Az afrikai tripanoszómia története
Kora újkor
A kora újkorban az emberi afrikai tripanoszómia története szorosan kapcsolódik a rabszolgakereskedelemhez. Az álomkórról szóló első beszámolók a rabszolgakereskedő társaságoknak dolgozó hajóorvosoktól és egészségügyi tisztektől származnak. Mivel az álomkór egyre nagyobb veszteségeket okozott, a hajótulajdonosok és a rabszolgakereskedők nyomást gyakoroltak hajóorvosaikra, hogy vizsgálják meg ezt a hátborzongató betegséget. 1734-ben John Aktins (1685-1757) angol hajóorvos közzétette az első pontos orvosi jelentést az afrikai álomkórról. Míg azonban Aktins csak az álomkór késői szakaszának neurológiai tüneteit írta le, addig Thomas Winterbottom (1766-1859) angol orvos 1803-ban közzétett egy jelentést, amelyben a betegség korai szakaszában a nyaki nyirokcsomók duzzanatának jellegzetes jelére hivatkozott. Azt is megemlítette, hogy ezt a tünetet már régen ismerték az arab rabszolgakereskedők, akik tartózkodtak az ilyen jelet mutató rabszolgák megvásárlásától . Bár a 19. század folyamán megszaporodtak az álomkórról szóló jelentések, és az emberi afrikai tripanoszómia jól ismert betegséggé vált, senkinek sem volt valódi elképzelése a betegség természetéről .
A cecelégy-trypanoszóma komplexum felfedezése
A skót misszionárius és felfedező David Livingston (1813-1875) volt az első, aki felvetette, hogy a naganát a cecelégy csípése okozza. 1852-ben beszámolt a Limpopo és a Zambezi folyók völgyeiben, valamint a Nyasa és Tanganyika tavak partjainál előforduló betegségről, amelytől minden általa szállított szarvasmarha elpusztult, miután cecelégyek megcsípték őket . Azonban további 40-50 évnek kellett eltelnie ahhoz, hogy a tripanoszómákat a nagana és az álomkór kórokozójaként azonosítsák. 1895-ben a skót patológus és mikrobiológus David Bruce (1855-1931) (2. ábra) fedezte fel a T. brucei-t mint a szarvasmarhák trypanosomiasisának (szarvasmarha nagana) okozóját . Az első egyértelmű megfigyelést a tripanoszómákról az emberi vérben Robert Michael Forde (1861-1948) brit gyarmati sebész tette 1901-ben, amikor egy gőzhajó kapitányát vizsgálta Gambiában . Először azt hitte, hogy az általa talált organizmusok férgek, de Joseph Everett Dutton (1874-1905) angol orvos néhány hónappal később trypanoszómaként azonosította őket, és 1902-ben javasolta a Trypanosoma gambiense (ma T. b. gambiense) fajnevet. Ugyanebben az évben Aldo Castellani (1878-1971) olasz orvos és patológus trypanoszómákat talált az álomkóros betegek agy-gerincvelői folyadékában, és felvetette, hogy ezek okozzák az álomkórt . Egy évvel később Bruce meggyőző bizonyítékot szolgáltatott arra, hogy az álomkórt a cecelegyek terjesztik . Abban az időben azonban úgy vélte, hogy a trypanoszómákat mechanikusan terjesztik a cecelegyek . Friedrich Karl Kleine (1869-1951) német katonai sebész volt az, aki 1909-ben kimutatta a T. brucei ciklikus terjedését a cecelégyekben . Ez késztette Bruce-t arra, hogy megváltoztassa eredeti véleményét a trypanoszómák mechanikus átviteléről, és ehelyett leírja a paraziták teljes fejlődési ciklusát a rovargazdán belül. Időközben a két másik állatpatogén trypanoszómafajt, a T. congolense-t és a T. vivaxot 1904-ben és 1905-ben Alphonse Broden belga orvos (1875-1929), illetve Hans Ziemann német tengerészorvos (1865-1905) fedezte fel. A második humán patogén trypanoszómafajt, a T. rhodesiense-t (ma T. b. rhodesiense) végül 1910-ben John William Watson Stephens (1865-1946) és Harold Benjamin Fantham (1876-1937) parazitológusok találták meg .
Sir David Bruce (1855-1931). A skót bakteriológus a T. brucei-t azonosította a nagana betegség etiológiai kórokozójaként.
Epidémiák és a betegség elleni küzdelem
A 20. században Afrikában három súlyos álomkórjárványt észleltek. Az első 1896-ban kezdődött és 1906-ig tartott, és főként Ugandát és Kongót érintette . Ez egy pusztító járvány volt, a becslések szerint 300 000 és 500 000 ember halt meg a Kongó-medencében és a Busoga fókuszban Ugandában, illetve Kenyában . A járvány katasztrofális hatásai olyannyira aggasztották a gyarmati adminisztrációkat, hogy tudományos missziókat küldtek ki a betegség kivizsgálására (lásd fentebb) és a gyógymód kifejlesztésére. A francia orvos, Charles Louis Alphonse Laveran (1845-1922) és a francia biológus, Félix Mesnil (1868-1938) 1902-ben elsőként jelentették, hogy a nátriumarzenit hatásos a fertőzött laboratóriumi állatokon . 1904-ben Harold Wolferstan Thomas (1875-1931) kanadai orvos és Anton Breinl (1880-1944) osztrák orvos és zoológus publikált egy tanulmányt, amelyben közölte, hogy az arzén hatóanyagú atoxil képes gyógyítani a kísérletileg fertőzött állatokat . Úgy gondolták, hogy jobb, mint bármely más, eddig tesztelt arzénvegyület, és viszonylag atoxikus (innen a neve) . Robert Koch német orvos (1843-1910) azonban, aki a Viktória-tótól északnyugatra fekvő Ssese-szigeteken alvásbetegségben szenvedő betegeken vizsgálta az atoxil tripanocid hatását, megállapította, hogy a gyógyszer korántsem volt mérgezésmentes; 1622 atoxillal kezelt beteg közül Koch 22 esetben észlelte a látóideg teljes vaksággal járó sorvadását . Koch 1907-ben tájékoztatta Paul Ehrlich német tudóst (1854-1915) ezekről a szövődményekről, és azt tanácsolta neki, hogy fejlessze tovább az atoxil hatóanyagot . Ehrlich már 1904-ben érdeklődött a trypanosomiasis kemoterápiája iránt, és kifejlesztette a trypanvörös festéket, amely egerekben gyógyító és megelőző hatásúnak bizonyult a T. equinum (a trypanosomák egy fajtája, amely Közép- és Dél-Amerikában a lovak Mal de Caderas betegségét okozza) ellen, de a T. brucei ellen nem . Végül Ehrlich korábbi asszisztense, Wilhelm Roehl (1881-1929) volt az, aki 1916-ban egy kis vegyészcsoport és a Bayer német vegyi- és gyógyszeripari vállalat segítségével kifejlesztette az első hatékony gyógyszert az álomkór kezelésére. A Bayer 205 nevű vegyületet (későbbi nevén szuramint) ma is használják a korai stádiumú T. b. rhodesiense fertőzések terápiájában. Egy évvel korábban Walter A. Jacobs (1883-1967) amerikai kémikus és Michael Heidelberger (1888-1991) amerikai immunológus felfedezte a triparszamid nevű szerves arzénvegyületet. Ez volt az első gyógyszer a késői stádiumú álomkór kezelésére önmagában vagy szuraminnal kombinálva, és az állati tripanoszómia kezelésére is alkalmazták . Mindkét gyógyszer segített a második nagy álomkórjárvány leküzdésében, amely 1920-ban kezdődött számos afrikai országban, és az 1940-es évek végére lecsengett (3. ábra) . Egy másik fontos intézkedés az 1920-as évekbeli álomkórjárvány megfékezésére a mozgó csapatok bevezetése volt . Eugène Jamot (1879-1937) francia katonai sebész javasolta az esetek szisztematikus felderítésének és kezelésének ezt a módszerét, amelynek célja a paraziták rezervoárjának felszámolása volt. Párizsi felettesei hosszas ellenkezése után 1926-ban Jamot engedélyt kapott arra, hogy Kamerunban különleges szolgálatot hozzon létre, amely megmutatta megközelítése hatékonyságát; 11 év alatt az álomkór előfordulási szintje az 1919-es 60%-ról 1930-ra 0,2-4,1%-ra csökkent. Ezt követően más gyarmati hatalmak is bevezették a mobil csoportok módszerét a T. b. gambiense álomkór elleni védekezésre. Az afrikai tripanoszómia elleni védekezés egyéb megközelítései a vektorok elleni védekezés, a gazdatározók elleni védekezés és a vadak megsemmisítése voltak . A vektorok elleni védekezést már 1910-ben bevezették, és magában foglalta a különböző kialakítású csapdák használatát és a bozótirtást. 1920 és 1940 között a rezervoár-gazdaszervezetek ellenőrzése és a vadak pusztítása, amelyet főként Kelet-Afrikában alkalmaztak Bruce ajánlására, a cecelégy-populáció jelentős csökkenését eredményezte, de soha nem eredményezte annak kiirtását. A T. b. gambiense álomkór korai stádiumának kezelésére szolgáló harmadik gyógyszert, a pentamidint Arthur James Ewins (1882-1958) angol vegyész, a May and Baker gyógyszergyár munkatársa fejlesztette ki 1937-ben. Miután 1939-ben felfedezték rovarölő tulajdonságait, a DDT-t 1949-re kezdték el használni abban a reményben, hogy az endémiás területek nagy részét megszabadítják a cecelégyektől . Szintén 1949-ben vezették be a svájci patológus, mikrobiológus és kémikus, Ernst Friedheim (1899-1989) által kifejlesztett arzéntartalmú melarsoprolt a késői stádiumú afrikai afrikai tripanoszómia kezelésére. Ez volt az első és ma is az egyetlen hatékony gyógyszer a késői stádiumú T. b. rhodesiense álomkór kezelésére. Az 1950-es évek óta számos gyógyszer vált elérhetővé az állati trypanosomiasis kemoterápiájára. Ezek közé tartoznak a fenanthridin-származékok, a homídium-bromid (Ethidium®, Novidium®) és az izometamidium-klorid (Samorin®, Trypamidium®), az aminoquinaldin-származék kinapiramin (Anthrycid®) és az aromás diamidin-diminazén-aceturát (Berenil®) . Végül a kemoterápia, a szisztematikus esetfelismerés és a vektorok elleni védekezés együttes alkalmazása az 1960-as évek elejére az álomkór előfordulásának drámai csökkenéséhez vezetett (3. ábra).
A bejelentett álomkóros esetek száma és a vizsgált népesség, 1939-2004. Szürke oszlopok, a bejelentett esetek száma; fekete körök, a kiszűrt népesség. Adatok a .
Az alvászavar járványtanát a múlt század első felében befolyásoló további tényezők az Afrika gyarmatosítása során kialakult társadalmi-gazdasági körülmények. Kiváló példa erre az egykori Belga Kongó, a mai Kongói Demokratikus Köztársaság észak-középső Uele körzetének alvásbetegség-járványa . E régió gyarmatosítása a 19. század első évtizedében elhúzódó és brutális volt. Nagyszámú embert telepítettek ki, és sokan közülük éhínséget tapasztaltak. Ez ideális környezetet teremtett a betegség terjedéséhez, és az álomkór a következő 15 év során egyre jobban elhatalmasodott és járványossá vált ebben a régióban. A gyarmati hatalmak csak az 1920-as évek közepén vezettek be orvosi szolgáltatásokat az Uele körzetben. Öt évvel később a járványt sikerült megfékezni, ami a belga hatóságok állítása szerint az orvosi beavatkozásoknak volt köszönhető. A táplálkozás és a higiénia javulásának azonban valószínűleg ugyanannyi köze volt az álomkór visszaszorulásához, mint az orvosi beavatkozásoknak. Az 1930-as évekre Belga-Kongóban sokan már nem szenvedtek az intenzív társadalmi és gazdasági zavaroktól, és megtanulták, hogyan lehet jobban megbirkózni a gyarmati hatalmak szabályaival és ellenőrzésével, miközben a belgák ugyanakkor felhagytak a szociális mérnöki gyakorlatukkal, egész közösségek hirtelen kitelepítésével .
Az 1960-as évek közepére a legtöbb trypanosomiasis-endémiás ország függetlenné vált, és a korábbi gyarmati hatalmak már nem támogatták őket. A dekolonizációt követően számos afrikai országban politikai instabilitás és gazdasági csőd következett be, ami katasztrofális hatással volt az egészségügyi szolgáltatásokra. Egy évtizednyi alacsony endémiás betegség után a tripanoszómia elleni védekezés már nem volt prioritás. Ennek következtében a védekezési programokat leállították, és a lakossági szűrés nagyon kis számú emberre csökkent (3. ábra) . A DDT környezeti hatásával kapcsolatos aggodalmak miatt az 1970-es években világszerte betiltották a rovarölő szer alkalmazását a betegség vektorainak ellenőrzésére. Mindez azt eredményezte, hogy az 1970-es évek közepe óta folyamatosan nőtt a bejelentett alvászavaros esetek száma (3. ábra) . Ez volt a 20. század harmadik és legutóbbi álomkór-járványának kezdete, amely elsősorban Angolát, Kongót, Dél-Szudánt és Uganda nyugat-nílusi körzetét érintette . A helyzet 1990-ig változatlan maradt, amikor a T. b. gambiense álomkór késői stádiumának kezelésére bevezették az eflornitint (DL-α-difluor-metilornitin, DFMO), az ornitin dekarboxiláz szelektív gátlóját. Az eflornitint eredetileg a strasbourgi Merrell Kutatóintézet tudósai fejlesztették ki a rák kezelésére, de aztán kiderült, hogy hatékony terápiás szer a T. b. gambiense ellen. Bár az adagolási rend szigorú és nehézkes, az eflornitin a melarsoprol kezelés üdvözlendő alternatívája volt, mivel kevésbé mérgező.
Újabb fejlemények és jelenlegi helyzet
Az ezredfordulóra az álomkór mértéke már majdnem elérte, ismét, a század elején látott járványok szintjét (3. ábra) . A helyzet még rosszabbá vált, mivel az eflornitin gyártását leállították, a melarsoprolét pedig azzal fenyegették, hogy leállítják. Szerencsére 2001-ben az Egészségügyi Világszervezet (WHO) megállapodást kötött az Aventis (ma Sanofi-Aventis) és a Bayer AG gyógyszergyárakkal, hogy az endémiás országok számára ingyenesen biztosítják az álomkór elleni gyógyszereket. A Médicins Sans Frontières segélyszervezetet bízták meg a gyógyszerek elosztásával. 1997-re megerősítették a felügyeletet, és 1998 óta az új esetek száma folyamatosan csökken (3. ábra). Jelenleg a fertőzött betegek becsült száma 50 000 és 70 000 közé tehető.
2001-ben az Afrikai Egységszervezet (OAU) új kezdeményezést indított, a pánafrikai cecelégy és tripanoszómia felszámolási kampányt (PATTEC) a cecelégy Afrikából való kiirtására . A tervek szerint a cecelégy-populáció csökkentése érdekében az egész területre kiterjedő megközelítést alkalmaztak volna szaggal csalizott csapdák, rovarölő szerrel kezelt céltáblák és pour-ons, valamint rendkívül kis mennyiségű rovarölő szerek légi permetezésével, végül pedig a célzott Glossina fajok teljes kiirtását biztosító steril hím technikával . A steril hím technikát 1997-ben sikeresen alkalmazták a cecelégy és ezáltal a tripanoszómia felszámolásában Zanzibár szigetén. A zanzibári projekttel ellentétben azonban, amely azért működött, mert egy olyan szigeten (1 651 km2 -es elszigetelt területen) zajlott, amelyet csak egy cecelégyfaj fertőzött, a PATTEC kezdeményezésnek a szubszaharai Afrika hatalmas területével (~10 millió km2 ) kell foglalkoznia, ahol legalább 7 különböző, az álomkór átvivőjeként elismert Glossina faj él. Ezért sok tudós szkeptikus a PATTEC-projekt sikerét illetően, mivel a hasonló felszámolási kampányok a múltban kudarcot vallottak, mivel a cecelégy által fertőzött területeket nem lehetett elkülöníteni. A felszámolási projekt hatalmas költségei is aggodalomra adnak okot, mivel az érintett országok többsége a világ leginkább eladósodott szegény országai közé tartozik.
Az egyetlen új gyógyszerjelölt, amelyet jelenleg az álomkór kezelésére fejlesztenek, a diamidin pafuramidin (DB289). 2007 januárjában a pafuramidin befejezte a Kongói Demokratikus Köztársaságban és Angolában a III. fázisú klinikai vizsgálatokra való jelentkezést, ami az utolsó lépés a vegyület emberi afrikai tripanoszómia elleni gyógyszerként való törzskönyvezése előtt. Siker esetén a pafuramidin lenne az első szájon át elérhető kezelés a korai stádiumban lévő álomkór kezelésére. Az álomkór kezelésének javítására irányuló másik megközelítés a kombinált terápia kifejlesztése. Jelenleg a Chagas-kór elleni gyógyszert, a nifurtimoxot melarsoprolal vagy eflornitinnel kombinálva tesztelik egy randomizált klinikai vizsgálatban Ugandában.
A humán afrikai trypanosomiasis diagnosztizálásához is sürgős szükség van pontos eszközökre. A meglévő diagnosztikai tesztek nem elég érzékenyek és specifikusak, mivel az álomkóros betegek vérében jellemzően kevés parazita található. Ezért az Innovatív Új Diagnosztikai Alapítvány (FIND) és a WHO 2006-ban új kezdeményezést indított az álomkór elleni védekezést támogató új diagnosztikai tesztek kifejlesztésére. A várakozások szerint az új teszt lehetővé teszi majd az esetek korai felismerését és az egyszerűsített stádiumbeosztást, és ezáltal javítja a betegség kezelését és támogatja az álomkór mint közegészségügyi probléma felszámolását.