Autoimmun pajzsmirigybetegségek
Abstract
A felülvizsgálat célja. Az autoimmun pajzsmirigybetegségek területén 2005 januárja óta jelentek meg tanulmányok. Az áttekintés az etiológia, az autoimmun jellegzetességek, az autoantitestek, a pajzsmirigy sejtkárosodás mechanizmusa, a B-sejtes válaszok és a T-sejtes válaszok területeire tagolódik. Emellett áttekinti a diagnózist és az autoimmun pajzsmirigybetegség, a daganatok és a vesebetegségek közötti kapcsolatot. Újabb megállapítások. Autoimmun pajzsmirigybetegségekről számoltak be a világ különböző részein, így Észak-Amerikában, Európában, a Balkánon, Ázsiában, a Közel-Keleten, Dél-Amerikában és Afrikában élő embereknél, bár a közölt adatok nem tükrözik teljes mértékben az évente fertőzöttek számát. Az eseteket a pontatlan diagnózis miatt nem ismerik fel, és ezért más betegségként kezelik őket. A legújabb tanulmányok azonban kimutatták, hogy a humán autoimmun pajzsmirigybetegségek (AITD) az általános népesség akár 5%-át is érintik, és főként 30 és 50 év közötti nőknél fordulnak elő. Összefoglalás. Az autoimmun pajzsmirigybetegség a genetikai és környezeti tényezők összetett kölcsönhatásának eredménye. Összességében ez az áttekintés bővítette ismereteinket az AITD patogenezisében szerepet játszó mechanizmusról és az autoimmun pajzsmirigybetegség, a daganatok és a vesebetegség közötti kapcsolatról. Új vizsgálati irányvonalakat nyitott meg, amelyek végső soron jobb klinikai gyakorlatot eredményeznek.
1. Bevezetés
Az emberi pajzsmirigy fő betegségei a golyva (diffúz vagy csomós), a hyperthyreosis, a hypothyreosis, az autoimmun thyreoiditis és a daganat . A pajzsmirigygyulladás típusai a pajzsmirigyszövet gyulladását okozzák, és előképzett hormont szabadíthatnak fel a kolloid térből, ami tireotoxikózist okoz, amely átmeneti, és amelyet gyógyulás vagy hypothyreosis kialakulása követ. Akut és szubakut pajzsmirigygyulladásban gyakran előfordul pajzsmirigyérzékenység és nyaki fájdalom. Másrészt a csendes pajzsmirigygyulladás nélkülözi a helyi tüneteket .
Az USA-ban és Kanadában az extrapolált prevalenciák 5 873 108 és 650 157 fő. Ausztriában és Belgiumban a prevalenciák 163 495 és 206 965. Boszniában és Macedóniában a prevalenciák 8 152, illetve 40 801 fő. Kínában és Indiában a prevalencia 25 976 952, illetve 21 301 412, míg Egyiptomban és Iránban 1 522 348, illetve 1 350 064 fő. Dél-Afrikában a prevalencia 888 969 fő. A Hashimoto-thyreoiditis éves előfordulási gyakoriságát világszerte 1000 főre vetítve 0,3-1,5 esetre becsülik, míg a Graves-kór előfordulási gyakoriságát 10 000 főre vetítve körülbelül 5-re becsülik.
A humán AITD-k nagyjából a Basedow-kór (GD) és a Hashimoto thyreoiditis (HT), amelyek a pajzsmirigy működési zavarok és a nem endémiás golyva leggyakoribb okai . Ezek az állapotok a környezeti és genetikai tényezők közötti összetett kölcsönhatások következtében alakulnak ki, és a saját pajzsmirigy antigénekkel szembeni reaktivitás jellemzi őket, amelyek jellegzetes gyulladásos vagy antireceptoros autoimmun betegségként jelentkeznek . A főbb AITD fogékonysági gének között, amelyeket azonosítottak és jellemeztek, a HLA-DR génlokusz, valamint a nem-MHC gének, beleértve a CTLA-4, CD40, PTPN22, tiroglobulin és TSH receptor gének . Az AITD fő környezeti kiváltó okai közé tartozik a jód, a gyógyszerek, a fertőzés, a dohányzás, a stressz és az AITD-re való genetikai hajlam, amelyek új feltételezett mechanizmusokhoz vezetnek, amelyek révén a genetikai-környezeti kölcsönhatások a pajzsmirigy autoimmunitás kialakulásához vezethetnek .
Az autoimmun pajzsmirigygyulladás első patológiai jellemzőit 1912-ben írták le, amikor a strúmában szenvedő betegek pajzsmirigyszöveteinek szövettani képein diffúz limfocita-infiltrációt, a follikuláris sejtek sorvadását, granulált pajzsmirigysejtek (onkocitasejtek vagy Hurtle-sejtek) jelenlétét és fibrózist mutattak . A Hashimoto thyreoiditis rendellenesség a pajzsmirigy antigének ellen irányul, és a pajzsmirigy alulműködés leggyakoribb oka . Előfordulása évente 1000 főre vetítve 0,3-1,5, és nőknél 4-10-szer gyakoribb, mint férfiaknál . A Hashimoto-pajzsmirigygyulladás gyakoribb azokon a területeken, ahol magas a jódozott étkezési só bevitele, és a dohányzás növeli a kockázatot . A golyva megjelenéskor látható, de a pajzsmirigy atrófia gyakoribb. A Hashimoto thyreoiditis más endokrin betegségekkel társul a poliglanduláris autoimmun elégtelenség szindrómában (Addison-kór, 1-es típusú diabetes mellitus és hypogonadizmus) . A diagnózist a klinikai jellemzők, az emelkedett TSH, az alacsony pajzsmirigyhormonszint és a pajzsmirigy-peroxidáz-ellenes antitestek (anti-TPO) jelenléte alapján állítják fel .
A Graves-betegségben viszont autoantitestek kötődnek a TSH-receptorhoz, ami stimulációhoz vezet. Ez a leggyakoribb oka a tireotoxikózisnak . A receptor aktiválása serkenti a pajzsmirigy növekedését és működését . A betegség gyakoribb a fehéreknél és az ázsiaiaknál, az afroamerikaiaknál alacsonyabb az előfordulása, a nők és férfiak aránya 3,5 : 1 . Gyakoribb a pajzsmirigybetegség, különösen a Graves-kór családi kórtörténetében előforduló betegeknél. A Graves-kór jellemzői közé tartozik az elülső sípcsont feletti duzzanat (pretibialis myxödéma), a pajzsmirigy szembetegség (a szemek kiemelkedése, a szemhéj elmaradása, a szemgolyó elmaradása, exophthalmus, szemhéjödéma, kemózis és extraokuláris izomgyengeség), valamint a fokozott pigmentáció és vitiligo. A pajzsmirigy szemészeti betegség a Graves-betegek mintegy 50%-ánál fordul elő. A dohányzás kockázati tényező, és a terápiás lehetőségek közé tartoznak a gyulladás elleni helyi intézkedések – glükokortikoidok, plazmaferezis és immunszuppresszánsok -, valamint az orbitális sugárzás, dekompresszív műtét és a pajzsmirigy abláció .
2. Etiológia
Az AITD etiológiája multifaktoriális. A betegségre való fogékonyságot az immunmechanizmus, a genetika, valamint környezeti (jód, fertőzés és stressz) és konstitúciós tényezők kombinációja határozza meg.
3. Immunmechanizmusok
A Graves-féle hyperthyreosis patogenezisében számos immunmechanizmus játszhat szerepet. A legfontosabb mechanizmusok, amelyekre bizonyos bizonyítékok vannak, a molekuláris mimikri (specificitás-átvitel), a HLA (humán leukocita-asszociált) molekulák (antigének) pajzsmirigysejt-expressziója és a bystander aktiváció .
4. Molekuláris mimikri
A molekuláris mimikri valamilyen fertőző vagy más exogén ágens és emberi fehérjék közötti szerkezeti hasonlóságot jelent, oly módon, hogy az exogén ágensre válaszul aktiválódó antitestek és T-sejtek reagálnak az emberi fehérjével, jelen esetben egy vagy több pajzsmirigyfehérjével. Egy példa: 600, sokféle vírus ellen termelt monoklonális antitest elemzése során a monoklonális antitestek 4 százaléka keresztreagált nem fertőzött szövetekkel .
5. Pajzsmirigysejtek HLA II molekulák rendellenes expressziója
A pajzsmirigy autoimmun pajzsmirigybetegségben (beleértve a Graves-kórt is) szenvedő betegek, de nem normális alanyok pajzsmirigy epitélsejtjei MHC II. osztályú molekulákat, nevezetesen HLA-DR molekulákat expresszálnak . Ez az expresszió lehet a pajzsmirigy epitélsejtek vírusos vagy egyéb fertőzéseinek közvetlen következménye, vagy olyan citokinek, mint az interferon-gamma, indukálhatják, amelyeket a T-sejtek termelnek, amelyeket vagy a fertőzés, vagy közvetlenül a pajzsmirigy antigének jelenléte miatt vonzottak a mirigyhez.
A II. osztályú molekulák expressziója biztosítja a pajzsmirigy antigének bemutatásának és az autoreaktív T-sejtek aktiválásának mechanizmusát, ami a pajzsmirigybetegség fennmaradásához vezethet . Ezt a hipotézist több kísérleti megfigyelés is alátámasztja: osztályú molekulák indukciója a pajzsmirigy epitélsejteken interferon-gamma által autoimmun pajzsmirigygyulladást idézhet elő fogékony egerekben ; vírusok közvetlenül indukálhatják a II. osztályú molekulák expresszióját a pajzsmirigysejteken, függetlenül a citokin szekréciótól ; II. osztályú molekulákat expresszáló pajzsmirigy epitélsejtek képesek vírusos peptid antigéneket prezentálni a klónozott T-sejteknek ; normális patkányok pajzsmirigy antigén-specifikus T-sejt klónjai specifikusan reagálnak a klónozott autológ pajzsmirigysejtekkel, hagyományosabb antigénprezentáló sejtek hiányában ; és a TSHR-t expresszáló sejtek által kiváltott Graves-kór állati modellje csak akkor hatékony, ha a sejtek MHC II. osztályú antigéneket is expresszálnak. Ezek az eredmények erőteljesen alátámasztják azt a nézetet, hogy egy inzultus, például fertőzés, II. osztályú molekula expresszióját indukálhatja az emberi pajzsmirigysejteken, és hogy ezek a sejtek ezután antigénprezentáló sejtekként viselkedhetnek az autoimmun válasz elindítása érdekében.
A T-sejtek costimulátor molekulájának, a CD40-nek az expressziója a pajzsmirigy epitélsejteken azt jelzi, hogy a costimulátor molekulák rendelkezésre állnak ehhez a hatáshoz. Ezenkívül az intrathyreoidalis dendritikus sejtek és B-sejtek is szolgálhatnak potens antigénprezentáló sejtekként . A II. osztályú molekulákat és humán TSH-receptorokat koexprimáló fibroblasztokkal immunizált egerek hyperthyreosisának leírása további bizonyítékot szolgáltat arra, hogy a sejteknek nem kell “professzionális” antigénprezentáló sejteknek lenniük az antigén prezentálásához, amennyiben képesek megszerezni a II. osztályú molekulák expressziójának képességét .
6. Bystander aktiváció
A HLA II. osztályú antigén expressziójának és az antigének prezentációjának megvalósulásához helyi inzultusnak kell lennie a válaszok elindításához. Mint fentebb említettük, ez történhet a pajzsmirigy közvetlen inzultusaként a pajzsmirigysejtek vagy az immunsejtek vírusfertőzésével. Még az aktivált T-sejtek pajzsmirigybe érkezése is elindíthat egy ilyen eseménysorozatot a megfelelő immunrepertoárral rendelkező fogékony alanyban. Bizonyított, hogy a helyi T-sejtek ilyen, esetleg nem pajzsmirigy-specifikus aktivációja a citokineken keresztül kifejezett aktiváló hatást gyakorolhat a rezidens pajzsmirigy-specifikus T-sejtekre. A vírus által kiváltott autoimmun inzulinitisz állatmodelljében és kísérletes autoimmun pajzsmirigygyulladásban bizonyítékot szereztek az ilyen járulékos hatásokra .
7. A Basedow-kórt előidéző és hajlamosító tényezők
A Graves-féle hyperthyreosisra hajlamosító vagy azt kiváltó számos tényezőt javasoltak, amelyek közé tartozik a genetikai hajlam, a fertőzés, a stressz, a nemi szteroidok, a dohányzás, a terhesség és a gyógyszerek, amint azt a következő szakaszok áttekintik .
8. Genetikai fogékonyság
Bőséges epidemiológiai bizonyíték van a Graves-féle hyperthyreosisra és a krónikus autoimmun thyreoiditisre való genetikai fogékonyságra . A betegségek családokban halmozódnak és gyakrabban fordulnak elő nőknél. Az egypetéjű ikreknél az egybeesési arány 20-40 százalék . A Graves-betegség testvéri ismétlődési aránya meghaladja a 10,0 százalékot. Az autoimmun pajzsmirigybetegség és a CTLA-4 (citotoxikus T-limfocita-antigén/asszociált fehérje 4) bizonyos alléljai között kapcsolat áll fenn. Például az Egyesült Királyságban 379 Graves-féle pajzsmirigy túlműködésben szenvedő beteg egyik vizsgálatában 42 százalékuk rendelkezett a CTLA-4 gén egy bizonyos alléljével (G allél), szemben a 363 normális alany 32 százalékával . A 6-os kromoszómán található HLA bizonyos alléljaival is összefüggés áll fenn. Észak-Amerikában például egy kaukázusi betegek körében végzett vizsgálat megállapította, hogy a HLA-DRB1*08 és a DRB3*0202 asszociált a betegséggel, a DRB1*07 pedig védelmet nyújtott .
9. Fertőzés
Ha fertőzés lenne a Graves-féle hyperthyreosis oka, akkor egy azonosítható kórokozónak a betegek többségénél jelen kellene lennie, és a kórokozó átvitelével ki kellene tudni váltani a betegséget. Magának a pajzsmirigynek a lehetséges fertőzései (szubakut pajzsmirigygyulladás és veleszületett rubeola) pajzsmirigy autoimmun betegséggel társultak, és kezdeményezhetik a II. osztályú molekula expresszióját . A hepatitis C-fertőzés jól ismert előidézője az autoimmun pajzsmirigybetegségnek, ha interferonterápiával kezelik. Nincs azonban bizonyíték arra, hogy ezek vagy más fertőzések vagy expozíciók közvetlenül autoimmun pajzsmirigybetegséghez vezetnének .
10. Stressz
A normális alanyokhoz vagy a toxikus göbös strúmában szenvedő betegekhez képest a Graves-féle hyperthyreosisban szenvedő betegek gyakrabban adnak elő valamilyen pszichés stresszt, különösen olyan negatív életeseményeket, mint a házastárs elvesztése a hyperthyreosisuk megjelenése előtt . Általánosságban úgy tűnik, hogy a stressz az immunszuppresszió állapotát idézi elő, amelyet valószínűleg a kortizol immunsejtekre gyakorolt hatása közvetít. A stressz elnyomása után újrainduló immunológiai hiperaktivitás következhet. Egy ilyen reakció genetikailag fogékony személyeknél autoimmun pajzsmirigybetegséget válthat ki .
11. Nemi szteroidok
Több nőnél alakul ki Graves-féle hyperthyreosis, mint férfiaknál, körülbelül 7 : 1 arányban; egy olyan hatás, amelyről gyakran azt mondják, hogy valamilyen módon a több ösztrogén vagy kevesebb tesztoszteron közvetíti . Számos bizonyíték van arra, hogy a mérsékelt mennyiségű ösztrogén fokozza az immunológiai reaktivitást a saját antigénekkel szemben . Ugyanilyen valószínű azonban, hogy az X-kromoszóma a fokozott fogékonyság forrása, nem pedig a nemi szteroidok, mivel a fogékonyság a menopauza után is fennáll. Az X-kromoszóma inaktiválódását például autoimmun pajzsmirigybetegséggel hozták összefüggésbe .
12. Dohányzás
A dohányzás a Graves-féle hyperthyreosis kockázati tényezője (relatív kockázat kb. 2,0) és még erősebb kockázati tényezője a Graves-féle szemészeti betegségnek .
13. Terhesség
A Graves-kór nem gyakori a terhesség alatt, mivel a hyperthyreosis csökkent termékenységgel és fokozott terhességvesztéssel jár. Ezenkívül a terhesség az immunszuppresszió időszaka, így a betegség a terhesség előrehaladtával általában javul. A terhesség alatt mind a T-sejtek, mind a B-sejtek funkciói csökkennek, és ennek az immunszuppressziónak a visszahatása hozzájárulhat a szülés utáni pajzsmirigybetegség kialakulásához . Azt is feltételezték, hogy a magzati mikrochimerizmus (a magzati sejtek jelenléte az anyai szövetekben) szerepet játszhat a szülés utáni autoimmun pajzsmirigybetegség kialakulásában . A fiatal nők akár 30 százaléka terhességről számol be a Graves-betegség kialakulását megelőző 12 hónapban, ami azt jelzi, hogy a szülés utáni Graves-betegség meglepően gyakori kórkép, és hogy a terhesség jelentős kockázati tényező a fogékony nőknél .
14. Gyógyszerek
A jód és a jódtartalmú gyógyszerek, mint például az amiodaron, előidézhetik a Graves-kórt, vagy a Graves-kór kiújulását az arra hajlamos egyénnél . A jód a legvalószínűbb, hogy jódhiányos populációban pajzsmirigy-toxikózist vált ki, egyszerűen azáltal, hogy lehetővé teszi a TSHR-Ab számára, hogy hatékonyan serkentse a pajzsmirigyhormon termelését. Hogy van-e más kiváltó esemény, az nem világos. A jód és az amiodaron közvetlenül is károsíthatja a pajzsmirigysejteket, és pajzsmirigy-antigéneket szabadíthat fel az immunrendszer számára .
15. A Hashimoto-thyreoiditis hajlamosító és kiváltó tényezői
A fertőzés, a stressz, a nemi szteroidok, a terhesség, a jódbevitel és a sugárterhelés a Hashimoto-thyreoiditis ismert lehetséges kiváltó tényezői. A magzati mikrochimerizmus az anyai pajzsmirigyben szintén lehetséges .
16. Genetikai fogékonyság
Létezik genetikai fogékonyság a Hashimoto thyreoiditisre, és az elmúlt években sokat tanultunk az erre a betegségre és általában az autoimmun pajzsmirigybetegségre való fogékonyság génjeiről . A Hashimoto thyreoiditisre való genetikai fogékonyságra vonatkozó bizonyítékok közé tartoznak a következő megfigyelések.
A betegség családokban halmozódik, néha önmagában, néha pedig Graves-kórral kombinálva . A testvéri kiújulás kockázata >20 . A monozigóta ikrekben a konkordancia aránya 30-60 százalék a T-sejt receptor és az antitest V gének véletlenszerű kombinációja ellenére a rekombináció idején . Van összefüggés, bár viszonylag gyenge, bizonyos HLA allélokkal, például a DR3-mal. Van kapcsolat a CTLA-4 gén bizonyos alléljaival. A tiroglobulin gént kapcsolatba hozták az autoimmun pajzsmirigybetegséggel, és feltételezhetően különböző immunreaktivitású Tg-formákat kódol .
17. Fertőzés
Nem ismert olyan fertőzés, amely emberekben Hashimoto thyreoiditist okozna vagy akár csak szorosan összefüggne vele , bár kísérleti állatokban bizonyos vírusfertőzésekkel thyreoiditist lehet előidézni. A szubakut granulomatosus thyreoiditisben (feltételezhetően vírusfertőzés) és a veleszületett rubeolában szenvedő betegeknél a betegségük után néhány hónapig előfordulhatnak pajzsmirigy-antitestek, és a fertőzések elindíthatják az MHC II. osztályú molekulák expresszióját a pajzsmirigyben. Azonban egyik betegségről sem ismert, hogy általában krónikus pajzsmirigygyulladás követné, bár a pajzsmirigy autoimmunitás bizonyítékai fennmaradhatnak .
18. Stressz
A különböző típusú stresszt összefüggésbe hozták a Hashimoto-thyreoiditisszel. A javasolt mechanizmusok közé tartozik az immunszuppresszió indukciója nem antigénspecifikus mechanizmusok által, talán a kortizol vagy a kortikotropin-felszabadító hormon immunsejtekre gyakorolt hatása miatt, majd az autoimmun pajzsmirigybetegséghez vezető immunhiperaktivitás .
19. Szexszteroidok és terhesség
Több nőnek, mint férfinak van Hashimoto thyreoiditise, ami a szexszteroidok szerepére utal. Az idősebb nők azonban nagyobb valószínűséggel szenvednek Hashimoto thyreoiditisben, mint a fiatalabbak, ami arra utal, hogy az ösztrogén jelenléte vagy hiánya nem feltétlenül fontos tényező .
A női túlsúly másik lehetséges magyarázata a ferde X-kromoszóma inaktiváció, amelyet az autoimmun pajzsmirigybetegségben szenvedő női ikrek 34 százalékánál találtak, míg a kontrollok mindössze 11 százalékánál . Lehetséges, hogy az inaktivált X-kromoszómán lévő önantigének nem fejeződnek ki eléggé ahhoz, hogy tolerancia alakulhasson ki. A terhesség alatt jelentősen megnő a CD4+ CD25+ szabályozó T-sejtek száma, ami mind a T-sejtek, mind a B-sejtek funkcióinak csökkenéséhez vezet, és úgy gondolják, hogy ennek az immunszuppressziónak a visszahatása hozzájárul a szülés utáni pajzsmirigygyulladás kialakulásához . A terhességgel összefüggő immunszuppresszió a Th2 T-sejtek felé való eltolódással és a citokinprofilok eltolódásával jár .
Az immunsejt-trofoblaszt határfelületen számos helyi faktorról is ismert, hogy fontos modulátorai az immunfunkciónak a terhességben. A méhlepényben elhelyezkedő és az anyai immunfelügyeletnek kitett trofoblaszt sejtek fizikai gátként szolgálnak az anya és a magzat között, és kimutatták, hogy számos immunmoduláló molekulát, például HLA-G-t, FasL-t és indoleamin 2,3-dioxygenázt expresszálnak, valamint számos citokint választanak ki . A HLA-G az MHC I. osztályú család egyik tagja, és ismert, hogy gátolja a természetes ölősejtek működését és a dendritikus sejtek érését. A Fas ligand kölcsönhatásba lép a Fas antigénnel és apoptotikus sejthalált indukál a magzati antigénre reagáló anyai limfocitákban. Az indoleamin 2,3-dioxygenáz, amely a limfocitákban a triptofánt katalizálja, kritikusnak bizonyult az allogén terhesség fenntartásában egérben . E helyi modulátorokon kívül a méhlepény által termelt progeszteron az egész anyai immunrendszer citokinprofilját befolyásolja. A szülés utáni pajzsmirigygyulladásban szenvedő betegek körülbelül 20 százalékánál a későbbiekben klasszikus Hashimoto-kór alakul ki .
20 . Jódbevitel
Az enyhe jódhiány a Hashimoto-kór és a hypothyreosis alacsonyabb prevalenciájával, míg a túlzott jódbevitel magasabb prevalenciával jár . Kínában például az enyhe jódhiányos jódbevitelűek 0,3 százalékánál és a túlzott jódbevitelűek 1,3 százalékánál találtak autoimmun pajzsmirigygyulladást .
21. Sugárterhelés
A tragikus csernobili nukleáris balesetet követően a sugárterhelésnek kitett gyermekeknél nagy gyakorisággal alakultak ki pajzsmirigy autoantitestek . Minden bizonyíték arra utal, hogy a pajzsmirigy antitestek jelenléte növeli a pajzsmirigy diszfunkció kialakulásának kockázatát . Nem ismert, hogy a háttérsugárzás, amelynek mindannyian ki vagyunk téve, szerepet játszik-e az autoimmun pajzsmirigybetegségre való fogékonyságban. Egy 4299 személyt vizsgáló, populáción alapuló vizsgálatban 160 személy volt foglalkozási szempontból ionizáló sugárzásnak kitéve, az alanyok közel 60 százaléka atomerőműben dolgozott, míg a többiek vagy egészségügyi, vagy laboratóriumi dolgozók voltak. A sugárterhelésnek kitett női alanyok tíz százaléka felelt meg az autoimmun pajzsmirigybetegség kritériumainak (200 IU/mL-nél nagyobb anti-TPO antitestek és hypoechogenitás az ultrahangon), szemben a sugárterhelésnek nem kitettek 3,4 százalékával. Az öt évnél hosszabb ideig ionizáló sugárzásnak kitett alanyok különösen nagy kockázatnak voltak kitéve .
22. Magzati mikrochimerizmus
Magzati sejteket azonosítottak az anyai pajzsmirigyben autoimmun pajzsmirigybetegségben szenvedő betegeknél. Ezek a sejtek graft versus host reakciókat kezdeményezhetnek a pajzsmiriggyel, és jelentős szerepet játszhatnak a Hashimoto thyreoiditis kialakulásában. Ez azonban a mai napig hipotetikus marad.
23. Autoimmun jellegzetességek
A pajzsmirigy autoimmunitás minden formája a pajzsmirigy nyiroksejtes infiltrátumával jár együtt. Ezek a limfociták nagyrészt felelősek mind a T-, mind a B-sejtek által közvetített autoreaktivitás kialakulásáért. Az AITD-ben más helyek, például a pajzsmirigyet lefolyó nyirokcsomók és a csontvelő is tartalmazhatnak pajzsmirigy-autoreaktív limfocitákat. Úgy tűnik, hogy a CD4+ T-sejtek kezdeti autoimmun válasza felszabályozza az interferon-gamma szekrécióját, ami az MHC II molekulák expressziójának fokozását eredményezi a pajzsmirigysejteken. Ez valószínűleg az autoreaktív T-sejtek expanzióját váltja ki, és a jellegzetes gyulladásos választ váltja ki, a betegség előrehaladtával pedig a pajzsmirigysejtek apoptózisra kerülnek, ami hipotireózishoz vezet. A Hashimoto thyreoiditisben szenvedő betegeknél megfigyelt pajzsmirigy-alulműködéshez a keringő TSH-gátló antitestek is hozzájárulhatnak. A Graves-kór viszont a spektrum másik végét képviseli, ahol a betegek pajzsmirigy túlműködésben szenvednek. A pajzsmirigy-specifikus CD4+ T-sejtek aktivációja az autoreaktív B-sejtek toborzásához és a pajzsmirigyserkentő immunválasz kialakulásához vezet a pajzsmirigyellenes antitesteken keresztül .
24. Autoantibodies
24.1. Pajzsmirigy-peroxidáz (TPO) antitestek
A pajzsmirigy-peroxidáz (TPO) antitestek a legfontosabb pajzsmirigy enzim, amely a pajzsmirigyhormon szintézisének jódosítási és kapcsolási reakcióját egyaránt katalizálja. Membránhoz kötött, a citoplazmában és nagy koncentrációban a pajzsmirigysejtek apikális mikrovilláris felszínén található. Mol-tömege 100 és 105 kDa között van, és korábban pajzsmirigy-mikroszomális antigénként volt ismert. A molekulán belül több T- és B-sejt epitóp létezik, és a TPO-val szembeni antitestválasz a csíravonal nehéz és könnyű láncának változó (V) régiójának szintjén korlátozódik .
A TPO-ellenes autoantitestek az autoimmun hypothyreosisban és Graves-kórban szenvedő betegek több mint 90%-ánál találhatók. A tiroglobulin (TG) antitestekkel együtt ezek a domináns antitestek az autoimmun hypothyreosisban (AH). Az anti-TPO antitestek főként az IgG 1. osztályba és az IgG4 alosztályba tartoznak, többletben .
24.2. Tiroglobulin (TG) antitestek
A tiroglobin (TG) egy 660 kDa glikoprotein, amely két azonos, egyenként 330 kDa méretű alegységből áll. A pajzsmirigy tüszősejtek szekretálják a tüsző lumenébe, és kolloid anyagként tárolódik a pajzsmirigy tüszőkben. Minden TG-molekula körülbelül 100 tirozin-maradékot tartalmaz, amelyek egynegyede jódos. Ezek a maradékok kapcsolódnak a trijódtironin (T3) és a tiroxin (T4) előállításához. A humán TG szekvenciáját meghatározták. Amikor a TSH stimulálja a pajzsmirigysejtet, a TG endocitózissá válik és a lizoszómában hidrolizálódik, felszabadítva a T3-at és a T4-et. A T- és B-sejt epitópok pontos helye a TG-ben bizonytalan .
A tiroglobulin autoantitestek a lymphocytás thyreoiditisben szenvedő betegek kevesebb mint 60%-ában és a Graves-kóros betegek 30%-ában találhatók. Ezek poliklonálisak és főként IgG osztályúak, mind a négy alosztály képviseletében. A TSH szabályozza a TPO és a TG sejtfelszíni expresszióját, megváltoztatva e két fehérje transzkripcióját, valószínűleg a gén promóter szintjén. Ezeket a hatásokat (blokkoló és stimuláló) autoantitestek utánozzák a Graves-kórban szenvedő betegek szérumában .
24.3. Pajzsmirigy-stimuláló hormon receptor (TSH-R) antitestek
A pajzsmirigy-stimuláló hormon receptor (TSH-R) a Graves-kór és az atrófiás pajzsmirigygyulladás elsődleges autoantigénje. A pajzsmirigy tüszősejtek bazális felszínén található . Basedow-kórban a pajzsmirigy-stimuláló antitestek (TSAbs) kötődnek a receptorhoz és a pajzsmirigysejtet túlzott mennyiségű pajzsmirigyhormon termelésére serkentik, ami pajzsmirigy túlműködést eredményez. Atrófiás pajzsmirigygyulladásban szenvedő betegeknél a fő antitest a TSH receptorához, így megakadályozza a pajzsmirigysejt stimulációját. Ez csökkent pajzsmirigyhormon-kibocsátást, a pajzsmirigy sorvadását és a pajzsmirigy alulműködés klinikai állapotát eredményezi .
24.4. A pajzsmirigysejtek károsodásának mechanizmusa
Az autoimmun pajzsmirigybetegségben a pajzsmirigy károsodásához számos antitest és sejtmediált mechanizmus járul hozzá. Általánosságban elmondható, hogy Hashimoto thyreoiditis esetén a pajzsmirigyszövetben a halálreceptor CD95 és a halálreceptor ligandumok CD95L expressziója sokkal magasabbnak tűnik, mint normál társaiké. Az apoptózis pozitív effektorainak és a kaszpáz 3 és 8, valamint a Bax és Bak expressziója is viszonylag magasnak tűnik a pajzsmirigygyulladásos mintákban a kontrollokhoz képest. Ez az expressziós mintázat alátámasztja a fokozott apoptózist, mint a Hashimoto thyreoiditisben a pajzsmirigysejtek elvesztésének hátterében álló mechanizmust. Basedow-kórban az apoptózis negatív modulátorainak (cFLIP, Bcl-2 és Bcl-XL) expressziója erősen emelkedett. Ez alátámasztja az apoptózist gátló mechanizmus szerepét. Bár mindkét esetben jelentős a Fas/CD95 és ligandjának expressziója, csak a Hashimoto thyreoiditisben a pajzsmirigysejtek apoptózison mennek keresztül. A citokinek szerepét az autoimmun betegségek kialakulásában is megmagyarázták . A TH1 betegségnek számító Hashimoto thyreoiditis esetében úgy tűnik, hogy az interferon-gamma citokin döntő szerepet játszik a betegség patológiájában azáltal, hogy fokozza a kaszpázok expresszióját, és ezáltal érzékenyíti a sejteket a FAS által közvetített apoptózisra. Ezzel szemben a TH2-mediált Basedow-kórban az IL4 és IL-10 citokinek szabályozzák a két anti-apoptotikus fehérje, a Bcl-XL és a cFLIP expresszióját, ami ellenállást biztosít a Fas-mediált apoptózissal szemben. Ez bizonyítja a TH1 és TH2 citokinek szükséges moduláló szerepét az autoimmun betegségek kialakulásában .
24.5. B-sejtes válaszok
A tiroglobin (TG) és a TPO antitestek nagyon magas koncentrációban fordulnak elő Hashimoto thyreoiditisben és primer myxödémában szenvedő betegeknél. Ezek az antitestek kevésbé gyakoriak, de még mindig gyakoriak Graves-betegségben, míg a TPO, nem pedig a TG antitestek gyakoriak a postpartum thyreoiditisben . Mindkét antitest az IgG4 alosztályra való részleges korlátozottságot mutat . A TG-antitestek általában antitest-közvetített citotoxicitást (ADCC) közvetítenek, míg a TPO-antitestek terminális komplementkomplexeket képeznek a pajzsmirigyben. A sejtközvetített sérülés szükséges lehet ahhoz, hogy a TPO antitestek hozzáférjenek az antigénjükhöz és patogénné váljanak .
24.6. T-sejtes válaszok
A pajzsmirigy limfocita infiltrátumában CD4+ és CD8+ T-sejtek egyaránt előfordulnak, a CD4+ sejtek túlsúlyával. Megnövekedett az olyan aktivált T-sejteket kifejező markerek száma, mint a HLA-DR. A citokinek, beleértve az IL-2-t, interferon-gamma, tumor nekrózis faktor, IL-4, IL-6, IL-2, IL-10, IL-12, IL-13 és IL-15 citokineket termelnek a limfociták, a betegek között némi eltéréssel. A pajzsmirigysejtek MHC II. osztályt expresszálnak, és antigénprezentáló sejtként (APC) viselkednek. Az ICAM-1, az LFA-3 és az MHC I. osztály kifejeződését a pajzsmirigysejtekben fokozza az IL 1, a tumor nekrotikus faktor és az interferon-gamma . Ez a válasz növeli a citotoxikus T-sejtek lízisközvetítő képességét.
A humorális immunitás fokozza a sejtközvetített károsodást mind a közvetlen komplementkötés (TPO antitestek), mind az ADCC révén . A klasszikus vagy alternatív úton kezdeményezett komplementtámadás károsítja a pajzsmirigysejtek anyagcsere-funkcióját, és IL-1, IL-6, reaktív oxigén-metabolitok és prosztaglandinok szekréciójára készteti őket. Mindezek fokozzák az autoimmun folyamatot .
24.7. Az autoimmun pajzsmirigybetegség diagnózisa
Az AITD diagnózisa a klinikai jellemzők és a támogatott laboratóriumi vizsgálatok alapján történik. A beteg a betegség típusától és a betegség stádiumától függően lehet euthyreoid, hypothyreoid vagy hyperthyreoid. Az AITD kimutatása a TPO és a TG elleni keringő antitestek mérésével történik. Mindkét antitest negatív vizsgálata kizárja az AITD-t, mivel a betegek 98%-a pozitív bármelyik antitestre. A TPO Ab specifikusabb és érzékenyebb, mint a TG Ab az autoimmun hypothyreosis diagnózisában. Az emelkedett TSH TPO antitestekkel együtt a krónikus Hashimoto thyreoiditis diagnózisának arany standardja. A TSH-R-t serkentő TSH Abs-t Grave-kórban mérik az újszülöttkori tireotoxicosis előrejelzésére. Mérhetőek pajzsmirigyreceptor-tesztekkel vagy biotesztekkel.
24.8. Autoimmun pajzsmirigybetegség és daganatok
Pajzsmirigygyulladás és pajzsmirigy antitestek a pajzsmirigyrákos betegek negyedében-harmadában találhatók . A már meglévő Hashimoto thyreoiditis a pajzsmirigy non-Hodgkin limfóma kialakulásának fő kockázati tényezője . Tanulmányok azt is kimutatták, hogy az autoimmun pajzsmirigygyulladás gyakoribb az emlőrákos nőknél .
24.9. Autoimmun pajzsmirigybetegség és vesebetegség
Endokrin rendellenességekről számoltak be vesebetegségben szenvedő betegeknél . A pajzsmirigy diszfunkció figyelemre méltó változásokat okoz a glomeruláris és tubuláris funkciókban, valamint az elektrolit- és vízhomeosztázisban . A klinikai gyakorlat szempontjából meg kell említeni, hogy mind a hypothyreosis, mind a hyperthyreosis figyelemre méltó változásokkal jár a víz- és elektrolit-anyagcserében, valamint a kardiovaszkuláris funkciókban .
25 . Következtetés
Autoimmun pajzsmirigybetegség a genetikai és környezeti tényezők összetett kölcsönhatásának eredményeként alakul ki. A betegség a toleranciából kikerülő autoreaktív limfociták miatt alakul ki. Mind a sejtközvetített, mind a humorális válaszok hozzájárulnak a szöveti károsodáshoz az autoimmun pajzsmirigybetegségben. Az AITD diagnózisa a klinikai jellemzők és az alátámasztott laboratóriumi vizsgálatok alapján állítható fel. Az AITD-t neoplazmával és vesebetegségekkel hozták összefüggésbe.
Köszönet
A szerzők köszönetet mondanak a Moi Oktató és Beutaló Kórház Patológiai Osztályának valamennyi munkatársának az áttekintés megírása során nyújtott segítségükért.