve ismerik. Kezdetben ennek célja az volt, hogy kihasználják az β-laktám antimikrobás szerek szisztémás terület alatti expozíciója (AUC) és baktericid aktivitása között megállapított összefüggést,

. Újabban elasztomer infúziós pumpákat használnak az antimikrobás szerek, köztük a flukloxacillin OPAT-adagolásának megkönnyítésére. Ezeket a hordozható eszközöket a beteg viseli, általában egy, a derék körül elhelyezett tasakban, és úgy tervezték, hogy a megfelelő infúziós kanülhöz való csatlakoztatást követően automatikusan adagolják az infúziót. Az ezzel a megközelítéssel kapcsolatos közzétett eredményadatok igen kedvezőnek tűnnek
. Nincsenek azonban olyan RCT-adatok, amelyek a flukloxacillin intravénás infúzióját a jobban bevált terápiákkal, köztük az intravénás CRO-val hasonlítanák össze. Elvileg bármilyen antimikrobiális szer beadható ilyen módon, feltéve, hogy a szóban forgó szerre vonatkozóan megbízható biztonsági és stabilitási adatok állnak rendelkezésre. Egyértelmű azonban, hogy a hordozható eszközökben alkalmazott antimikrobiális szerek stabilitására vonatkozó jelenlegi bizonyítékbázis nem felel meg az előírt nemzeti irányelveknek; legalábbis az Egyesült Királyságban
. Így a klinikai gyógyszerészek egyedülálló tudásbázisa és készségei – beleértve a gyógyszerek biztonságos szállításával és beszerzésével kapcsolatos szakértelmet is – valószínűleg a jövőben is központi szerepet fognak játszani a magas színvonalú OPAT-szolgáltatás irányítási struktúrájában.

Horizontszkennelés a Gram-pozitív antimikrobiális terápiában: az új vegyületektől a reneszánsz gyógyszerekig

A globális AMR növekvő problémája fokozott érdeklődést eredményezett az új rezisztencia tulajdonságokkal rendelkező antimikrobiális szerek alkalmazása és fejlesztése iránt. A szolitromicin (SOL) a fluoroketolidok osztályába tartozó új antimikrobás szer; a meglévő makrolidok, köztük az eritromicin
származéka. Szerkezeti homológjaihoz hasonlóan a SOL az 50S riboszómális alegység gátlása révén bakteriosztatikus hatással rendelkezik
. Ez viszonylag széles hatásspektrumot biztosít számos Gram-pozitív baktériummal szemben (beleértve az MSSA-t és a pneumococcust is)
. Úgy tűnik, hogy a rezisztencia nem ritka, a pneumococcus MDR törzsekkel szemben megőrzött aktivitással, beleértve a magas szintű makrolidrezisztenciával rendelkezőket is
. Valóban, két kettős vak RCT adatai megerősítették az orális és az intravénás SOL (a moxifloxacinnal szemben) nem rosszabb hatékonyságát a CAP kezelésében, beleértve a makrolid-rezisztens pneumococcus által okozott eseteket is,

. A SOL azonban nagy szerkezeti hasonlóságot mutat a telitromicinnel, egy ketoliddal, amelyet 2007-ben az FDA jelentős máj- és neurológiai biztonsági aggályok miatt visszavont,

. Hasonló aggályok merültek fel a SOL-lal kapcsolatban is, és az FDA nemrégiben megtagadta a gyógyszer jóváhagyását további adatokig – ez az eredmény valószínűleg megakadályozza e szer széles körű alkalmazását a belátható jövőben
.

A fejlesztés alatt áll számos új generációs fluorokinolon (FQ), amelyek kulcsfontosságú aktivitással rendelkeznek a Gram-pozitív organizmusok ellen. Az FQ-k a DNS-replikációhoz nélkülözhetetlen bakteriális DNS-girázzal és topoizomeráz IV-gyel való kölcsönhatásuk révén rendelkeznek erős baktericid hatással
. A delafloxacin széles spektrumú lefedettséggel rendelkezik a fontos Gram-pozitív kórokozókkal szemben, beleértve az MRSA-t és a GRE-t. A II. fázisú vizsgálatok adatai arra utalnak, hogy a delafloxacin biztonságos és hatékony az SSTI-k kezelésében a VANC-hoz, a tigecyclinhez (TIGE) és az LZD-hez képest,

. Kísérleti adatok az alsó légúti fertőzések (RTI-k) lehetséges szerepére is utalnak,

. Hasonlóképpen, a nemonoxacin és a zabofloxacin rokon FQ-k, amelyek alkalmazása a krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) és a CAP infektív exacerbációiban való alkalmazásukat támogató adatokkal rendelkezik,

. A helyi alkalmazásra szánt ozenoxacin erős in vitro aktivitással rendelkezik MRSA és MSSA ellen, beleértve a ciprofloxacin-rezisztens törzseket is, és hatásosnak tűnik a felületes bőrfertőzések, például impetigo vagy fertőzött ekcéma empirikus kezelésére
. Így az ozenoxacin a jövőben szerepet játszhat az MRSA dekolonizációs protokollokban is, ahol a rezisztencia vagy allergia kizárja a mupirocin (Bactroban®, GlaxoSmithKline UK) vagy a klórhexidin/neomicin (Naseptin®, Alliance Pharmaceuticals) orrkrém használatát. Az új FQ-k kifejlesztését azonban a toxicitással kapcsolatos aggályok összefüggésében kell vizsgálni. Tekintettel a meglévő FQ-k potenciálisan súlyos mellékhatásprofiljára (beleértve az ínszakadást, a szívritmuszavart és a retina leválását), az ebbe az osztályba tartozó új szereket valószínűleg intenzív engedélyezés előtti és utáni ellenőrzésnek vetik alá. További adatokra lesz szükség az amerikai és az európai szabályozó hatóságok követelményeinek teljesítéséhez, de ezeknek a szereknek szerepük lehet az MDR fertőzések kezelésében, ahol a meglévő szerek nem megfelelőek.

Az antimikrobás szerek körforgásának és keverésének koncepciójával összhangban a klinikai gyógyszerészeknek tisztában kell lenniük azzal, hogy a régebbi antimikrobás szerek milyen értékkel bírhatnak az MDR fertőzések kezelésében és az OPAT-kompatibilis kezelések összetevőiként: ezeket ez a szakasz tárgyalja. Továbbá a magas biológiai hozzáférhetőségű orális antimikrobás szerek használata valószínűleg növekedni fog, tekintettel az OVIVA előzetes adataira – egy többközpontú RCT, amely az orális és az intravénás antimikrobás szerek hatékonyságát hasonlítja össze csont-, ízületi vagy ortopédiai fémmunkával összefüggő fertőzésekben szenvedő felnőttek esetében
. E vizsgálat korai adatai azt mutatják, hogy az orális szerek nem rosszabbak ebben a környezetben. Nagyon fontos azonban felismerni az OVIVA vizsgálati populáció heterogenitását, amely a demográfiai, fertőzés-típusú és mikrobiológiai jellemzők változatos spektrumát foglalja magában. Ezért az alcsoportok elemzése döntő fontosságú lesz az optimális kezelés megértéséhez az egyes betegek szintjén, és jelenleg nem lehet határozott következtetéseket levonni. Különösen fontos megjegyezni, hogy a fogékonysági vizsgálat alapvető fontosságú az orális terápia irányításához ebben a környezetben. Különösen a Staphylococcusok váltakozóan érzékenyek az orális szerekre, az izolátumok közötti nagyfokú heterogenitással
. A klindamicin, a doxiciklin és a trimetoprim-szulfametoxazol (ko-trimoxazol) jó hatékonysággal rendelkezik a staphylococcusok érzékeny törzseivel szemben, beleértve az MRSA-t és a koaguláz-negatív staphylococcusokat is. Ezek a szerek szájon át nagymértékben biológiailag hasznosulnak, és hosszan tartó alkalmazás esetén jól behatolnak a bőr és a vázizomzat (MSK) szöveteibe
. Hasonlóképpen, az orális fuzidinsav (nátrium-fuzidát) és a rifampicin hasznos lehet a mélyen fekvő MSK staphylococcus fertőzések, beleértve az MRSA-t is, kiegészítő kezelésére. Egyik szer sem alkalmazható monoterápiaként; a rezisztencia könnyen kialakul, még a kezelés során is,

. A rifampicin hasznos lehet a biofilmképződés megelőzésére is a fertőzött protézisekkel rendelkező betegeknél, vagy a kolonizáció megelőzésére a bentlakásos eszközökkel (pl. állandó szívritmus-szabályozóval vagy szívbillentyű-protézissel) rendelkező bakteriális betegeknél,

. A májfunkciós tesztek rendszeres ellenőrzése elengedhetetlen, mivel a gyógyszerek által kiváltott hepatitis viszonylag gyakori és életveszélyes lehet. A foszfomicin (FOS), egy 1969-ben először szintetizált szer, korábban az Egyesült Királyságban csak nem engedélyezett, szájon át szedhető készítményként volt elérhető a szövődménymentes húgyúti fertőzések (UTI)
kezelésére. A növekvő AMR korszakában az intravénás FOS nemrégiben európai engedélyt kapott a mélyen fekvő fertőzések széles körének kezelésére, beleértve a bakteriémia, a csontvelőgyulladás és az agyhártyagyulladás kezelését. Sőt, egyre több adat lát napvilágot a súlyos fertőzések széles skáláján történő sikeres alkalmazására vonatkozóan,

. A FOS gátolja a bakteriális enzimet, az UDP-N -acetilglükozamin-3-enolpiruvyltranszferázt (MurA), amely mind a Gram-pozitív, mind a Gram-negatív szervezetekben részt vesz a peptidoglikán sejtfal-összetevők szintézisében
. Ennek megfelelően a FOS széles spektrumú baktericid aktivitással rendelkezik, beleértve a Pseudomonas aeruginosa elleni aktivitást is. Ez az egyedülálló hatásmechanizmus teszi a FOS-t potenciális lehetőséggé az MDR Gram-pozitív szervezetek, köztük az MRSA és a VRE által okozott fertőzések kezelésére. A FOS-ról általában úgy vélik, hogy alacsony gátat szab a rezisztencia kialakulásának, a mutáns törzsek in vitro könnyen kialakulnak

; kisebb mértékben ez in vivo is előfordulhat, még terápiás adagolás során is,

. Ez bizonyos mértékig megkerülhető a FOS más szerekkel, például DAPT-vel
kombinált alkalmazásával. Tekintettel a rezisztenciára való nagyfokú hajlamára és az erősen rezisztens organizmusokkal szembeni egyedülálló aktivitására, a FOS-t végső megoldásként kell fenntartani, ha más szerek rezisztencia vagy allergia miatt ellenjavalltnak minősülnek. Bár a szájon át szedhető készítmény (foszfomicin-trometamol) jelenleg szintén engedélyezett az EU-ban, hatékonysága a szövődménymentes húgyúti fertőzések indikációján kívül nem bizonyított, ezért nem alkalmazható összetett fertőzésekben vagy intravénás terápiát követő szájon át szedhető lefokozó szerként. A TIGE, egy félszintetikus tetraciklin-analóg, amely az MRSA és a VRE ellen is hatásos, és jelenleg a komplikált SSTI-k és intraabdominális fertőzések kezelésére rendelkezik uniós engedéllyel. A TIGE bakteriosztatikus, ezért kevésbé alkalmas bakteriémia kezelésére, ahol a gyors baktériumölés kívánatos. A TIGE, amelyet általában 100 mg intravénás feltöltő dózisként, majd naponta kétszer 50 mg dózisként adnak, hasznos kezelési lehetőség lehet az MDR szervezetek által okozott szervezetekben szenvedő betegek OPAT-kezelésében, vagy ha az β-laktámokra való allergia kizárja az első vonalbeli szerek alkalmazását. Az új adatok arra utalnak, hogy a napi egyszeri adagolás (100 mg-os dózisban) megvalósíthatónak és jól tolerálhatónak tűnik, és előnyös lehet az OPAT-kezelésben
.

A klinikai infekciós gyakorlat paradigmája, amelynek a Gram-pozitív organizmusok által okozott fertőzések kezelése csak az egyik összetevője, az OPAT növekvő alkalmazásának korában, az AMR fő problémájával együtt, valószínűleg megváltozik. A gyógyszerészek valószínűleg jelentős szerepet játszanak majd a fertőzésellenes terápiák biztonságos és hatékony alkalmazásában és eljuttatásában egy multidiszciplináris csoportos megközelítésen keresztül. Összességében kritikus fontosságú lesz, hogy a klinikai gyógyszerészek fenntartsák és ösztönözzék az antimikrobiális stewardship elveinek tudatosítását, valamint az infektológus team bevonásának fontosságát a komplex betegek ellátásában.