A pangásos szívelégtelenség megelőzése és kezelése diabéteszes betegeknél | Revista Española de Cardiología
BEVEZETÉS
A szív- és érrendszeri betegségek a diabetes mellitus messze legfontosabb szövődményei. Napjainkban a kardiovaszkuláris szövődmények jelentik a cukorbetegek morbiditásának és mortalitásának fő kockázati tényezőjét.1 Jól ismert, hogy cukorbetegségben a leggyakoribb szívbetegség a koszorúér-betegség, beleértve a nagy epikardiális artériákat és a mikrokeringést. Az akut myocardialis infarktus okozta halálozás rövid és hosszú távon is nagyobb diabéteszes betegeknél.2 Hasonlóképpen, a rosszul szabályozott hyperglykaemia nagyobb halálozással jár az akut myocardialis infarktus akut fázisában.3 Nem is olyan régen azonban még kevesebb információ állt rendelkezésre a diabetes mellitus és a másik fő kardiovaszkuláris szövődmény, a szívelégtelenség közötti kapcsolatról. A szívelégtelenség iránti érdeklődés az elmúlt évtizedben drámaian megnőtt, aminek több oka is van: a) növekvő prevalencia; b) rossz prognózis (hasonlóan a gyakori daganatos betegségekhez); c) a kórházi felvételek megnövekedett aránya; d) nagyon magas incidencia (különösen az idősek körében), és e) magas gazdasági költségek. Hasonlóképpen, a pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek prognózisát és életminőségét javítani képes új gyógyszerek kifejlesztése is hozzájárult az érdeklődés felkeltéséhez.
Noha földrajzi területünkön az artériás hipertónia és a koszorúér-betegség a pangásos szívelégtelenség alapvető okai, a diabetes mellitus a szívelégtelenség kialakulásának nagyobb kockázatával, valamint rosszabb prognózissal is jár. Nem tudni biztosan, hogy a szívelégtelenségnek ez a fokozott előfordulása cukorbetegségben a cukorbetegséghez társuló koszorúér-betegség következményeinek köszönhető-e, vagy a cukorbetegség közvetlen, a myocardialis ischaemiától független következménye, az úgynevezett “diabéteszes cardiomyopathia”. Bár egyes szerzők úgy vélik, hogy elegendő patogenetikai és epidemiológiai bizonyíték áll rendelkezésre a közvetlen szívizomkárosodás jelenlétének alátámasztására cukorbetegségben,4 valószínűleg közelebb áll az igazsághoz az a feltételezés, hogy a szívelégtelenség patogenezise cukorbetegségben multifaktoriális, és hogy a myocardialis ischaemia és az artériás hipertónia fontos szerepet játszik ebben az állapotban. Vannak azonban olyan leletek, amelyek alátámasztják azt az elképzelést, hogy a cukorbetegség közvetlen szívizomkárosodást okoz.
A DIABÉTES KARDIOMIOPATHIA PATHOGÉNÉZISE
Tudott tény, hogy a diabetes mellitusban szenvedő betegeknél korábban alakul ki a koszorúér-betegség, gyakrabban fordul elő a több érből álló betegség, és általában súlyosabb és diffúzabb betegségben szenvednek.5 A kis erek mikroangiopátiás elváltozásai szintén hozzájárulhatnak a diabéteszes cardiomyopathiához.6 Hasonlóképpen ismert, hogy a cukorbetegek nagy százalékának – 28% és 68% között – társuló artériás hypertoniája van. Ez részben magyarázhatja a cukorbetegeknél megfigyelhető bal kamrai tömegnövekedést (kamrai hipertrófia). Mindazonáltal kísérletes és klinikai bizonyítékok vannak arra, hogy a cukorbetegek szívével kapcsolatos funkcionális és morfológiai zavarok közül sok független lehet a fent említett két tényezőtől.
A haloxán- vagy streptozotocin-indukált diabétesz kísérleti modelljeiben sertésben vagy patkányban,7,8 különböző szívizomzavarokat mutattak ki, mint például a lökettérfogat csökkenését (a normális kamrai töltőnyomás ellenére), a kamrai merevség növekedését, a bal kamrai tömeg növekedését, a kontrakciós és relaxációs fázisok megnyúlását, az izovolumetrikus relaxációs idő meghosszabbodását, a végdiasztolés nyomás emelkedését és a rövidülési sebesség csökkenését. Ezek a funkcionális és morfológiai zavarok biokémiai eredetűek lehetnek. Diabéteszes patkányokban leírták az ATPáz és a miozin izoenzimek zavarát, a kalciumtranszport károsodását, a membrán receptorfunkció változását, valamint a szénhidrátok, lipidek és adeninnukleotidok metabolizmusának rendellenességeit.7,8 Hasonlóképpen, cukorbetegségben endothelialis diszfunkció áll fenn, amely fontos lehet a szívelégtelenség kialakulásában. Az artériás hipertónia és a diabetes mellitus kombinációja patkányokban nagyobb mortalitáshoz vezet, szinergikus hatással, ahogyan az a humán klinikai gyakorlatban is előfordul.
A diabéteszes betegeknél általában jelenlévő bal kamrai hipertrófia részben az artériás hipertónia vagy a myocardialis ischaemia nagy gyakoriságának tudható be, amint azt már megállapították. Vannak azonban olyan adatok, amelyek arra utalnak, hogy ez független jelenség is lehet, mint a kísérleti modellekben. Számos tanulmány kimutatta, hogy a cukorbetegek, különösen a nők, nagyobb bal kamrai tömeggel rendelkeznek a megnövekedett falvastagság és a nagyobb kamrai átmérő miatt.9 Úgy tűnik, hogy a cukorbetegség független tényezője ennek a hipertrófiának.9 A diabéteszes emberi szívben talált egyéb anomáliák közé tartozik az intersticiális fibrózis, az intersticiális ödéma és a korlátozott mikrocirkuláció, magas vérnyomás vagy epikardiális koszorúér-betegség hiányában.6 Amint az kísérleti állatokban is előfordult, a hipertónia és a cukorbetegség társulása jelentősen növeli a morfológiai károsodást, ami erőteljes szubsztrátot teremt a szívelégtelenség kialakulásához.
Epidemiológiai bizonyítékok
A diabéteszes kardiomiopátia Rutler és munkatársai10 által közel 30 évvel ezelőtt, 4 eset post mortem vizsgálatán alapuló első leírása óta számos bizonyíték gyűlt össze a diabetes mellitus és a szívelégtelenség közötti kapcsolatra klinikai és epidemiológiai vizsgálatokból. A Framingham-vizsgálat adatai azt mutatják, hogy a cukorbetegeknél nagyobb a szívelégtelenség kialakulásának kockázata, mint a nem cukorbetegeknél.11,12 Ez a kockázat férfiaknál 2, nőknél pedig 5-ször nagyobb. A szívelégtelenség többletkockázata az életkor, az artériás hipertónia, az elhízás, a hiperkoleszterinémia és a koszorúér-betegség jelenlétének korrigálása után is fennáll.11 A cukorbetegség a hirtelen halál kockázati tényezője is. Újabb vizsgálatok kimutatták, hogy az ischaemiás szívbetegség fennállása, különösen a szívinfarktuson átesett betegeknél, cukorbetegeknél nagyobb gyakorisággal jár együtt szívelégtelenséggel, mint nem cukorbetegeknél.13 Nem ismert a preklinikai funkcionális és morfológiai rendellenességektől a tüneteket okozó kamrai diszfunkcióig tartó fejlődés gyakorisága és sebessége, illetve az, hogy a hiperglikémia metabolikus kontrollja milyen szerepet játszhat e fejlődés megelőzésében. Nem ismert, hogy a helyes anyagcsere-szabályozás képes-e a myocardialis anomáliák visszafejlődését okozni. A legújabb adatok arra utalnak, hogy ezek a zavarok mind az 1-es, mind a 2-es típusú diabetes mellitusban előfordulhatnak.14
A SZÍVELÉGtelenség PROGNÓZISA DIABÉTES BETEGEKBEN
A diabéteszes betegeknél nagyobb a halálozás és a szívelégtelenség szövődményeinek aránya, mint a nem cukorbetegeknél. Egy nemrégiben készült metaanalízisben, amely a SAVE, AIR, TRQCE és SOLVD tanulmányok közel 13 000, szívinfarktust követő tünetes vagy tünetmentes kamrai diszfunkcióban szenvedő betegét foglalta magában, a halálozás 36,4%, illetve 24,7% volt a cukorbetegek és a nem cukorbetegek körében,15 bár az egyéb kísérő tényezők relatív szerepe nem volt jól meghatározható. Más, újabb klinikai vizsgálatokból származó alvizsgálatok szintén a cukorbetegek nagyobb mortalitását mutatják. Így a karvedilollal végzett MOCHA vizsgálatban (a Program USA-ban a karvedilol egyik kísérlete) a placebocsoportba rendelt betegek mortalitása a cukorbetegeknél 30%, a nem cukorbetegeknél 9% volt.16 Az ATLAS vizsgálatban ezek az arányok 49%, illetve 42% voltak,17 ahogyan a metoprolollal végzett MERIT-HF vizsgálatban is előfordult.18 A TRACE (trandolapril postmyocardialis infarctus utáni trandolapril) vizsgálat adatainak közelmúltbeli publikációja azt mutatta, hogy a cukorbetegség negatív hatása az infarktus utáni kamrai diszfunkcióban szenvedő betegek prognózisára nem állandó, hanem az idő előrehaladtával fokozatosan növekszik.19
A SZÍVELÉGtelenség farmakológiai kezelése diabéteszes betegeknél
A szívelégtelenség farmakológiai kezelése lényegében hasonló a diabéteszes és a nem diabéteszes betegeknél, és diuretikumok, angiotenzin konvertáló enzim gátlók (ACEI) és béta-blokkolók, valamint megfelelő esetekben digitalis, spironolakton és az angiotenzin II receptorok antagonistái (ARA II) adásán alapul. Meg kell jegyezni, hogy e gyógyszerek szívelégtelenségben szenvedő betegeknél való hasznosságáról rendelkezésre álló összes információ a csökkent ejekciós frakciójú (hagyományosan “szisztolés szívelégtelenségként” ismert) betegeken végzett klinikai vizsgálatokból származik. A mai napig nincsenek információk e gyógyszerek prognosztikai hatásáról a “diasztolés szívelégtelenségben” (vagy, ahogy helyesebben nevezik, “megőrzött szisztolés funkciójú szívelégtelenségben”) szenvedő betegek esetében. Folyamatban vannak olyan vizsgálatok, alapvetően az ARA II-vel, amelyek értékes információkkal szolgálhatnak ennek a problémának a kezelésével kapcsolatban, amely a szívelégtelenség összes esetének egyre növekvő százalékát teszi ki, különösen az idősebb betegeknél.20
A korábban említett gyógyszerek szívelégtelenségben és csökkent szisztolés funkcióban szenvedő cukorbetegeknél elért eredményeiről rendelkezésre álló információk nem kifejezetten cukorbetegekre tervezett vizsgálatokból származnak, hanem a szívelégtelenség általános klinikai vizsgálataiból, amelyekben a cukorbetegek alcsoportjaiban post hoc elemzéseket végeztek. Ezenkívül minden esetben a cukorbetegség diagnózisát a klinikai anamnézis alapján határozták meg, anélkül, hogy különbséget tettek volna a sokkal gyakoribb 1-es és 2-es típusú cukorbetegség között. A szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a diuretikumok azok a gyógyszerek, amelyek gyorsabban és hatékonyabban javítják a pangásos tüneteket, bár klinikai vizsgálatokban nem vizsgálták a prognózisra és a halálozásra gyakorolt hatásukat. Mivel a diuretikumok 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél – különösen nagy dózisban – megemelhetik a glikémiás értékeket, ezeknél a betegeknél gondos dózistitrálás szükséges a minimálisan hatékony dózis meghatározásához.
Az ACEI-k azok a gyógyszerek, amelyek először bizonyították a szívelégtelenségben és csökkent ejekciós frakcióban szenvedő betegek túlélésének javulását, valamint a tünetmentes kamrai diszfunkció eseteit. Ezek az eredmények a cukorbetegek esetében is alkalmazhatók, amint azt a SOLVD-vizsgálat egyik alelemzése is mutatja, ahol azt találták, hogy az ACEI-k ugyanolyan hatékonyak voltak a cukorbetegeknél, mint a nem cukorbetegeknél a mortalitás és a visszafogadási arány csökkentésében.21 A korábban említett metaanalízisben15 az abszolút előny nagyobb volt a cukorbetegek esetében (36 megmentett élet 1000 ACEI-vel kezelt betegre jutott a nem cukorbetegeknél, szemben a cukorbetegek 48 életével 1000 betegre). Ami az ACEI leghatékonyabb dózisát illeti – legyen az magas vagy alacsony -, az ATLAS vizsgálat adatai, amely a 35 mg-os és az 5 mg-os dózisú lisinoprilt hasonlította össze, 611 cukorbeteg betegnél (a vizsgálatba bevont 3164 beteg közül) a magas dózis esetében a halálozás relatív kockázatának nagyobb mértékű csökkenését mutatták az alacsony dózissal szemben, mint a nem cukorbetegeknél (14%, illetve 6%). A lisinopril magas dózisának tolerálhatósága jó volt, és hasonló volt a cukorbeteg és a nem cukorbeteg betegeknél.17 Bár az eredmények nem érték el a hagyományos statisztikai szignifikancia szintjét, úgy tűnik, hogy az ACEI-k maximálisan tolerálható dózisa a legmegfelelőbb választás cukorbetegeknél.17
A béta-blokkolók néhány év alatt a szívelégtelenségben ellenjavalltból a szívelégtelenségben és szisztolés diszfunkcióban szenvedő betegeknél kifejtett igen kedvező prognosztikai hatásuk miatt a választandó gyógyszerek közé kerültek. Hagyományosan a cukorbetegség relatív ellenjavallatának tekintették alkalmazásukat, de a béta-blokkolók jelenleg kedvezően hatnak az artériás hipertóniában vagy ischaemiás szívbetegségben, valamint szívelégtelenségben szenvedő cukorbetegeknél. A MOCHA vizsgálatban16 a halálozás legnagyobb mértékű csökkenése a carvedilollal kezelt cukorbetegek alcsoportjában következett be; a 6 hónapos halálozás 6% volt ezeknél a betegeknél, míg a kontrollcsoportban 30%. Ezzel szemben a MERIT-HF vizsgálatban a metoprolol valamivel kevésbé kedvező hatását figyelték meg a cukorbetegeknél, mint a nem cukorbetegeknél.
Az ARA II-vel kapcsolatban az irbezartánnal végzett vizsgálatok arra utalnak, hogy ezek a gyógyszerek növelhetik az ejekciós frakciót szívelégtelenségben szenvedő cukorbetegeknél.22 Az ELITE 1 vizsgálatban a 65 év feletti cukorbetegek alcsoportjában a mortalitás lozartán mellett kisebb volt, mint kaptopril mellett (4,6% vs. 13,6%).23 Nemrégiben váltak ismertté a Val-HeFT vizsgálat eredményei, amely a valsartán és kaptopril társítását hasonlította össze a csak kaptopril társításával mérsékelt szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. A valsartan ACEI mellé történő adása az újbóli felvételek csökkenését és nagyobb mértékű tüneti javulást eredményezett, bár a mortalitást nem csökkentette. A vizsgálatban szereplő cukorbetegek alcsoportjának elemzése még nem áll rendelkezésünkre. További, ARA II kurzuson végzett vizsgálatok, mint például a CHARM a kandezartánnal, vagy mások a lozartánnal vagy irbezartánnal, segítenek jobban megismerni e gyógyszerek szerepét a konzervált és a csökkent szisztolés funkciójú szívelégtelenség kezelésében.
A szívelégtelenség megelőzése cukorbetegeknél
A szívelégtelenség kialakulásának megelőzése cukorbetegeknél elsősorban a koszorúér-betegség megelőzését, másodsorban pedig az artériás hipertónia megfelelő kontrollját igényli (az artériás vérnyomás ajánlott értékeinek 130/85 mm Hg-nál alacsonyabbnak kell lenniük). Mint korábban megjegyeztük, még mindig nem ismert, hogy a cukorbetegség anyagcsere-szabályozása megelőzheti-e vagy enyhítheti-e a szívizom és a koszorúér mikrokeringés zavarát. Mindazonáltal néhány fontos klinikai vizsgálat adatokat szolgáltatott bizonyos gyógyszerek (ACEI és ARA II) hasznosságáról a cukorbetegek szívelégtelenségének elsődleges megelőzésében. A HOPE vizsgálat publikálása óta ismert, hogy az ACEI-vel, a ramiprillel végzett kezelés jelentősen csökkenti a kardiovaszkuláris események megjelenését az ismert szívbetegséggel nem rendelkező, magas kockázatú betegeknél.24 Ezt a kedvező hatást a cukorbetegek alcsoportjában (Micro-HOPE) is megfigyelték.25 Mindazonáltal, és bár a ramipril kedvező hatást mutatott a szívelégtelenség tüneteivel kapcsolatban, nem csökkentette szignifikánsan a felvételek számát. Ezzel szemben a RENAAL vizsgálatban, amelyben a lozartánt placebóval hasonlították össze 2-es típusú cukorbetegségben és nefropátiában szenvedő betegeknél, a lozartán 32%-kal csökkentette a szívelégtelenség miatti első felvétel kockázatát (P=,005).26 A veseelégtelenségben szenvedő betegek körében végzett HOPE vizsgálat alelemzése nem mutatott különbséget a szívelégtelenség miatti felvételek számában a ramipril és a placebo között.27 Úgy tűnik tehát, hogy az ARA II-nek védő hatása lehet a szívelégtelenség kialakulásával szemben a nefropátiás cukorbetegeknél, és ezt a hatást az ACEI-k esetében nem találták. A jövőbeni vizsgálatoknak meg kell erősíteniük ezeket az eredményeket, és meg kell határozniuk, hogy ez a kedvező hatás a veseelégtelenségben nem szenvedő cukorbetegeknél is jelentkezik-e.