A hosszú távú alendronátterápia megszakításának hatásai a klinikai gyakorlatban
ORIGINAL ARTICLE
A hosszú távú alendronátterápia megszakításának hatásai a klinikai gyakorlatban
Efeitos da retirada do uso prolongado de alendronato na prática clínica
André Gonçalves da SilvaI; José Gilberto H. VieiraI,II; Ilda Sizue KuniiI; Janaína Martins de LanaI; Marise Lazaretti-CastroI
IBone Metabolism Unit, Discipline of Endocrinology, Universidade Federal de São Paulo, Escola Paulista de Medicina (Unifesp/ EPM), São Paulo, SP, Brazília
IIFleury Institute, Brazília
Correspondence to
ABSTRACT
OBJECTIVE: Az öt vagy több éven át alkalmazott alendronát-kezelés abbahagyását követően a csontfordulás-markerek (BTM) és a csont ásványi sűrűsége (BMD) felmérése.
Alanyok és módszerek: 40, legalább öt éve alendronáttal (10 mg/nap) kezelt, menopauza utáni oszteoporózisban szenvedő beteg (pt) (1. csoport, G1) gyógyszeres kezelését abbahagyták. 2. csoport (G2): 25 pt, akiket legalább egy éve alendronáttal kezeltek. 3. csoport (G3): 23 kezelés-naiv csontritkulásos pt. A BMD-t a G1 és G2 csoportban a kiinduláskor és 12 hónap elteltével értékelték. Az I. típusú kollagén keresztkötésű C-telopeptid (CTX) és az 1. típusú prokollagén N-terminális propeptid (P1NP) szintjét minden pt-nál megmérték a kiinduláskor, valamint a G1 és G2 csoportban háromhavonta 12 hónapon keresztül. Az adatokat a rangsorok ANOVA és a Mann-Whitney-tesztek segítségével elemeztük.
Eredmények: A G1 és G2 átlagos BMD-értékei nem különböztek a követés során. Azonban 16 pt (45,7%) a G1-ben és egy (5,2%) a G2-ben elvesztette a BMD-t (P < 0,001). A kiindulási BTM nem különbözött a G1 és a G2 között, és mindkettő alacsonyabb volt, mint a G3. A BTM-szintek szignifikáns növekedését észlelték a G1 pt-ban három hónap után, de a G2-ben nem.
Összefoglalás: A megfigyelt BMD-veszteség és a BTM emelkedése az alendronát megvonása után arra utal, hogy a csontforgalom nem volt túlzottan elnyomva, és az alendronát megvonása nem biztos, hogy biztonságos.
Kulcsszavak: Bone mineral density; bone turnover markers; alendronate discontinuation; osteoporosis.
RESUMO
OBJETIVO: Avaliar a evolução dos marcadores de metabolismo ósseo (MMO) e da densidade mineral óssea (DMO) após cinco anos de uso de alendronato em mulheres osteoporóticas na pós-menopausa.
SUJEITOS E MÉTODOS: 40 pacientes (pct) osteoporóticas, na pós-menopausa, em uso de alendronato (10 mg/dia) por pelo menos 5 anos (Grupo 1 – G1) tiveram o uso do bisfosfonato suspenso. O grupo 2 (G2): 25 mulheres na pós-menopausa, em uso de alendronato (10 mg/dia) há pelo menos 1 ano. Grupo 3 (G3): 23 pct osteoporóticas, controles ainda sem tratamento. A G1 és G2 csoportban a DMO-t DXA segítségével vizsgálták (alap és 12 meses de seguimento után). Minden pct bázis CTX és P1NP mintákat gyűjtött, és a G1 és G2 negyedévente CTX és P1NP gyűjtést végeztek 1 éven keresztül. Az eredményeket a rangsorok ANOVA-jával és Mann-Whitney-analízissel elemezték.
Eredmények: Az átlagos BMD-szintek nem változtak a G1 és G2 csoportban a vizsgálat során; azonban a G1 csoportban 16 százalék (45,7%) és a G2 csoportban 1 százalék (5,2%) klinikailag szignifikáns BMD-csökkenést mutatott (P < 0,001). A CTX és a P1NP alapszintje nem különbözött a G1 és a G2 között, mindkettő alacsonyabb volt, mint a G3 szintje. A G1-ben a CTX és a P1NP jelentős emelkedését figyelték meg 3 hónap után. A CTX- és P1NP-szintek a G2-ben a nyomon követés során stabilak maradtak.
Összefoglalás: Úgy tűnik, hogy a klinikai gyakorlatban nem tapasztalható a csontanyagcsere túlzott szuppressziója. Az alendronát átmeneti felfüggesztése hosszabb ideig tartó használat után nem biztonságos.
Descriptors: Marcadores de metabolismo ósseo; densidade mineral óssea; alendronato; osteoporose.
INTRODUCTION
A posztmenopauzális oszteoporózis (PMO) egy krónikus, progresszív betegség, amelyben a csontfelszívódás meghaladja a csontképződést, ami a csonttömeg nettó csökkenéséhez és a mikroarchitektúra károsodásához vezet. Az oszteoporózis széles klinikai spektruma a tünetmentes csontvesztéstől a rokkantságot okozó törésekig terjed, amelyek világszerte növelik a közegészségügyi terheket (1). A biszfoszfonátok a leggyakrabban felírt gyógyszerek az oszteoporózis kezelésére, és több klinikai vizsgálat dokumentálta a csigolya-, nem gerinc- és csípőtörések előfordulásának csökkenését a közepes vagy magas kockázatú idősebb nőknél (2). Ezek a gyógyszerek a szervetlen pirofoszfát analógjai, és egyedülálló hatásmechanizmusuk révén szorosan tapadnak a csontfelszínekhez, különösen ott, ahol a csontreszorpció intenzívebb. Ezután lassan felszabadulnak, amint a csontot az oszteoklasztok felszívják, blokkolják a fodros határ szerveződését okozó jeleket, és gátolják az e sejtek által végzett csontfelszívódást (3). Az alendronát-nátrium az egyik leghatásosabb orális biszfoszfonát. Ez a gyógyszer hosszú ideig tartó folyamatos alkalmazás esetén bizonyítottan növeli a csonttömeg sűrűségét és csökkenti a csonttörés kockázatát; a publikált adatok akár tíz évig tartó alkalmazás esetén is tartós terápiás hatást mutattak a csontsűrűségre és a csont átalakulására (4).
A farmakokinetikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a biszfoszfonátok hosszú évekig megmaradnak a csontmátrixban, és a beépült biszfoszfonátmolekulák inaktívak maradnak, amíg az őket tartalmazó csont fel nem szívódik. Az alendronát felezési ideje a csont ásványi anyagához hasonló, körülbelül tíz év (5). Így az alendronát és más biszfoszfonátok csontrendszerre gyakorolt hatása hosszú ideig fennmaradhat a kezelés abbahagyása után is. Ez arra késztetett néhány gyakorló orvost, hogy “gyógyszerszünetet” javasoljon, vagyis a gyógyszer ideiglenes abbahagyását, amely alatt a betegek még mindig védve lennének a fokozott csontforgalomtól és a csonttörésektől (6). A csontforgalom röviddel a gyógyszer abbahagyása után bekövetkező alakulására vonatkozó adatok azonban hiányoznak. Egyes tanulmányok a csontforgalom markereinek növekedését mutatták ki körülbelül egy évvel a gyógyszer abbahagyása után (4,5), de nem világos a kapcsolat e megfigyelés és a törési arány esetleges növekedése között. Valójában egy nemrégiben végzett, 1099, átlagosan öt évig alendronátot kapó nőn végzett randomizált, kontrollált vizsgálat a következő öt évben hasonló töréskockázatot talált a placebóra véletlenszerűen váltó betegeknél, mint a kezelés folytatásakor (5). Más, az alendronát (4) és a risedronát (7) hosszú távú alkalmazásával végzett vizsgálatok sem mutatták ki a súlyos mellékhatások nagyobb kockázatát.
Az adatok ellenére a biszfoszfonátok antiresorptív tulajdonságai és hosszú felezési ideje az alendronáttal végzett első vizsgálatok óta (8) elméleti aggodalmat kelt a csontforgalom esetleges túlzott elnyomása miatt. Odvina és társai. (9) kilenc esetben számoltak be tartós, spontán, nem gerinctörésről alendronát hosszú távú terápia alatt, közülük hat esetben a törés gyógyulása késett vagy elmaradt, három hónaptól két évig tartó terápia alatt. A nagy dózisú intravénás biszfoszfonátterápiában részesülő betegek állkapcsában a nem gyógyuló elváltozások nagyobb kockázatával kapcsolatos aggodalmak (10) egy másik okot kínálnak, ami miatt a gyógyszer legalább ideiglenes abbahagyása kívánatos lehet az évekig tartó alkalmazás után.
A vizsgálat célja az volt, hogy felmérje az alendronát 12 hónapos abbahagyásának hatását a csontfordulás markerekre (BTM) és a csont ásványi sűrűségére (BMD) a hosszú távú (legalább 5 éves) alendronátterápiában részesülő posztmenopauzális osteoporotikus betegeknél egy csontanyagcsere-egységben.
MÓDSZEREK
Alanyok
2006 áprilisától 2007 júniusáig 42 egymást követő, legalább öt éve folyamatos alendronát-terápiában (10 mg/nap, a brazil kormány által rendszeresen biztosított) részesülő posztmenopauzában lévő nőt (életkoruk 71,0 ± 6,7 év) hívtunk meg a vizsgálatban való részvételre, a csontanyagcsere-egységben történő utánkövetés során. E betegek közül negyvenen beleegyeztek a részvételbe, és ők alkották az 1. csoportot (G1). Mindegyiküknél megszakították az alendronátkezelést a kiindulási időpontban, és egy éven keresztül nyomon követési rendeléseken vettek részt. Az alacsony kalciumbevitellel rendelkező nők 1000 mg/nap eléréséhez elegendő dózisú kiegészítést kaptak. Minden beteg kapott kolekalciferolt (1000 NE/nap) ebben az időszakban. Ezzel egyidejűleg 25 egymást követő, életkor szerint párosított (70,6 ± 6,9 éves) csontritkulásos beteget toboroztak, akik legalább egy éve, de legfeljebb négy éve rendszeresen alkalmaztak alendronátot, és ők alkották a 2. csoportot (G2). Ezek a betegek a követési időszak alatt továbbra is alkalmazták a biszfoszfonátot, és a kalcium- és kolekalciferol-pótlás tekintetében ugyanazt a protokollt követték, mint a G1 csoport. A 3. csoport (G3; kontrollok) 23, korban párosított (70,0 ± 6,8 éves), nemrégiben diagnosztizált és kezeletlen, posztmenopauzában lévő osteoporoticus betegből állt. Minden beteg írásbeli beleegyezését adta, és a protokollt az intézmény etikai bizottsága jóváhagyta.
Tervezet
A csontforgalom követésére a még alendronátkezelés alatt álló (G2) és az alendronátot abbahagyó (G1) betegeknél a kiinduláskor és egy éven keresztül háromhavonta éhgyomri vérmintákat vettek a csontrezorpciós marker, az I. típusú kollagén keresztkötésű C-telopeptid (CTX) és a csontképzési marker, az 1-es típusú prokollagén N-terminális propeptid (P1NP) mérésére. Minden mintát kora reggel gyűjtöttünk, és azonnal elemeztük, vagy az elemzésig -20ºC-on tároltuk. A D-vitamin-státusz változásainak követése érdekében, amelyek befolyásolhatják az eredményeket, a G1-es betegek 25-hidroxi- D-vitamin (25OHD) szintjét is megmértük a kiinduláskor és 12 hónap elteltével. A parathormon (PTH) és az ionizált kalcium szintjét a G1 és G2 betegeknél a kiinduláskor, valamint hat és 12 hónap elteltével határoztuk meg. A hasonló korú, kezeletlen osteoporoticus betegek referenciaértékeinek biztosítása érdekében a CTX és a P1NP kiindulási mintáit a G3-as betegektől vettük.
A lumbális gerinc és a proximális combcsont BMD-jét kettős energiájú röntgenabszorpcióméréssel (DXA; DPX-L, Lunar, USA) mértük 35 G1-es és 19 G2-es betegnél a kiinduláskor és a követési időszak végén. Az in vivo mért DXA variációs együtthatója (CV %) az ágyéki gerinc esetében 1,0%, a proximális combcsont esetében 1,5% volt.
Laboratóriumi értékelés
A BTM és a BMD mérése kereskedelmi készletekkel történt (Chemoluminescence, Elecsys analizátorok; Roche Diagnostic, Indianapolis, IN, USA). A CTX esetében a vizsgálaton belüli CV% 4,6%, a vizsgálatok közötti CV% pedig 4,7% volt. A P1NP esetében a vizsgálaton belüli CV% 1,7%, a vizsgálatok közötti CV% pedig 2,7% volt. A 25-hidroxi- D-vitamin (25OHD) értékelését kemolumineszcencián alapuló kereskedelmi készlettel (Nichols Institute Diagnostics, CA, USA) végeztük (a vizsgálaton belüli CV% 16,5%, a vizsgálatok közötti CV% 9,7% volt). A referenciaértékeket az irodalomból nyertük. Az intakt PTH-t házon belüli immunfluorometriás teszttel elemeztük, a referenciaérték 10 és 70 pg/ml között volt (11). Az ionizált kalciumot automatikus elektrolit-analizátorral (AVL 984-S, Minnesota, USA) határoztuk meg, a normál értékek 1,20-1,40 mM között voltak.
Statisztikai elemzés
Az 1. és 2. csoport valamennyi résztvevőjét bevontuk az elemzésbe. Az ágyéki gerinc és a proximális combcsont BMD átlagos százalékos változását hasonlítottuk össze a kiindulási értékhez képest külön-külön az egyes csoportokban, párosított t-tesztek segítségével. Csak az ágyéki gerincben legalább 2,8%-os, a combcsontban pedig 4,2%-os BMD-veszteséget tekintettük klinikailag jelentősnek (a készülékünkre vonatkozó ISCD-ajánlások szerint) (12). E kritériumok alapján a chi-négyzet teszt segítségével összehasonlítottuk a csontvesztés előfordulását a kiindulási érték és az egyéves követés után. Minden értéket átlag ± standard eltérés (SD) értékben mutatunk be. A kiindulási és a végső 25OHD-szinteket G1-ben párosított t-teszt segítségével hasonlítottuk össze. A csontforgató markerek, a PTH- és a kalciumszintek csoporton belüli eltéréseit a követési időszak alatt a rangsorokra vonatkozó ANOVA segítségével elemeztük; az eredményeket szükség esetén log-értékekre transzformáltuk. Spearman rangkorrelációs együtthatót használtunk a G1 és G2 kumulatív BMD-változásának összehasonlítására a CTX és a P1NP változásával, valamint a D-vitamin-, PTH- és kalcium-státussal. Minden elemzést SPSS 16.0 szoftverrel (SPSS Inc., USA) és StatView 5.0 szoftverrel (SAS institute Inc., USA) végeztünk.
EREDMÉNYEK
Az alendronátot használó vagy korábban alendronátot alkalmazó betegek kiindulási jellemzőit az 1. táblázat tartalmazza. Bár a BMD-szintek a G1-es betegeknél magasabbak voltak a G2-es betegekhez képest a kiinduláskor és egy év elteltével, nem tapasztaltunk statisztikailag szignifikáns különbséget az átlagos BMD-szintek között sem a kiinduláskor, sem az egyéves követés után egyik csoportban sem. A követés során azonban a G1 betegek 45,7%-a klinikailag elvesztette a BMD-t az ágyéki gerincben, a combnyakon vagy mindkettőben. A gyógyszert továbbra is szedő betegek (G2) közül csak egy betegnél (5,2%, 2. táblázat) észleltünk BMD-vesztést. Csak egy G1-es beteg számolt be csuklótörésről a vizsgálat során bekövetkezett nagy energiájú trauma után. A G2-ben nem jelentettek törést ebben az időszakban.
A G1, G2 és G3 betegek csontforgató markereinek értékeit a követés során az 1. (CTX) és a 2. ábrán (P1NP) mutatjuk be. A vizsgálat során a G1 betegeknél a CTX-szintek a kiindulási értékhez képest szignifikáns emelkedést mutattak a három hónapos követés után. A 3 hónapos szintekhez képest a 6, 9 vagy 12 hónapos követés után nem tapasztaltunk további statisztikailag szignifikáns emelkedést a CTX-szintekben; a CTX-értékek még egy év után is szignifikánsan alacsonyabbak voltak a kontrollszinteknél (G3). A csontképződési marker P1NP hasonló emelkedést mutatott a G1 betegeknél a három hónapos követés után. A P1NP-szintek folyamatos emelkedését figyeltük meg 6, 9 és 12 hónap után, kilenc hónap után a P1NP-szintek megegyeztek a G3 betegekével. A G2 betegeknél a CTX- és P1NP-szintek stabilak és a kiindulási értékhez hasonlóak voltak a követési időszak alatt, és alacsonyabbak voltak a kezeletlen kontrollokénál is.
A G1 és G2 betegek átlagos PTH-szintjei a követés során közel maradtak a kiindulási értékhez (3. táblázat). Hasonló mintázat, a kiindulási értéktől való statisztikailag szignifikáns különbség nélkül, volt megfigyelhető a G1 és G2 betegek ionizált kalciumszintje esetében is (3. táblázat). Hasonlóképpen, a 25OHD-szintek (ng/ml) a G1 betegeknél a követés egy éve után is stabilak maradtak (28,1 ± 12,1, illetve 27,3 ± 8,4; P = nem szignifikáns).
A vizsgálat során nem találtunk jelentős összefüggést a BMD-változás és a CTX, P1NP, PTH, kalcium vagy 25OHD szintek között. Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a klinikailag jelentős BMD-veszteséggel rendelkező vagy nem rendelkező csoport és a kiindulási CTX- és P1NP-szintek között, és nem volt különbség a követési időszak alatti CTX- vagy P1NP-szintek és a BMD-veszteség előfordulása között sem.
DISZKURZUS
A biszfoszfonátok a csontfordulás lassítása és a másodlagos mineralizáció előrehaladásának lehetővé tétele révén növelik a BMD-t, ami viszont a csont ásványi anyag tartalmának növekedéséhez vezet (11). A biszfoszfonátok, mint például az alendronát, az oszteoklasztok működésének (és ezáltal a csontreszorpciónak) a gátlásával hatnak, csökkentve a BTM-szintet és növelve a BMD-t. Bár a BMD és a BTM változásai nem magyarázzák teljes mértékben az alendronátterápia hatására megfigyelt töréskockázat-csökkenést (13,14), a klinikai gyakorlatban ezek a töréskockázat legfontosabb előrejelzői, és a csontritkulás kezeléssel kapcsolatos hatékonyságának legkönnyebben mérhető helyettesítői. Figyelembe véve az alendronátnak a kezelés abbahagyása utáni esetleges maradványhatását, valamint a “gyógyszerszünet” lehetőségét, a BMD és a BTM rendszeres mérése a hosszú távú alendronátterápia abbahagyása után hasznos eszköz lehet az anti-rezorpciós hatás fennmaradásának nyomon követésében.
Vizsgálatunkban a G1-es betegeknél magasabb BMD-szinteket figyeltünk meg a G2-es betegekhez képest, ami valószínűleg az előbbi csoportban a kezelés hosszabb időtartamát tükrözi. Bár az átlagos BMD a vizsgálat végén a G1 és a G2 betegeknél a kiindulási értékhez hasonló volt, a BMD a kezelés első évében a betegek 45,7%-ánál csökkent klinikailag szignifikáns mértékben, de a folyamatos kezelésben csak a betegek 5,2%-ánál. A csontrezorpciós markerek a G1-es betegeknél a követési időszak alatt növekedtek, de még egy év után is alacsonyabbak maradtak, mint a kontrollcsoportban, ami a hatás részleges feloldódására utal. A csontképződési markerek viszont visszatértek a kontrollszintre, és így a hatás teljes feloldódását mutatták. Ez utóbbi eredményt nehezebb értelmezni. Adataink összhangban vannak más vizsgálatokkal, amelyek szerint az alendronátterápia (~10 mg/nap) abbahagyásakor (15) a csontreszorpció tartós gátlása talán néhány évig is fennáll (16). Az alendronátkezelés abbahagyására adott válasz egyértelműen különbözik a csontforgalom gyors növekedésétől, amikor az ösztrogénterápiát abbahagyják (15). Hasonló válaszreakciókat figyeltek meg a risedronát abbahagyása után (13).
Az egyéves követés során a 25OHD-szintek a G1-es betegeknél nem különböztek szignifikánsan a kiindulási értéktől. Mivel a 25OHD-szintek szezonális változása a magasabb földrajzi szélességeken jelentős, és szorosan összefügg a szezonális ultraibolya (UV)-B-sugárzás szintjével (17), a 25OHD-szintek jelentős változása az éves mérésekkel elmaradhat. Csoportunk tanulmányozta az UV-sugárzás hatását a 25OHD termelésére a jelen tanulmányban is szereplő város idős lakosságában (18), és a 25OHD-szintek szezonális ingadozását találtuk, amely az évszakokra bontva erősen korrelált a PTH-szintekkel. A magas PTH-szérumkoncentrációval és normális kalcémiával meghatározott másodlagos hyperparathyreosis a betegek 35,7%-ánál fordult elő nyáron és 70%-ánál télen.
Az adatok ellenére a G1 vagy G2 betegeknél a szérumkalcium- vagy PTH-szintek szignifikáns változását nem tapasztaltuk a követés során. A G1 és G2 betegek mindegyike kitartott a D-vitamin (1000 NE/nap) és a kalcium (ha a napi bevitel 1000 mg/nap alatt volt) szedése mellett a megfigyelési időszak alatt. A napi 800-1000 NE/nap D-vitamin-pótlás más vizsgálatokban képes volt megemelni a 25OHD-szintet, megelőzve a D-vitaminhiányt és a másodlagos hyperparathyreosis kialakulását (19). Ezek az adatok, valamint a G2 betegeknél a BTM megfigyelt stabilitása a követés során minimálisra csökkentik a betegek csontforgalmának jelentős változása vagy eredményeink szezonalitásának lehetőségét.
Mivel a kalcium és a D-vitamin elnyomhatja a BTM-et és maximalizálhatja a biszfoszfonátokra adott választ (11), az ilyen kiegészítés lehet a felelős a G1 betegeknél a biszfoszfonát abbahagyása után megfigyelt tartós csontforgalom-szuppresszióért. Az irodalom szisztematikus áttekintésében Bischoff-Ferrari és mtsai. (20) kimutatták, hogy a csak kalciummal vagy placebóval szemben a D-vitamin-pótlás (700-800 NE/nap) 26%-kal (95%-os konfidenciaintervallum – CI, 0,61 0,88) csökkentette a csípőtörés relatív kockázatát (RR), és 23%-kal (95%-os CI, 0,68 0,87) bármely nem csigolyatörését. A D-vitamin dózisától függetlenül azonban a BMD csökkenése az alendronát abbahagyását követően más vizsgálatokban alacsonyabb volt, mint az ösztrogén (15), a raloxifen (21) vagy az intermittáló parathormon (22) abbahagyását követően tapasztalt csökkenés. Hasonlóképpen, a mi vizsgálatunkban az alendronát abbahagyását követően megfigyelt fokozatos BTM-emelkedés ellentétben áll az ösztrogén, a raloxifen vagy a parathormon abbahagyását követően általában megfigyelhető hirtelen és azonnali emelkedéssel (5), ami az alendronát maradványhatására utal.
Mint fentebb említettük, vizsgálatunk sikeresen bizonyította, hogy a hosszan tartó alendronát-expozíció a csontforgalom csökkenésének fennmaradásához vezet a kezelés abbahagyása után, még az egyéves követés során is. A csökkent csontforgalom a BMD-re gyakorolt hatástól függetlenül összefüggésbe hozható a töréskockázat csökkenésével (5). A lehetséges mechanizmusok közé tartozik az új reszorpciós helyek mélységének és méretének csökkenése, valamint a remodelling-ciklus lassulása, ami fokozza a csontmátrix másodlagos mineralizációjának hatékonyságát és potenciálisan stabilizálja a trabecularis mikroarchitektúrát (23). Ezzel szemben ellentmondásos adatokról számoltak be a csontforgalom hosszú távú csökkentésének a csont egészségére gyakorolt hatásáról: egyes kísérleti adatok arra utalnak, hogy a csökkent forgalom csökkentheti a csont szilárdságát azáltal, hogy lehetővé teszi a mikrorepedések felhalmozódását, és ezáltal növeli a csont törékenységét (24). Más vizsgálatok azonban arra utalnak, hogy ez a felhalmozódás előnyös lehet (25). Az eddigi legtöbb vizsgálatból származó bizonyítékok a csigolyatörések kockázatának csökkenését jelzik az alendronát hosszú távú alkalmazása után, alacsony kapcsolódó morbiditás mellett; az alendronát hosszabb ideig történő folyamatos alkalmazása ezért úgy tűnik, hogy nincs káros hatással a csontszilárdságra.
A csontok újraképződését az alendronát szokásos dózisai nem nyomják el teljesen. A csontforgalom további szuppressziója figyelhető meg, ha a kezeléshez ösztrogénterápiát adnak (15). Az alacsony csontremodellinggel járó klinikai állapotok, mint például a hypoparathyreosis, nem társultak nemkívánatos csontdefektusokkal (26). A risedronáttal szerzett 7 éves tapasztalatokról (7) és az alendronáttal szerzett 10 éves tapasztalatokról (4) beszámoló tanulmányok alátámasztják ezeket az adatokat, ami arra utal, hogy az ezekkel a szerekkel végzett hosszú távú kezelés meglehetősen biztonságos lehet, és a szokásos dózisokkal járó mellékhatások kockázata alacsony.
Ha a csontritkulás hosszú távú alendronátkezelése valóban biztonságos, mivel betegeinknél a hosszú távú folyamatos alendronátkezelés abbahagyása után nem volt egyértelmű bizonyíték a túlzott szuppresszióra, akkor a csontritkulás hosszan tartó antireszorptív kezelésével kapcsolatban talán az a legfontosabb kérdés, hogy valóban szükséges-e vagy biztonságos-e gyógyszeres szabadságot adni azoknak a betegeknek, akik már évek óta szedik ezeket a gyógyszereket. Egyes szerzők szerint a csípőtáji törés kockázata szempontjából ésszerűen biztonságos lehet egy legalább egyéves szünet (6), mások pedig arról számoltak be, hogy a gyógyszer abbahagyása nem növelte a nem csigolyatörések vagy a röntgennel kimutatott csigolyatörések kockázatát öt év után (5). Az alendronát abbahagyása után a betegek 45,7%-ánál megfigyelt klinikailag szignifikáns BMD-csökkenés azonban aggodalomra ad okot, még akkor is, ha ezalatt az időszak alatt a törések száma nem emelkedett. Az osteoporoticus törések kockázati tényezőivel – többek között alacsony testtömeggel, gyengeséggel, dohányzással, valamint személyes és családi anamnézisben előforduló törésekkel – rendelkező betegek számára célszerű lehet elkerülni a gyógyszer abbahagyását, és hosszabb ideig fenntartani a biszfoszfonátok alkalmazását.
Vizsgálatunknak vannak korlátai. A rövid követési idő nem tette lehetővé a törések kockázatának értékelését az alendronát abbahagyása után. Vizsgálatunk értékének nagy része a felépítésében rejlik: azáltal, hogy minden olyan beteget bevontunk a praxisunkba, aki megfelelt a felvételi kritériumoknak, vizsgálatunk azt szimulálta, ami a “való életben” (általános gyakorlatban) történik, a randomizált, klinikai vizsgálatok korlátain kívül. A vizsgálati terv lehetővé tette számunkra, hogy megválaszoljuk a mindennapi klinikai gyakorlatban gyakran felmerülő kérdéseket, például azt, hogy a hosszú távú biszfoszfonátterápia után valóban “gyógyszer-nyaralást” kell-e ajánlani az oszteoporózisos betegeknek, valamint e döntés biztonságosságát.
Végeredményben ezek az eredmények alátámasztják az alendronát legalább öt évig tartó tartós alkalmazását anélkül, hogy a csontforgalom szuppressziójának klinikai jelei a posztmenopauzában lévő betegeknél jelentkeznének, megerősítve e gyógyszer hosszan tartó alkalmazásának biztonságosságát. Az alendronátot még mindig használó betegeknél nem volt statisztikailag szignifikáns eltérés a csontforgató markerekben vagy a BMD-szintekben; azonban az alendronát abbahagyása után klinikailag jelentős csontvesztést mutató betegek megnövekedett aránya aggodalomra ad okot a csontritkulás elleni kezelés akár átmeneti abbahagyásának biztonságosságával kapcsolatban, különösen a nagyobb töréskockázatú betegeknél.
Megállapodások és összeférhetetlenség közzététele: Marise Lazaretti-Castro a Sanofi-Aventis és a Novartis tanácsadója, és vezető vizsgálóként részt vesz a Merck, Sharp & Dohme, Eli Lilly és Pfizer által támogatott klinikai kutatásokban. A CTX és P1NP készleteket a Roche Diagnósticos szívesen bocsátotta rendelkezésre. További potenciális összeférhetetlenség nem áll fenn.
1. Cummings SR, Black DM, Thompson DE, Applegate WB, Barrett-Connor E, Musliner TA, et al. Effect of alendronate on risk of fracture in women with low bone density but without vertebral fractures: results from the Fracture Intervention Trial. JAMA. 1998;280(24):2077-82.
2. Bilezikian JP. A biszfoszfonátok hatékonysága a töréskockázat csökkentésében posztmenopauzális osteoporosisban. Am J Med. 2009;122(2 Suppl):S14-21.
3. Strewler GJ. Tizedespont – az oszteoporózis terápiája a 10 éves határon. N Engl J Med. 2004;350(12):1172-4.
4. Bone HG, Hosking D, Devogelaer JP, Tucci JR, Emkey RD, Tonino RP, et al. Tízéves tapasztalat az alendronáttal a posztmenopauzában lévő nők osteoporosisának kezelésére. N Engl J Med. 2004;350(12):1189-99.
5. Black DM, Schwartz AV, Ensrud KE, Cauley JA, Levis S, Quandt SA, et al. Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment: the Fracture Intervention Trial Long-term Extension (FLEX): a randomized trial. JAMA. 2006;296(24):2927-38.
6. Curtis JR, Westfall AO, Cheng H, Delzell E, Saag KG. A csípőtáji törés kockázata a biszfoszfonát abbahagyása után: a gyógyszerszünet következményei. Osteoporos Int. 2008;19(11):1613-20.
7. Mellstrom DD, Sörensen OH, Goemaere S, Roux C, Johnson TD, Chines AA. Hétéves risedronátkezelés posztmenopauzális osteoporosisban szenvedő nőknél. Calcif Tissue Int. 2004;75(6):462-8.
8. Chesnut CH 3rd, McClung MR, Ensrud KE, Bell NH, Genant HK, Harris ST, et al. Alendronate treatment of the postmenopausal osteoporotic woman: effect of multiple dosages on bone mass and bone remodeling. Am J Med. 1995;99(2):144-52.
9. Odvina CV, Zerwekh JE, Rao DS, Maalouf N, Gottschalk FA, Pak CY. Súlyosan elnyomott csontforgalom: az alendronátterápia lehetséges szövődménye. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(3):1294-301.
10. Woo SB, Hellstein JW, Kalmar JR. Narratív áttekintés: biszfoszfonátok és az állkapocs csontritkulás. Ann Intern Med. 2006;144(10):753-61.
11. Deane A, Constancio L, Fogelman I, Hampson G. A D-vitamin-státusz hatása a csont ásványi sűrűségének változására a biszfoszfonátokkal való kezelés alatt és a kezelés abbahagyása után a hosszú távú használatot követően posztmenopauzális osteoporosisban. BMC Musculoskelet Disord. 2007;8:3.
12. Lewiecki EM, Gordon CM, Baim S, Leonard MB, Bishop NJ, Bianchi ML, et al. International Society for Clinical Densitometry 2007 Adult and Pediatric Official Positions. Bone. 2008;43(6):1115-21.
13. Watts NB, Chines A, Olszynski WP, McKeever CD, McClung MR, Zhou X, et al. A töréskockázat egy évvel a risedronát abbahagyása után is csökken. Osteoporos Int. 2008;19(3):365-72.
14. Cummings SR, Karpf DB, Harris F, Genant HK, Ensrud K, LaCroix AZ, et al. A gerinc csontsűrűségének javulása és a csigolyatörések kockázatának csökkenése antireszorpciós gyógyszerekkel történő kezelés során. Am J Med. 2002;112(4):281-9.
15. Greenspan SL, Emkey RD, Bone HG, Weiss SR, Bell NH, Downs RW, et al. Az alendronát, az ösztrogén vagy a kombinált terápia szignifikánsan eltérő hatása a csontvesztés mértékére a posztmenopauzális osteoporosis kezelésének abbahagyása után. Randomizált, kettős vak, placebo-kontrollált vizsgálat. Ann Intern Med. 2002;137(11):875-83.
16. Ravn P, Weiss SR, Rodriguez-Portales JA, McClung MR, Wasnich RD, Gilchrist NL, et al. Alendronate in early postmenopausal women: effects on bone mass during long-term treatment and after withdrawal. Alendronate Osteoporosis Prevention Study Group. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(4):1492-7.
17. Lucas JA, Bolland MJ, Grey AB, Ames RW, Mason BH, Horne AM, et al. Determinants of vitamin status in older women living in a subtropical climate. Osteoporos Int. 2005;16(12):1641-8.
18. Saraiva GL, Cendoroglo MS, Ramos LR, Araújo LM, Vieira JG, Kunii I, et al. Az ultraibolya sugárzás hatása a 25 hidroxivitamin D termelésére Sao Paulo város (23 fok 34’S), Brazília idős lakosságában. Osteoporos Int. 2005;16(12):1649-54.
19. Dawson-Hughes B, Bischoff-Ferrari HA. A csontritkulás terápiája kalciummal és D-vitaminnal. J Bone Miner Res. 2007;22 Suppl 2:V59-63.
20. Bischoff-Ferrari HA, Willett WC, Wong JB, Giovannucci E, Dietrich T, Dawson-Hughes B. Fracture prevention with vitamin D supplementation: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA. 2005;293(18):2257-64.
21. Neele SJ, Evertz R, De Valk-De Roo G, Roos JC, Netelenbos JC. A raloxifen- vagy ösztrogénterápia 1 éves abbahagyásának hatása a csont ásványi sűrűségére 5 év kezelés után egészséges posztmenopauzális nőkben. Bone. 2002;30(4):599-603.
22. Black DM, Bilezikian JP, Ensrud KE, Greenspan SL, Palermo L, Hue T, et al. Egy év alendronátkezelés egy év parathormon (1-84) után csontritkulás kezelésére. N Engl J Med. 2005;353(6):555-65.
23. Rosen CJ. Klinikai gyakorlat. Posztmenopauzális csontritkulás. N Engl J Med. 2005;353(6):595-603.
24. Burr DB. Célzott és nem célzott átalakítás. Bone. 2002;30(1):2-4.
25. Roschger P, Rinnerthaler S, Yates J, Rodan GA, Fratzl P, Klaushofer K. Az alendronát növeli a mineralizáció mértékét és egyenletességét a spongiális csontban és csökkenti a porozitást a kortikális csontban osteoporotikus nőknél. Bone. 2001;29(2):185-91.
26. Shukla ST, Gillespy 3rd, Thomas WC Jr., A hypoparathyreosis hatása az öregedő csontvázra. J Am Geriatr Soc. 1990;38(8):884-8.