Az emlősök hőszabályozásának dekonstrukciója

A listán az első helyen a neurális hőmérséklet-érzékelő mechanizmus áll. Az érzékelő apparátus nagyrészt szabadlábon van. A lázválaszban funkcionáló meleg-aktivált TRPM2 azonosítása csak a felfedezés útjának kezdetét jelenti. Más hőérzékeny TRP-ioncsatornák is részt vehetnek, még fel nem fedezett splice-változatokon keresztül, amelyek nem reagálnak az ismert farmakológiai reagensekre (6). A pan-null knockout állatok nagy valószínűséggel kompenzációt fognak mutatni, mivel a hőszabályozás ilyen mélyen gyökerező filogenetikai túlélési mechanizmus. Az érzékelés szempontjából az agyon belüli érzékelés kulcsfontosságú lesz, de a perifériás moduláció is fontos lesz, így a Zhao és munkatársai (3) által leírt GABAerg vLPO neuronok perifériás bemenetét azonosítani és funkcionálisan dekonstruálni kell. A hőérzékelésnek nem kell ionotróp receptorokra támaszkodnia a fiziológia különleges igényeihez, ellentétben például a belső fül szőrsejt mechanotranszdukciójával, amely a mechano-elektromos transzdukció sebességére támaszkodik. Elégségesek a lassabb jelátviteli rendszerek: például a hőérzékeny G-protein-kapcsolt receptorok, sőt a hőérzékeny enzimatikus jelátviteli rendszerek is.

A második a GABAerg transzmisszió gátló jellegének robusztussága az új áramkörökben. Zhao és munkatársai (3) egy GABAerg jelátviteli mechanizmust írnak le az általuk felfedezett áramkör preoptikus terület neuronális hőre reagáló elemeként. A GABA-n keresztül ezek a neuronok jeleznek a DMD-neuronoknak, az egyik fontos célpopulációnak, amely szintén GABAerg. Ezekben a neuronokban a GABA hatására bekövetkező membránhiperpolarizáció határozza meg ezeknek a neuronoknak a hőszabályozó funkcióját. A membránhiperpolarizációjuk döntően a belső kloridion-koncentrációjuktól függ, amelyet a kloridot extrudáló transzporter molekula, a KCC2 (kálium-klorid transzporter tag 5) függvényében tartanak alacsony szinten (7, 8). A KCC2 az egyetlen klorid-kivető transzporterrendszer az érett CNS-neuronokban. A KCC2 robusztus és folyamatosan erős génexpressziója a GABAerg DMD-neuronokban ezért kiemelkedő jelentőségű ennek az áramkörnek a működése szempontjából. Érdekes lesz megtudni, hogy ezek a neuronok hogyan tartják fenn a KCC2 génexpressziójukat, mivel az áramkör hibás működése olyan esemény, amely rontaná a homeosztatikus stressztoleranciát, és ezáltal a túlélést és a túlélési előnyt. A KCC2 expressziójának hiánya áll a krónikus fájdalom, az epilepszia, a traumás agysérülés és más neuropszichiátriai állapotok hátterében (7, 9), és mindezek érdekében érdekes lesz megtudni, hogy a hőszabályozó GABAerg neuronok hogyan tartják állandó szinten robusztus KCC2 génexpressziójukat, míg a fent említett állapotokban a neuronok könnyebben válhatnak “áramkör-megszakítóvá” az emelkedett belső klorid révén, ami hatástalanná teszi a GABAerg transzmissziót.

A harmadik a lázválasz. Most abban a helyzetben vagyunk, hogy megkérdezzük, hogyan szabályozzák ezek az idegi rendszerek a lázat, és hogyan szabályozza őket a láz, szem előtt tartva azt az evolúciós túlélési előnyt, amelyet a láz mint a fertőzésellenes védekezési mechanizmusok erőteljes összetevője hozott magával.

Negyedik a homeosztatikus válasz egyéb hőstresszekre. A lázzal rokon állapotként ugyanaz a kérdés, mint a harmadik témakörben, vonatkozik az endogén és a Jelentős, nem inkrementális előrelépés az emlősök hőszabályozásának neurális áramköri mechanizmusainak feltárása felé, amelyet a közelmúltban Zhao és munkatársai tanulmánya szolgáltatott, fontos mérföldkövet jelent. külső körülmények: az előbbi esetében a pajzsmirigyzavarok és az immunmediált állapotok, az utóbbi esetében a gyógyszerek által kiváltott és az éghajlat által kiváltott állapotok jutnak eszünkbe. Egy igen releváns külső, éghajlattal összefüggő állapot a túlmelegedés következtében fellépő hipertermia, amelyhez kivétel nélkül dehidratáció is társul. Ez a gyakorlati kérdés a többszörös egyensúlyhiányos stressz, például az egyidejű dehidratáció, a nátriumhiány és a hipertermia területére vezet minket, és az újonnan felfedezett hipotalamikus hőérzékelő és hőszabályozó gépezet megfelelő szerepe a többszörös stresszorok elleni védekezésben (10).

Ötödik a transzlációs orvosi jelentőség. A hiper- és hipotermia szintén rettegett orvosi állapotok, amelyek jelentős morbiditást és mortalitást okoznak az intenzív osztályokon. A hipotalamikus hőérzékelő és hőszabályozó gépezet molekuláris érzékelési és idegi áramköri mechanizmusainak ismerete idővel olyan átalakító orvosi megelőzési és kezelési megközelítések felé vezethet bennünket, amelyek csökkentik a hőszabályozási zavarokból eredő morbiditást és mortalitást.

A hatodik az emberi menopauza hőegyensúlyhiánya. A nők (pre)menopauzális termikus diszregulációjához jelentős, kevésbé súlyos, de nagyobb számú embert érintő morbiditás társul (11), amelyet talán jobb módon tudunk majd kezelni, amint nagyobb előrelépést teszünk az alapvető neurális hőszabályozási mechanizmusok megértésében.

Hetedik az emberi hőérzet szexuális dimorfizmusa. A hipotalamikus hőérzékelő és hőszabályozó mechanizmusok jobb megismerése segít majd jobban megérteni a hőingerekre adott emberi pszichofizikai válaszokat, mivel azok különböznek a férfiak és a nők között (11). Ez kilátásba helyezi az otthoni és munkahelyi “termosztát-háborúk” végét.”

A nyolcadik a neuropeptidek. A neuropeptidek meleg hatására azonosított fokozott génexpresszióját a hőérzékelésre, a hőszabályozásra, az energiafelhasználásra, a viselkedési hatásokra és – ami fontos – az egyensúlyi állapotok és az ösztönös viselkedés kapcsolódó fiziológiájára gyakorolt moduláló erejük szempontjából lehet vizsgálni. Ezen neuropeptidek receptorainak azonosításával további átalakító felfedezések várhatók, a siker racionálisan irányított receptje mentén.

Kilencedik a molekuláris és idegi áramkörök evolúciója. Ezek a vizsgálatok racionális alapot teremtenek annak azonosításához és dekonstruálásához, hogy mi különbözteti meg a homeotermikus és a nem homeotermikus állatokat molekuláris, neuroszenzoros és idegi áramkörök szintjén.

Tizedik a téli álom. Ezek a vizsgálatok racionális alapot teremtenek a hibernáció ezen idegi rendszerekre gyakorolt mechanizmusainak és hatásainak tanulmányozásához, valamint ahhoz, hogy ez a nemrégiben azonosított idegi szervezet hogyan vehet részt a hibernáció szabályozásában.

Azért néhány módszertani megjegyzést adunk itt záróakkordként, mert a megértésünkben a közelmúltban bekövetkezett, nem túl nagy ugrás a hatékony új módszertan leleményes felhasználásán alapult, amelyet szakszerűen adaptáltak egy olyan kutatási területhez, amely meglehetősen statikussá vált.

Zhao és munkatársai (3) a Ca++ dinamikát használták helyettesítő anyagként a genetikailag kódolt Ca++ indikátorfehérje, a GCaMP6 segítségével detektált idegi aktivitás mérésére. Ma már más nagy teljesítményű, genetikailag kódolt indikátorfehérjék is rendelkezésre állnak, amelyek az idegi aktiváció különböző aspektusainak monitorozására használhatók intakt állatokban. A feszültség-aktivált fluoreszcens fehérjék lehetővé teszik a membránfeszültség gyors változásainak kimutatását a neuronok aktiválódásának vagy inaktiválódásának közvetlen indikátoraként (12, 13). Ezen túlmenően az aktivitásfüggő intracelluláris jelátviteli kaszkádok is leképezhetők, mint például a CaMKII és a MAP-kináz, ERK (14, 15). Míg Zhao és munkatársai tanulmányában (3) a GABAerg és glumatergikus neuronokat opto- vagy kemogenetikával aktiválták vagy inaktiválták, érdekes eredményeik felvetik a kérdést: mi lenne a következménye annak, ha ezeket a neuronokat akár egy gyorsan ható neurális toxinnal, akár egy lassan ható, félrecsúszáson alapuló neurodegenerációt indukáló fehérjével törölnénk? A célzott neuronok – és általában minden olyan neuron, amelyről feltételezhető, hogy befolyásolja a hőérzékelést vagy a hőszabályozást – de- vagy hiperpolarizációjának kiváltására érdekes módszer lehet a mágneses aktivátor technológia (16, 17), amely lehetővé teszi a neurális aktiváció azonnali változását, egy mágneses mező egyszerű jelenlététől függően, ami teljesen noninvazívvá teszi ezt a megközelítést.