A retina fotokoaguláció mechanizmusa – Hogyan működik a lézer?
Nem meglepő, hogy az oxigén fontos szerepet játszik az ischaemiás betegség kezelésében. A diabéteszes retinopátia és a retinavéna elzáródások ischaemiás betegségek, amelyeket a kapillárisok nem perfúziója, a véráramlás és az oxigén hiánya jellemez. Az ischaemiás hipoxia serkenti a citokinek, például a vaszkuláris endotél növekedési faktor (VEGF) termelődését, ami neovaszkularizációhoz és ödémaképződéshez vezet. A retina hagyományos lézeres fotokoagulációja egyszerűen elpusztítja a fotoreceptorok egy részét, csökkenti a retina oxigénfogyasztását, és helyreállítja az oxigénellátás és -igény közötti egyensúlyt.
Pan-retinális fotokoaguláció és proliferatív diabéteszes retinopátia
A proliferatív diabéteszes retinopátiát hagyományosan látható fényű lézerrel végzett pan-retinális fotokoagulációval kezelik. A klinikai gyakorlat szerint enyhe vagy közepes mértékű lézerégést alkalmaznak, amely egy világosszürke foltot eredményez a retinán. Az ilyen enyhe vagy mérsékelt lézer alkalmazása koagulálja a retina pigmenthámját és a szomszédos fotoreceptorokat, de a belső retinát érintetlenül hagyja (lásd az 1. ábrát).1 A fotoreceptorok több oxigént használnak fel, mint a szervezet legtöbb sejtje, és elpusztításuk hatékony módja a retina oxigénfogyasztásának csökkentésének. Egy tipikus pán-retinális fotokoagulációs minta, amely körülbelül 1200-1500 darab 0,5 mm átmérőjű égésből áll, körülbelül 20%-kal csökkentheti a fotoreceptorok számát és a külső retina oxigénfogyasztását.
Nem szabad elfelejteni, hogy a diabéteszes retinopátia túlnyomórészt a belső retinát érinti. Ez azt jelenti, hogy meg kell magyaráznunk, hogyan befolyásolja a külső retina sejtjeinek koagulációja és az oxigénfogyasztás pusztulása a belső retinát. Ennek magyarázata a retina kettős keringésében és oxigénellátásában rejlik. A retinába juttatott oxigén nagy része a choriocapillarisból származik, és a külső retinába diffundál, ahol a fotoreceptorok fogyasztják el.
A retina közepén általában vagy oxigénfeszültség-minimum2 , vagy oxigénvízválasztó van a belső és a külső retina között. Normális esetben a chorioideából származó oxigén emberben nem éri el a belső retinát; ez azonban már nem igaz, ha a fotoreceptorok elpusztultak, és a külső retina oxigénfogyasztása drámaian lecsökkent. A chorioideából származó oxigénáramlás ekkor fogyasztás nélkül áthatolhat a külső retinán, és elérheti a belső retinát, ahol megemeli az oxigénfeszültséget3-7 és javítja a hipoxiát8 (lásd a 2. ábrát).
Ezt először Stefánsson és munkatársai mutatták ki 19815-ben, és nemrég Budzynski és munkatársai is megerősítették.9 A belső retina ezen extra oxigénellátása kompenzálja a retinális keringés csökkent ellátását. A hipoxia korrigálódik, és a hipoxia által indukált citokinek, például a VEGF termelése normalizálódik (lásd a 3. ábrát).10,11
A hipoxia a VEGF természetes serkentője, és a neovaszkularizáció, valamint ennek a hipoxiának a lézeres kezeléssel történő korrekciója tökéletes módja a folyamat megállításának.
Starling törvénye és a makulaödéma
A makulaödéma kialakulása a Starling-törvény12 elveihez igazodik, ahogy általában a vazogén ödéma is. Egyrészt a retina érrendszerének fokozott permeabilitását a hipoxia által kiváltott VEGF okozza, ami ozmotikusan aktív molekulák szivárgását eredményezi a szövetbe, amit víz, azaz ödéma kialakulása követ. Másrészt a hidrosztatikus nyomás a kapillárisokban és vénákban, és növeli a vízáramlást az érből a szövetbe.
A lézerkezelés és a fokozott oxigenizáció e két különböző mechanizmuson keresztül befolyásolja a makulaödémát.13 Először is, a csökkent hipoxia csökkenti a VEGF termelését és az érpermeabilitást. Másodszor, az autoregulációs arterioláris szűkület csökkenti majd a hidrosztatikus nyomást a kapillárisokban és a venulákban, így csökken a folyadékáramlás az erekből a szövetekbe, és csökken az ödémaképződés. Definíció szerint az ödéma a víz kóros felhalmozódása egy szövetben, és az ödéma kialakulása és visszafejlődése az ér- és szövetkompartmentek közötti vízmozgáson alapul.14
Starling törvénye leírja az állandósult állapotú vízcserét az érkompartment és az extracelluláris szövetkompartment között.15 Az érben lévő hidrosztatikus nyomás a vizet a szövetbe hajtja, és ezzel szemben áll a vér és a szövet közötti onkotikus (ozmotikus) nyomáskülönbség. Starling törvénye szerint az erek és a szövet közötti folyadékcsere egyensúlyához a hidrosztatikus és az onkotikus nyomásgradiensnek egyenlőnek és ellentétesnek kell lennie:
ΔP – ΔQ = 0
ΔP jelenti a hidrosztatikus nyomásgradienst, ΔQ pedig az ozmotikus nyomásgradienst az ér- és a szövetkompartment között.
ΔP = πvessel – πtissue
πvessel a hidrosztatikus nyomás a mikrocirkulációban és πtissue a hidrosztatikus nyomás a szövetben, ami a szemben megegyezik az
intraokuláris nyomással.
ΔQ = θér – θszövet
θér az ozmotikus nyomás a mikrocirkulációban és θszövet a szövetben lévő ozmotikus nyomás.
Normális állapotban ezek az erők egyensúlyban vannak, és nincs nettó vízmozgás a szövet és az érkompartmentek között. Ha a szövetben az ozmotikus nyomás, θtissue, a plazmafehérjéknek a kapillárisokból a szöveti kompartmentbe történő szivárgása miatt megnő, a ΔQ csökken, és ödéma keletkezik. Ezt a szivárgást és az ozmotikus egyensúlyt a VEGF szabályozza, amelyet az oxigénszint befolyásol. A hipoxiát csökkentő lézerkezelés csökkenti a VEGF-et, a szivárgást és az ozmotikus nyomást a szövetben, és ezáltal növeli a ΔQ-t és csökkenti az ödéma kialakulását.
Ha a hidrosztatikus nyomás, πvessel, a kapillárisokban és vénákban megnő, ez vizet hajt a szövetbe és ödémát hoz létre, míg a csökkent hidrosztatikus vérnyomás, πvessel, csökkentené az ödémát, feltéve, hogy az onkotikus nyomások állandóak. A retina arteriolái ellenálló erekként szolgálnak, és szabályozzák a hidrosztatikus nyomást lefelé. A retina arteriolák átmérőjét az oxigénszint szabályozza. Hipoxiában a tágult arterioláknak kisebb az ellenállása, következésképpen a véráramlás és a hidrosztatikus nyomás, πvessel, megnő a folyásirányban a kapillárisokban és vénákban, ahol a magas hidrosztatikus nyomás a LaPlace-törvénynek megfelelően tágítja ezeket a vékonyfalú ereket. Az arteriolák és venulák átmérője a retinában a hidrosztatikus vérnyomást jelzi a retina mikrocirkulációjában. A diabéteszes makulaödéma kialakulása előtt a retina arteriolái és venulái fokozatosan kitágulnak.16,17 A makula lézeres kezelését követően az arteriolák és venulák szűkülnek18 , ahogy a retinaödéma visszafejlődik. Ugyanez a mintázat figyelhető meg a retinális vénák elzáródása esetén.19
Humán vizsgálatok
A retinális oxigenizációs vizsgálatok hagyományosan invazív technológiát igényelnek, és ennek következtében a legtöbb vizsgálatot kísérleti állatokon végezték. Két csoport azonban invazív oxigénfeszültség-méréseket alkalmazott a lézerkezelés oxigénhatásának vizsgálatára vitrectomián átesett cukorbetegeknél. Stefánsson és munkatársai6 szignifikánsan magasabb oxigénfeszültséget találtak a lézerrel kezelt területek felett, mint a kezeletlen területeken diabéteszes betegeknél (lásd a 4. ábrát), míg Maeda és munkatársai20 nem.
Nemrégiben21 kifejlesztettünk egy nem invazív spektrofotometrikus retinaoximétert, amely klinikailag is használható humán betegeknél (lásd az 5. ábrát). Ezzel a készülékkel a retinális vénaelzáródások és a diabéteszes retinopátia lézeres kezelését követően a retinális erek oxigéntelítettségének jelentős növekedését tapasztaltuk.22-25
A retinális fotokoagulációt követő jobb oxigénellátást emberekben is számos közvetett bizonyíték támasztja alá.26 Jól ismert, hogy a retinális véráramlás és az érátmérő fordítottan arányos az oxigénfeszültséggel. A magas oxigénszint érszűkülethez és alacsonyabb véráramláshoz vezet.27 Feke és munkatársai28 kimutatták, hogy a retina véráramlása csökken pán-retinális fotokoagulációt követően emberi cukorbetegeknél, és ezt Grunwald és munkatársai megerősítették.29 Fujio és munkatársai30 elegánsan kimutatták, hogy a retina véráramlása csökkent a szemfenék lézerrel kezelt felében a kezeletlen feléhez képest. Wilson és munkatársai31 a Diabetic Retinopathy Study (DRS) eredeti szemfenéki fényképeit használták a retina arteriolák és venulák átmérőjének mérésére a pánretinális fotokoaguláció előtt és után. Ezek az erek jelentősen, 10-15%-kal szűkültek, és szignifikáns korreláció mutatkozott az érszűkület és az új erek visszafejlődése között a retinában. A retina vazokonstrikciója szintén
követi a retina fotokoagulációját a diabéteszes makulaödéma18 és a retinális vénák elzáródása esetén.19 Kristinsson és munkatársai17 kimutatták, hogy a retina erei tágulnak a diabéteszes makulaödéma32 kialakulása során, és szűkülnek a sikeres lézeres kezelést követően (lásd a 6. ábrát). Nguyen és munkatársai13 közvetlen módon vizsgálták az oxigén hatását a diabéteszes makulaödémára. A belélegzett levegőhöz adott kiegészítő oxigén három hónap alatt csökkentette a diabéteszes makulaödémát, és az ödéma visszatért, amikor a betegek visszatértek a normál levegő belégzésére.
Következtetés
Az oxigén szerepe az iszkémiás betegségben és annak kezelésében az orvostudomány minden területén elfogadott. Az oxigén szerepe a retina fotokoaguláció terápiás mechanizmusában 27 éve ismert, és a kísérletes és klinikai vizsgálatok folyamatosan megerősítették. A retina fotokoaguláció mechanizmusa magában foglalja a szövet oxigénellátását,12 és javítja a kapillárisok nem perfúziója vagy ischaemia által kiváltott hipoxiát. Megfordítja a hipoxia következményeit, azaz a VEGF-képződést és a vazodilatációt, az új érképződést és az ödémát.