Congenital myasthenic syndromes

Congenital myasthenic syndromes

History

Az első CMS-es betegről 1977-ben számoltak be Engel és munkatársai. A CMS-hez kapcsolódó első mutációt a CHRNE génben Gomez és munkatársai jelentették 1995-ben . Az első molekuláris genetikai hibát, amely preszinaptikus veleszületett myaszténiás szindrómát eredményezett, Ohno jelentette 2001-ben . Az irodalomban közölt 32 CMS-gén bármelyikében előforduló mutáció kimutatásának időpontját az 1. táblázat tartalmazza.

Klasszifikáció

A CMS többféle kritérium szerint is besorolható. Az öröklődés módja szerint a CMS autoszomális domináns (AD), autoszomális recesszív (AR), de novo, vagy akár AD, akár AR kategóriába sorolható. A CMS a mutálódott fehérje szerint is osztályozható (2. táblázat). Ezt az osztályozási kritériumot követve jelenleg 32 különböző CMS-típus különböztethető meg (2. táblázat). Egy harmadik séma megkülönbözteti a CMS-t a preszinaptikus, szinaptikus vagy posztszinaptikus patológia miatt. Egy negyedik kategória a glikozilációs hibák miatti CMS-re vonatkozik. A CMS-ek továbbá a mutálódott fehérje funkciója szerint is osztályozhatók (pl. enzim, strukturális fehérje, pórusfehérje). A CMS osztályozásának másik lehetősége a mutáció típusa, például a pontmutációk (missense vagy csonka (frameshift, splice site, nonsense)), deléciók, duplikációk, indelek vagy inszerciók. A hosszú távú lefolyás szerint a CMS progresszív, fluktuáló vagy regresszív .

Frekvencia

A CMS gyakoriságát illetően csak korlátozott adatok állnak rendelkezésre, mivel a jelenlegi ismeretek nagy része elszigetelt esetekről szóló jelentésekből származik . Egy nemrégiben készült áttekintés szerint a CMS gyakoriságát a myasthenia gravis gyakoriságának 1/10-ére, azaz 25-125/1000000-ra becsülik . Az autoimmun myasthenia és a genetikai myasthenia gyakoriságát 18 év alatti betegeknél vizsgáló nemrégiben készült tanulmányban a CMS prevalenciáját Nagy-Britanniában 9,2/1000000-nak számították, de a régiók között jelentős eltérések mutatkoznak, 2,8 és 14,8/1000000 között . A brazíliai Parana államban a CMS prevalenciáját 0,18/100000-re becsülték. Valószínűleg ezek a gyakorisági adatok alulbecslések, mivel a CMS felderítetlen maradhat, ha összekeveredik a számos differenciáldiagnózis valamelyikével, vagy ha csak enyhe tünetekkel jelentkezik. Világszerte számos régióban észlelték bizonyos mutációk helyi növekedését. A délkelet-európai roma népességben a CHRNE gén c.1327delG variánsának megnövekedett gyakoriságáról számoltak be. Hasonlóképpen, Algériából és Tunéziából a CHRNE gén c.1353duplG variánsának megnövekedett gyakoriságáról számoltak be. Spanyolországban és Portugáliában a CHRNE c.130dupC variánsa igen elterjedt. A CHRNE-vel kapcsolatos CMS-t általában a leggyakoribb CMS-nek tekintik. Nyugat- és Közép-Európában a RAPSN c.264C > A és a DOK7 c.1124_1172dupTGCC változata igen elterjedt. Ami a 32 CMS altípus gyakoriságát illeti, a CHRNE gén mutációi a leggyakoribbak, a CMS-esetek 30-50%-át teszik ki, és ez a szám jelentősen eltér a különböző etnikumok között. A CHRNE gén mutációi acetilkolin-receptor-hiányt vagy rendellenes csatornakinetikát eredményeznek . A második leggyakoribb hiba a RAPSN génben található, amely a CMS-esetek 15-20%-át teszi ki. A harmadik és negyedik leggyakoribb CMS altípus a COLQ és a DOK7 variánsok, amelyek a CMS esetek 10-15%-át teszik ki. A CHAT gén mutációi a CMS-esetek 4-5%-át teszik ki. A GFPT1 mutációi a CMS-esetek 2%-ában fordulnak elő. Ezek a számok azonban a vizsgált országok és régiók szerint változhatnak. Egy 34 izraeli CMS családot vizsgáló tanulmányban a leggyakrabban mutálódott gének a RAPSN (n = 13), a COLQ (n = 11) és a CHRNE (n = 7) voltak. Az összes többi mutáns fehérje a CMS-esetek kevesebb mint 1%-ával járulhat hozzá a CMS általános csoportjához. A CMS-esetek mintegy 75%-a az acetilkolinreceptor különböző alegységeit (CHRNA1, CHRNB1, CHRND, CHRNE) vagy az NMJ szerkezetének vagy működésének fenntartásában fontos fehérjéket, például a MUSK, RAPSN vagy DOK7 kódoló gének mutációi miatt következett be. A leggyakoribb okozó gének a CHAT, COLQ, RAPSN, CHRNE, DOK7 és GFPT1.

Mutált fehérjék

A jelenlegi adatok szerint 32 olyan fehérje, amely a motoros véglap/neuromuscularis csomópont (NMJ) preszinaptikus, szinaptikus vagy posztszinaptikus részén található, vagy olyan fehérjék, amelyek abnormális glikoziláción mennek keresztül, érintettek a CMS különböző típusaiban. Nyolc fehérje a preszinaptikus CMS-hez, négy a szinaptikus CMS-hez, tizenöt a posztszinaptikus CMS-hez és öt a glikozilációs hibákhoz kapcsolódik. A CMS-ben érintett fehérjék különböző funkciójúak, például ioncsatornák (AchR, SNC4A), strukturális fehérjék (LAMA5, COL13A1, RAPSN, PLEC, COLQ), jelzőmolekulák (AGRN, LRP4, MUSK, DOK7), katalitikus enzimek (CHAT, GFPT1, DPAGT1, ALG14, ALG2, GMBBP, PREPL, SLC25A1), szenzorfehérjék (SYT2) vagy transzportfehérjék (SLC18A3) .

Preszinaptikus CMS

A CMS többségét a posztszinaptikus fehérjék hibái okozzák, de a CMS-ek egy részét a preszinaptikus fehérjék hibái is okozzák . Ezek közé tartoznak az SLC5A7, CHAT, SLC18A3, SNAP25, VAMP1, SYB1, SYT2 és MUNC13-1 fehérjék . A preszinaptikus defektusok további kategóriákba sorolhatók: az axonális transzportot érintő rendellenességek, az acetilkolin szintézisét és újrahasznosítását érintő rendellenességek, valamint a szinaptikus vezikulák exocitózisát érintő rendellenességek.

Az axonális transzportot befolyásoló rendellenességek

SLC5A7

A közelmúltban az SLC5A7 gén által kódolt preszinaptikus, Na-függő, nagy affinitású kolin transzporter-1 (CHT) mutációit azonosították a CMS ritka okaként . E gén mutációi a disztális motoros neuropátia allelikus AD formáit is okozzák . Az SLC5A7-hez kapcsolódó CMS-ben szenvedő betegek súlyos izomgyengeséget mutatnak, a halálos kimenetelű antenatalis arthrogryposistól és súlyos hypotoniától a CMS epizodikus apnoékkal járó újszülöttkori formájáig. Az apnoék prognózisa kedvezőbb, ha a betegek reagálnak az AchEI-re . Egy másik családban a betegek súlyos neurofejlődési késedelemmel és agyi atrófiával jelentkeztek . Az alacsony frekvenciájú ismétlődő idegstimuláció (LF-RNS) általában csökkenést mutat, de néha csak a korábbi nagyfrekvenciás RNS (HF-RNS) után, 20 Hz-es 10s alatt . Minden jelentett beteg kedvezően reagált az AchEI-re és egy beteg a szalbutamolra is .

Az acetilkolin szintézisét és újrahasznosítását befolyásoló rendellenességek

Chat

A CHAT gén a kolin-acetiltranszferázt kódolja, amely elősegíti az acetilkolin reszintézisét . Klinikailag a betegeknél ptosis, végtagi izomgyengeség, könnyű fáradékonyság és visszatérő, potenciálisan halálos kimenetelű apnoe epizódok jelentkeznek . Az apnoe epizódok hirtelen kezdődnek, de kiválthatja őket fizikai vagy érzelmi stressz vagy akut betegség. Az apnoés epizódok során fellépő agyi hipoxia/ischaemia másodlagosan globális fejlődési késedelmet eredményezhet, késleltetett myelinizációval és az agyi képalkotó eljárásokon hypoxiás-ischaemiás károsodás jeleivel . Az apnoe már születéskor jelen lehet, vagy ritkán gyermekkorban vagy korai felnőttkorban kezdődhet . A fertőzések vagy a stressz a neuromuszkuláris átvitel életveszélyes meghibásodásához vezethetnek . Az izom MRI általában normális . Az NMJ ultrastrukturális vizsgálatai nem lehetnek informatívak . A biopsziával vizsgált izomban végzett in vitro mikroelektródos vizsgálatok a kvantumfelszabadulás mérsékelt csökkenését mutathatják . Az AchEI előnyös lehet az enyhe tünetek esetén, de nem feltétlenül akadályozza meg az apnoés epizódok kialakulását . Egyes betegeknél állandó lélegeztetésre lehet szükség . Az AchEI alkalmazása ellenére tartós proximális izomgyengeség alakulhat ki, ami kerekesszékfüggőséghez vezethet .

SLC18A3

Az SLC18A3 gén a VAchT vezikuláris acetilkolin transzportert kódolja . A VAchT az újonnan szintetizált acetilkolt a neuronális citoplazmából a szinaptikus vezikulákba rakja . Az SLC18A3-mal kapcsolatos CMS-t eddig csak három családban jelentették . Az első két család indexes eseteiben ptosis, ophthalmoparesis, fáradtság, gyengeség és apnoés krízis jelentkezett . Érdekes módon ezeknél a betegeknél az izommanifesztációk hideg vízben romlottak (paramyotónia) . Az egyik betegnek tanulási nehézségei és bal kamrai szisztolés diszfunkciója is volt . A 3. család két betegénél születésük óta légzési elégtelenség állt fenn, ami gépi lélegeztetést igényelt . Az 1. és a 3. család indexbetegei markáns csökkenést mutattak az LF-RNS-en, amelyet az aktiválás utáni kimerültség elhúzódó időszaka követett . Az egyik betegnél a dekrementális válasz csak izometriás összehúzódást követően volt leplezhető, ami a preszinaptikus betegség jól ismert jellemzője . Az AchEI csak mérsékelten volt hatásos.

A szinaptikus vezikulák exocitózisát befolyásoló betegségek

SNAP25

A SNAP25 egy “szolubilis N-etil-maleimid érzékeny fúziós (NSF) kötődésű” (SNARE) fehérjét kódol, amely elengedhetetlen az idegvégződésekből származó szinaptikus vezikulák és az endokrin sejtekből származó sűrű magú vezikulák exocitózisához . A Ca++ – által kiváltott exocitózis akkor indul be, amikor a szinaptikus vezikulákhoz kötődő szinaptobrevin (v-SNARE) a preszinaptikus membránban lehorgonyzott SNAP25B-vel és szintaxinnal (t-SNARE) egy α-hélix tekercsbe áll össze, amelyet hidrofób kölcsönhatások tartanak össze . A SNAP25 gén mutációi a szinaptikus vezikulák exocitózisának gátlását eredményezik . A SNAP25-tel kapcsolatos CMS-ről eddig csak egyetlen nő esetében számoltak be, aki myastheniával, veleszületett kontraktúrákkal, agykérgi hiperexcitabilitással, kisagyi ataxiával és súlyos értelmi fogyatékossággal jelentkezett . Ennél a betegnél a neuromuszkuláris transzmisszió a csökkent kvantumfelszabadulás miatt károsodott.

VAMP1

A VAMP1 gén egy preszinaptikus fehérjét kódol, amely kulcsfontosságú a vezikulafúzióhoz a preszinaptikus membránon . Eddig egy kuvaiti és egy izraeli családban jelentettek VAMP1-hez kapcsolódó CMS-t . A kuvaiti család két betege röviddel a születés után hypotóniával, izomgyengeséggel, táplálkozási nehézségekkel, amelyek tápszeres táplálást igényeltek, késleltetett motoros fejlődéssel és szemgyengüléssel jelentkezett . Az egyik betegnek ízületi kontraktúrái voltak . Az izraeli család két betege súlyos veleszületett hipotóniával és izomgyengeséggel, perkután entero-gasztrosztómia (PEG) beültetést igénylő táplálkozási nehézségekkel és súlyosan megkésett fejlődési mérföldkövekkel jelentkezett. Egyiküknek emellett ízületi laxitása és kyphoscoliosisa, a másiknak térdkontraktúrája és légzési elégtelensége volt . Mindkét beteg képtelen volt antigravitációs testtartást vagy mozgást létrehozni . Az elektrofiziológiai vizsgálat súlyosan alacsony összetett izomakciós potenciálokat (CMAP) és preszinaptikus károsodást mutatott . Mindkét izraeli beteg profitált a piridosztigmintól .

SYB1

SYB1 kódolja a szinaptobrevin SNARE fehérjét, amely nélkülözhetetlen a szinaptikus vezikulák exocitózisához . A SYB1 mutációjáról egyetlen CMS-ben szenvedő betegnél számoltak be . A nő születésekor kifejezett hipotónia és táplálkozási nehézségek jelentkeztek . A gyermek 2 éves korában súlyos izomgyengeség, sorvadás és enyhe szemfenékgyengülés alakult ki . Az LF-RNS-t csökkenő válasz követte, és a 20 Hz-es ingerlés 5 s alatt akár 9-szeresére növelte a CMAP-amplitúdót . A piridosztigmin mérsékelten jótékony hatású volt . Az évek során az izomgyengeség kissé javult, így a nő már segítség nélkül is tudott ülni, de a beszédzavar és a nyelési képtelenség továbbra is fennállt . 14 éves korában fertőzés okozta légzési elégtelenségben halt meg.

SYT2

SYT2 kódolja a preszinaptikus fehérjét, a synaptotagmint, amely kölcsönhatásba lép a SNAP25-tel és részt vesz a kalcium által kiváltott acetilkolin felszabadulásban. A SYT2-vel kapcsolatos CMS-t két családban jelentették . Klinikailag a betegek az alsó végtagok markáns izomgyengeségével és areflexiával jelentkeztek. A motoros neuropátia egy másik fenotípusos jellemző volt. A család különböző tagjainál lábdeformitások (pes cavus (üreges láb), kalapácsujj, pes planus, karmolás), hyperlaxia, csípő diszplázia, hypotonia, diffúz végtaggyengeség és pazarlás, valamint enyhe ptosis jelentkezett . Az LF-RNS a család több tagjánál is csökkenő választ váltott ki. A 10 másodpercig tartó maximális akaratlagos összehúzódás (facilitáció) a CMAP jelentős emelkedését eredményezte. A 3,4-DAP hatékonyabb volt, mint a piridosztigmin .

MUNC13-1

MUNC13-1 a neurotranszmitter felszabadulás fő szabályozójaként működik, közvetíti a szinaptikus vezikulák dokkolását-indítását és a különböző preszinaptikus plaszticitási folyamatokat . A MUNC13-1 a membrán-membrán határfelület perifériájáról hidat képez a vezikulák és a plazmamembrán között . Inaktív állapotban a MUNC13-1 a szintaxint, egy másik SNARE fehérjét, összehajtott állapotba zárja . A Ca2+ belépésekor az idegvégződésbe a MUNC13-1 feloldja a szintaxint azáltal, hogy elmozdítja a MUNC18-at, lehetővé téve a szintaxin számára a szinaptobrevinnel és a SNAP25B-vel való kölcsönhatást a vezikuláris exocitózis megvalósítása érdekében . A MUNC13-1 mutációiról eddig csak egyetlen betegnél számoltak be. Egy 2 éves kislánynál, akinél generalizált hipotónia, táplálkozási nehézségek, légzési elégtelenség, mikrokefália, callosal atrófia, arcdiszmorfia, változó ptosis, quadruparesis, scoliosis, flexiós kontraktúrák és paroxizmális EEG-aktivitás fordult elő, a teljes exom szekvenálás (WES) homozigóta c.304C > T mutációt mutatott ki a MUNC13-1 génben . A CMAP nyugalmi állapotban alacsony volt, az LF-RNS 20-40%-os, a HF-RNS pedig 0,8 és 4 mV közötti csökkenést mutatott . A piridosztigmin és a 3,4-DAP csak részben volt hatásos .

Szinaptikus CMS

A CMS 32 altípusából négy a szinaptikus fehérjéket kódoló gének mutációira vezethető vissza. Ezek közé tartozik a COLQ, a LAMB2, a LAMA5 és a COL13A1 .

COLQ

A COLQ az NMJ egy multidomain funkcionális fehérjét kódolja, amely kulcsfontosságú az AChE lehorgonyzásához a bazális lamina és az AChE felhalmozódásához az NMJ-nél . A COLQ-val kapcsolatos CMS nemcsak pontmutációk, deléciók vagy duplikációk, hanem kópiaszám-variáns mutációk (a teljes gén deléciója vagy duplikációja) is okozhatják . A COLQ mutációi AchE-hiányt okoznak. Klinikailag a COLQ-val összefüggő CMS a jellemzők és a súlyosság széles skáláját mutatja az enyhe izommanifesztációktól, mint például a járászavar önálló járással és enyhe légzési elégtelenséggel, a kerekesszékhez kötöttségig vagy a korai halálig . Általában azonban a klinikai tünetek súlyosak. Különösen a tengelyizmok lehetnek súlyosan érintettek, a szemizmok általában megkíméltek. Számos olyan betegről számoltak be, akiknél a végtag-öv izomdisztrófiához (LGMD) hasonló fenotípust észleltek . Néhány betegnél rövid vagy hosszú távú visszaesések jelentkezhetnek, amelyeket AchEI, fertőzések, pubertás vagy terhesség váltanak ki . Esetenként a fenotípushoz ptosis, ophthalmoparesis vagy facialis diplegia is tartozik. A pupillareakció lelassulhat. Néhány betegnél születéskor vagy a betegség későbbi lefolyása során légzési elégtelenség jelentkezhet. Néhány betegnél súlyos skoliózis jelentkezhet . Két beteg esetében izolált hangszalagbénulásról számoltak be kezdeti manifesztációként, amely nem reagált a piridosztigminra, enyhén a 3,4-DAP-ra, de kedvezően az efedrinre . Ritkán mikrokefáliáról számoltak be . Érdekes, hogy heterozigóta hordozóknál veleszületett ptosis jelentkezhet . Egyetlen idegi inger kettős reakciót válthat ki. Az izmok MRI-je normális lehet. Az izombiopszia enyhe rostméret-változást és kifejezett I. típusú izomrost túlsúlyt mutathat. Egyes betegeknél dystrophiás jellegzetességek és dystrophinhiány is előfordulhat. A biokémiai vizsgálatok komplex-I hiányt mutathatnak . A piridosztigmin hatástalan vagy akár káros is lehet . Számos beteg azonban kedvezően reagált az efedrinre és néhányan a szalbutamolra .

LAMB2

A LAMB2 gén a laminin-béta-2 fehérjét kódolja, amely fontos szerepet játszik az NMJ fejlődésében. A gén ubiquitikusan expresszálódik, de elsősorban az NMJ-ben nyilvánul meg. A LAMB2-vel kapcsolatos CMS-t eddig csak egyetlen 22 éves nőnél jelentették . A beteg klinikailag légzési nehézségekkel, késleltetett motoros mérföldkövekkel, tartósan szűk pupillákkal és nefrotikus szindrómával (Pierson-szindróma) jelentkezett, ami veseátültetést igényelt . Később a betegnél ptosis, ophthalmoparesis és scoliosis alakult ki . Az LF-RNS degresszív volt, ami 10 Hz-es ingerlésnél még kifejezettebbé vált . A mikroelektródos felvételek a véglemezpotenciálok kvantális tartalmának mélyreható csökkenését mutatták . Az AchEI olyan mértékű romlást okozott, hogy a betegnek lélegeztetőgépes támogatásra volt szüksége . Ezzel szemben a beteg kedvezően reagált az efedrinre .

LAMA5

A LAMA5 gén az extracelluláris mátrix fenntartásában és működésében részt vevő laminin-A5 fehérjét kódolja . A laminin-A5 a bazális membrán egyik fő összetevője és együttműködik a növekedési faktorokkal és a mátrixfüggő receptorokkal a sejtek proliferációjában és differenciálódásában . A LAMA5-tel kapcsolatos CMS-ről eddig csak egyetlen betegnél számoltak be . A nő 24 éves korában jelentkezett izomgyengeséggel, rövidlátással és arcrángással . Az agyi MRI enyhe térfogatvesztést és periventrikuláris T2-hiperintenzitást mutatott . Az LF-RNS 55%-os csökkenést, de 250%-os növekedést idézett elő 10s maximális összehúzódás után . A véglemez vizsgálatai a véglemez potenciális kvantált tartalmának mélyreható csökkenését és normális posztszinaptikus hajtogatású véglemezeket azonosítottak, amelyek denerváltak vagy kis idegvégződések által innerváltak .

COL13A1

A COL13A1 gén egy atipikus, nem fibrilláris kollagén α-láncát kódolja egyetlen transzmembrán doménnel . A COL13A1 az NMJ-hez lokalizálódik, ahol a myotube differenciálódás során az AchR klasztereződéséért felelős . E gén mutációi klinikailag CMS formájában jelentkeznek, amelyről két család három betegénél (2 nő, 1 férfi) számoltak be . E betegek közül kettőnél veleszületett légzési elégtelenség, bulbáris gyengeség vagy arcgyengeség fordult elő. Mindhárom betegnél táplálkozási nehézségek, ptosis, végtaggyengeség és diszmorfizmus fordult elő. Két betegnél egyenként gerincmerevség vagy disztális ízületi lazaság, egy betegnél pedig ophthalmoparesis és kognitív zavarok jelentkeztek. Kettőnél az RNS-re adott válasz csökkenést, kettőnél pedig fokozott remegést mutatott . Ketten nem invazív pozitív nyomású lélegeztetést (NIPPV) igényeltek. Két betegnél a piridosztigmin hatástalan volt. A szalbutamol, illetve a 3,4-DAP előnyös volt .

Poszt-szinaptikus zavarok

A CMS altípusok közül tizenötöt a posztszinaptikus fehérjéket kódoló gének mutációi okoznak. Ezek közé tartoznak a CHRNA1, CHRNB1, CHRND, CHRNE, CHRNG, DOK7, MUSK, MYO9A, AGRN, LRP4, PREP1, SCN4A, RAPSN, PLEC és SLC25A1. Így a poszt-.szinaptikus CMS-ek képviselik a CMS-altípusok túlnyomó többségét. A posztszinaptikus CMS-eket elsődleges AchR-hiányra, az AChR kinetikai rendellenességeire és az AchR-clustering útvonalon belüli hibákra osztják.

Primer AchR-hiány

CHRNA1

A CHRNA1 gén a nikotinerg, posztszinaptikus AchR α-alegységét kódolja. A CHRNA1 mRNS alternatív splicingen megy keresztül és két splice változat (P3A- és P3A+) keletkezik . A CHRNA1 mutációi a két splice-változat közötti egyensúlyhiányt eredményeznek a P3A+ növekedésével. A CHRNA1 mutációk csökkentik az AchR számát a posztszinaptikus membránon . Az öröklődési mintázat AD, ha a CHRNA1 mutációk lassú csatorna CMS-t (SCCMS) vagy AR-t okoznak primer AchR-hiány esetén . Az első CHRNA1-hez kapcsolódó CMS-ekről 2008-ban számoltak be (1. táblázat). A betegek már prenatálisan növekedési retardációval, csökkent mozgással, ödémával, kontraktúrákkal, posztnatálisan pedig diszmorfizmussal, izomsorvadással, skoliózissal, kontraktúrákkal és pterygiával jelentkeztek . Ami a CHRNA1 mutációk gyakoriságát illeti, a 18 CMS-ben szenvedő brazíliai család közül csak egy esetben találtak ilyen mutációt. Úgy tűnik, hogy a CHRNA1-hez kapcsolódó CMS kedvezően reagál az AchEI-re . Az antiszenz oligonukleotidok (AON-ok) bizonyítottan helyreállítják az egyensúlyt a két splice-változat között, és így várhatóan előnyösek lesznek az ilyen mutációkat hordozó betegeknél.

CHRNB1

A CHRNB1 gén a nikotinerg, posztszinaptikus AchR β-alegységét kódolja. Az első CMS-t okozó CHRNB1 mutációkat 2008-ban egy brazil tanulmányban jelentették (1. táblázat). Az első publikált beteg egy 28 éves férfi volt, aki születése óta ptosisban, ophthalmoparesisben, dysphagiában, proximális végtagi izomgyengeségben, lapockaszárnyban, axiális izomgyengeségben, sorvadásban és scoliosisban szenvedett. Az RNS-re csökkenő választ mutatott, kettős kisülésekkel és myopátiás EMG-vel rendelkezett. A betegség lefolyása progresszív volt, de a fluoxetin jótékonyan hatott rá. A második CHRNB1 mutációt hordozó beteg egy 3 kétéves férfi volt, aki ptózissal, arcgyengeséggel, súlyos hypotóniával és asszisztált lélegeztetést igénylő légzési elégtelenséggel jelentkezett . Az LF-RNS-re adott válasz csökkenő volt. Az AchEI hatástalan volt, és kinidint kapott, de elvesztette a nyomon követést. Egy spanyol CMS-kohorszban végzett vizsgálatban egy harmadik beteget azonosítottak CHRNB1 mutációval, de klinikai részleteket nem közöltek .

CHRND

A CHRND gén a nikotinerg, posztszinaptikus AchR δ-alegységét kódolja. Az első CMS-t okozó CHRND mutációról egy német betegnél számoltak be, akinek korai kezdetű CMS-je táplálkozási nehézségekkel, mérsékelt, generalizált gyengeséggel és fertőzések által kiváltott, visszatérő légzési elégtelenséggel járó epizódokkal manifesztálódott . A második beteg egy 20 éves nő volt, aki születése óta mérsékelt vagy súlyos myaszténiás tüneteket mutatott . Jelentős csökkenő választ adott az LF-RNS-re. Az AchEI-re rosszul reagált, de a 3,4-DAP-ra egyértelműen. Egyik testvére hasonló tünetekkel 11 éves korában meghalt. Két további betegről számoltak be egy izraeli CMS betegekről szóló tanulmányban, de klinikai részleteket nem közöltek.

CHRNE

A CHRNE gén az AchR ε-alegységét kódolja. A CHRNE gén első CMS-t okozó mutációjáról már 2000-ben beszámoltak (1. táblázat) . Azóta különböző típusú mutációkról számoltak be, és becslések szerint a CMS-ben szenvedő betegek akár fele is CHRNE mutációt hordoz, így ez a CMS-ben leggyakrabban mutálódó gén. Egy 64 spanyolországi CMS-beteggel végzett vizsgálatban a betegek 27%-ánál mutattak ki CHRNE-mutációt . Egy 35 izraeli CMS-család 45 betegének vizsgálatában 7 rokonságban találtak CHRNE-mutációt . A Maghreb-országokból származó 23 CMS-család vizsgálatában a betegek 60%-ánál találták meg a c.1293insG alapító mutációt . A CHRNE-mutációk klinikai manifesztációinak típusa és súlyossága jelentősen eltérhet az érintett családok között. Egyes betegeknél csak ptosis, míg másoknál súlyos generalizált myasthenia jelentkezhet. A legtöbb beteg születéskor enyhén progresszív bulbáris, légzőszervi vagy általános végtaggyengeséggel, ptózissal vagy szemtengelyferdüléssel jelentkezik. Egyes betegek csecsemőkorban idő előtt meghalhatnak légzési elégtelenségben . Egyes betegeknél a myastheniás tünetek születésük óta fennállnak, és későn vagy egyáltalán nem érik el a járóképességet. Az egyes betegeknél a kórlefolyás ingadozó . Az egyes betegeknél súlyos scoliosis alakul ki . Az RNS lehet csökkenő vagy normális . Az egyszálas EMG (SF-EMG) fokozott remegést mutathat . Egyes betegeknél ismétlődő CMAP-ok jelentkezhetnek . A legtöbb beteg kedvezően reagál az AchEI-re . Néhány betegnél azonban a piridosztigmin és a 3,4-DAP hatástalan lehet, vagy ronthatja a fenotípust. Az albuterol nagyon hatékony lehet egyes betegeknél . Más betegek jelentősen profitálhatnak a szalbutamolból . A fluoxetin önmagában hatástalan lehet, de szalbutamollal kombinálva jelentős javulás érhető el .

CHRNG

A CHRNG gén az AchR magzati γ-alegységét kódolja. A CHRNG gén mutációi CMS multiple pterygiát okoznak (letális multiple pterygia szindróma (LMPS) vagy a multiple pterygia szindróma Escobar változata (EVMPS)) . Egy hét Escobar-szindrómás (összehúzódások, multiple pterygia, légzési zavarok) családot vizsgáló tanulmányban a CHRNG gén mutációit 12 családtagban mutatták ki . A nők és férfiak aránya 7:5 volt. Néhány betegnél csökkent magzati mozgások, arcgyengeség, légzési zavarok, arthrogryposis, alacsony termet, kyphosis/scoliosis, dysmorphismus, nagy ívű szájpadlás, szájpadhasadék, arachnodactylia vagy cryptorchismus jelentkezett . Egyiküknél sem fordult elő myastheniás manifesztáció a születés után. A CHRNG mutációk felelősek lehetnek a magzati akinézia deformációs szekvencia (FADS) allélbetegségért is. Egy 46 spanyolországi CMS-beteget vizsgáló tanulmányban öt beteg hordozott mutációt a CHRNG génben . Mindegyiküknél arthrogryposis és késleltetett motoros mérföldkövek, némelyiküknél pedig gyenge szopási képesség mutatkozott . Érdekes módon egyikük sem kapott olyan gyógyszert, amelyet általában a CMS kezelésére adnak. Egy három iráni CHRNG-vel összefüggő CMS-beteggel végzett vizsgálatban nem alkalmaztak gyógyszeres kezelést . Az egyik betegnél rövid nyak, enyhe axilláris pterygia, könyök és térd, ízületi kontraktúrák, összeszorított kezek a tenyéren keresztbe tartott hüvelykujjakkal és klublábak (varus) jelentkeztek. A betegnek hintalábai voltak, a bokák szinte egyáltalán nem mozogtak. Az arc diszmorfizmusa a homlok és az orr feletti hemangióma, a kancsalság, a lapos orrnyereg és a lefelé forduló szájszögek voltak.

Az AChR kinetikai rendellenességei

Az AChR kinetikája alapján két funkcionálisan különböző CMS-típust különböztetünk meg, a gyorscsatornás CMS-t (FCCMS) és az SCCMS-t.

FCCMS

AFCCMS-t az AchR csak rövid nyitási ideje jellemzi. Az FCCNS az AchR alegységeinek funkcióvesztéses mutációi miatt alakul ki. Ezek a mutációk abnormálisan rövid AChR-csatorna nyitási időt okoznak a csatorna zárási sebességének fokozása vagy a csatorna nyitási sebességének megkurtítása révén. . Az AChR acetilkolin iránti affinitásának csökkenése vagy a csatornanyílások megváltozott hűsége szintén okozhat rövid csatornanyílásokat . A neuromuszkuláris transzmisszió biztonsági tartalékát veszélyezteti a csatornanyílások csökkent valószínűsége és a szinaptikus válasz gyorsabb lecsengése . Az FCCMS általában kora gyermekkorban jelentkezik infantilis fenotípussal. Az FCCMS reagál a piridostigminnel kombinált 3,4-DAP-ra .

SCCMS

SCCMS, ezzel szemben az AchR megnyúlt nyitási ideje jellemzi. Az SCCMS általában az AchR alegység génjeinek gain-of-function mutációi miatt alakul ki. A legtöbb betegnél az SCCMS egy AD öröklődési vonást követ . Ezzel szemben a legtöbb primer AchR-hiányos szindróma AR öröklődési vonalat követ. A négy felnőtt AChR alegység bármelyikének mutációi megváltoztathatják az AchR ioncsatorna funkcióját. Az SCCMS altípusok megjelenése általában serdülőkor után kezdődik, kezdetben enyhe fenotípusokkal. Csak ritka esetekben jelentkezik a korai életkorban és válik súlyosan fogyatékossá az első évtizedben . A legtöbb betegnél a nyaki és a csukló- és ujjnyújtó izmok szelektív, súlyos érintettsége figyelhető meg . Az SCCMS elektrofiziológiai vizsgálatai gyakran ismétlődő kisüléseket mutatnak ki (egyetlen idegingerület ismétlődő összetett izomakciós potenciálokat vált ki) . Az AchEI szedése jellemzően rontja a klinikai tüneteket . Az SCCMS nem reagál az edrofóniumra.

AchR-klaszterező útvonalon belüli hibák

DOK7

A DOK7 (downstream-of-kinase) gén a DOK7 fehérjét kódolja, amely részt vesz a receptor és nem receptor foszfotyrozin kinázok downstream jelátvitelében . A DOK7 dimerizáción keresztül aktiválja a MUSK-ot . A DOK7 génben különböző mutációkat jelentettek. Különösen a deléciókról számoltak be . Ezek a DNS-replikáció során fordulhatnak elő, mivel törésponti mikrohomológia és invertált ismétlődés van . Ami a DOK7-hez kapcsolódó CMS gyakoriságát illeti, ez volt a második leggyakoribb altípus egy brazíliai kohorszban . A klinikai kezdetet az izomgyengeség miatti járászavar jellemzi a normális motoros mérföldkövek után . A proximális végtagi izmok erősebben érintettek, mint a distalis végtagi izmok (LGMD-szerű mintázat) . A veleszületett DOK7-hez kapcsolódó CMS hangszalagbénulás miatt stridor formájában jelentkezhet, ami esetenként intubálást és mesterséges lélegeztetést igényel . Esetenként a betegeknél ptosis, de csak ritkán ophthalmoparesis jelentkezik. A fáradtság gyakran hiányzik, de előfordulhat hosszan tartó gyengeség . A táplálkozási nehézségek nazogasztrális szondatáplálást vagy akár PEG-implantációt is szükségessé tehetnek. Az izombiopszia lipidózist és a terminális axonok hibás elágazódását mutathatja, ami egy egyedi terminális axont eredményez, amely en passant posztszinaptikus csészékkel érintkezik . Az AchEI általában hatástalan, sőt ronthatja a klinikai manifesztációkat . Az efedrin (kezdetben 25 mg/d, majd 75-100 mg/d-re emelve) hatékony alternatívának tűnik . A szalbutamol is hatásos lehet a DOK7-hez kapcsolódó CMS-ben . Az egyes betegek profitálnak az albuterolból, amely megakadályozhatja az LGMD-típusú DOK7-hez kapcsolódó CMS-ben az izomgyengeség progresszióját .

Musk

MUSK egy olyan fehérjét kódol, amely részt vesz a véglemez érésében, a véglemez funkcióinak fenntartásában, a rapsyn megfelelő működésében és az AchR működésében . A MUSK az LRP4-gyel együtt az agrin társreceptorát képezi, és az AchR klasztereződését indukálja. A MUSK mutációk okozta CMS ritka, és légzési elégtelenségben, újszülöttkori ptosisban, proximális végtagi izomgyengeségben és gyenge bulbáris, arc- vagy szemizmokban nyilvánul meg . Egy 30 éves kínai férfinál, aki a MUSK-val összefüggő CMS LGMD-típusában szenvedett, a lábizmok enyhe atrófiája alakult ki . Az LF-RNS degresszív volt. A piridosztigmin rontotta a klinikai tüneteket . Egy másik férfi csecsemőnél veleszületett légzési elégtelenség, amely mechanikus lélegeztetést igényelt, axiális gyengeséget észleltek a fej leesésével, arcgyengeséget, proximális végtaggyengeséget és ophthalmoparézist . A szalbutamol hatásos volt, de a 3,4-DAP csak enyhe hatást fejtett ki, és az AchEI rontotta a fenotípust . Egy veleszületett hipotóniában és légzési distresszben szenvedő, 8 m-en át gépi lélegeztetést igénylő nőnél 8 éves korában kiújult a légzési distressz és az éjszakai apnoe hangszalagbénulással . A 3,4-DAP hatásos volt . Két török testvérnél a MUSK mutáció LGMD-típusú CMS-ként manifesztálódott . A MUSK-val összefüggő CMS veleszületett ptosisban és későbbi életkorban fáradékonyságban is megnyilvánulhat . Egy másik betegnél, akinek MUSK-kal kapcsolatos CMS-je és veleszületett légzési elégtelensége volt, az albuterol mérsékelten hatásos volt, de az AchEI, a 3,4-DAP és az efedrin hatástalan volt .

MYO9A

A MYO9A gén egy nem konvencionális miozint kódol . A MYO9A gén CMS-t okozó mutációiról 2 nem rokon család 3 betegénél számoltak be . Az 1. beteg újszülöttként jelentkezett PEG-táplálást igénylő diszfágiával, végtagi izomgyengeséggel, epizodikus apnoéval, légzési elégtelenséggel és ptózissal. Az SF-EMG az orbicularis oculi izom fokozott remegését mutatta. A beteg kedvezően reagált a piridosztigmin és a 3,4-DAP kombinációjára. A 2. és 3. beteg két kurd testvér volt, mindkettő prenatális kezdetű, csökkent magzati mozgással. A 2. beteg születésekor kétoldali ptosis, majd 2 hónap múlva generalizált hypotonia, dysphagia és rágási nehézség jelentkezett. Késleltetett motoros mérföldkövek, szimmetrikus, multivektorialis nystagmus, bal szem upgaze deviáció és ophthalmoplegia jellemezte. A légzőszervi kríziseket 3,4-DAP, fluoxetin és légúti fertőzések válthatták ki. A 3. betegnél a születést követő első héten kétoldali ptosis, szemtengelyferdülés, nystagmus és oculomotoros apraxia jelentkezett, majd generalizált hypotonia, a fej- és törzskontroll hiánya, valamint nyelési és rágási nehézségek alakultak ki. Az ülést 12 m-re, a fejkontrollt 18 m-re, az önálló járás képességét pedig 30 m-re érte el. Az RNS degresszív volt. Mindkét beteg kedvezően reagált a piridosztigminra. A nem érintett szülők vérrokonságban voltak, és korábban négy gyermeket vesztettek el az élet első évében, mindannyian légzési elégtelenséggel, táplálkozási nehézségekkel és hipotóniával.

AGRN

Az AGRN gén egy proteoglikánt kódol, amelyet a végideg szekretál a szinaptikus hasadékba. A posztszinaptikus membránban az agrin kötődik az LRP4 receptorhoz, hogy foszforilálja és aktiválja a MUSK-ot . Így az agrin kritikus szerepet játszik az NMJ fejlődésében és fenntartásában . Az AGRN gén mutációi fenotípusosan korai vagy késői CMS formájában jelentkeznek . Az infantilis kezdetű típust az alsó végtagok gyengesége és sorvadása jellemzi, a hátsó kompartmentben lévő myociták zsíros cseréjével. A késői kialakulású típusra ptosis, ophthalmoparesis és enyhe arc- és bulbáris gyengeség jellemző. Ritkán az AGRN gén mutációi társulhatnak az ejtett fej szindrómához. Egy 3 családból származó 5, AGRN-mutációt hordozó beteg vizsgálatában mindegyiküknél myasthenia mellett tartós distalis izomgyengeség és izomsorvadás is előfordult. Az AGRN-hez kapcsolódó CMS mindkét típusa kedvezően reagál az efedrinre. A piridosztigmin és az amifampridin hatástalan volt .

LRP4

Az LRP4 gén egy olyan fehérjét kódol, amely az agrin receptoraként működik . Az LRP4 komplexet képez a MUSK-val és közvetíti a MUSK agrin általi aktiválását . Az aktivált MUSK a DOK7-el együtt stimulálja a rapsyn-t, hogy koncentrálja és lehorgonyozza az AchR-t a posztszinaptikus membránon, és kölcsönhatásba lép más, az NMJ összeszerelésében és fenntartásában szerepet játszó fehérjékkel . Az LRP4 tehát elengedhetetlen az NMJ pre- és posztszinaptikus specializációjához . Az LRP4 gén első CMS-t okozó mutációjáról 2014-ben számoltak be (1. táblázat) . Egy újszülött nőstény légzésleállással és táplálkozási nehézségekkel jelentkezett, és 6 hónapos koráig táplálásra és lélegeztetőgépes támogatásra volt szüksége . A motoros mérföldkövek késleltetettek, és a kislány könnyen fáradékony lett, átmeneti kerekesszékfüggőséggel . 9 és 14 éves korában ptosis, ophthalmoparesis és végtaggyengeség jelentkezett nála . Az RNS csökkenő reakciót váltott ki, amely az edrofónium adagolására javult. Az AchEI súlyosbította a klinikai tüneteket. Egy második LRP4 mutációt hordozó rokonságról 2015-ben számoltak be . A két 34 és 20 éves testvér késleltetett motoros mérföldkövekkel, enyhe rágási és nyelési nehézségekkel, később pedig végtaggyengeséggel jelentkezett . Az albuterol nagyon hatékony volt .

PREPL

PREPL egy ubiquitikusan előforduló propil-endopeptidázt kódol, amelynek legmagasabb szintje az agyban, a vesében és az izomban van . A PREPL a klatrin-asszociált adaptor protein-1 (AP-1) effektoraként működik azáltal, hogy az m1A alegységéhez kötődve felszabadítja az AP-1-et a célmembránokból . Mivel a vezikuláris acetilkolin-transzporter forgalma a szinaptikus vezikulamembrán és a citoszol között az AP-1-től függ, a PREPL hiánya magyarázhatja a szinaptikus vezikulák csökkent acetilkolin-töltését . A PREPL gén mutációi izolált PREPL hiányt okoznak . Eddig csak egyetlen izolált PREPL-hiányos betegről számoltak be . A nőnél veleszületett hipotónia, táplálkozási nehézségek, ptosis és proximalis izomgyengeség fordult elő. Később billegő járás alakult ki nála, és járókeretet használt. Az LF-RNS nem okozott csökkenést. A beteg kedvezően reagált az edrofóniumra és a piridosztigminra.

SCN4A

AzSCN4A egy posztszinaptikus nátriumcsatornát kódol, amely a membrán akciós potenciálok generálásáért felelős. Fenotípusosan e gén mutációi csecsemőkorban globális hipotóniával, szopási zavarokkal, diszfágiával, késleltetett testtartás- és mozgásfejlődéssel, majd később az életben epizodikus, fluktuáló izomgyengeséggel jelentkeznek, mint a periodikus bénulás, kétoldali arcbénulás, ptosis és ophthalmoparesis . A periodikus gyengeség epizódjait nem váltotta ki testmozgás, pihenés, káliumterhelés vagy táplálkozás, mint a periodikus bénulásban . Idősebb betegeknél az SCN4A-val összefüggő CMS kizárólag könnyű fáradtságként jelentkezhet . Egy 20 éves normokalémiás nőnél az SCN4A-val összefüggő CMS születése óta hirtelen fellépő, 3-30 percig tartó, havonta egy-háromszor ismétlődő légzési és bulbáris bénulással, késleltetett motoros fejlődéssel, könnyű fáradhatósággal, ptózissal, szemészeti parézissel, később pedig tartós arc-, törzs- vagy végtaggyengeséggel jelentkezett . Néhány betegnél diszmorfizmus jelentkezik, mint például magasan ívelő szájpadlás, a térd vagy a boka adductiós deformitása és fokozott lumbális lordózis. Egyes betegek mentálisan visszamaradottak, az MRI-n agyi atrófiával . Az RNS normális lehet, de a magasabb ingerfrekvencia csökkenő választ válthat ki. Az AchEI csak kis mértékben hatékony . Az acetazolamid káliummal együtt hatástalan volt .

RAPSN

A RAPSN kódolja a rapsyn-t, egy posztszinaptikus membránfehérjét, amely a nikotinos AchR-t a motoros véglemezhez rögzíti és a β-dystroglycanhoz is kötődik . A rapsyn nélkülözhetetlen az AchR posztszinaptikus membránon történő klasztereződéséhez, és szükséges a CHRNB1 foszforilációjához . A RAPSN mutációk a posztszinaptikus CMS gyakori okai . A leggyakoribb RAPSN mutáció az N88G, de az N88K-tól eltérő heteroallelikus mutációk is előfordulhatnak . Esetenként a RAPSN mutációi csak abban az esetben válnak patogénné, ha egyidejűleg az AK9 gén mutációi is jelen vannak . Klinikailag a betegek fluktuáló ptózissal, esetenként bulbáris tünetekkel, nyakizom- és enyhe proximális végtagi izomgyengeséggel jelentkeznek . A fertőzések előidézhetik a klinikai tünetek súlyosbodását . Egyedülálló betegeknél szembetűnő hyperlordosis fordulhat elő . Az AchEI-re adott válasz általában kedvező, de 3,4 DAP hozzáadásával javítható. Egyedülálló betegeknél a fluoxetin ronthatja a csökkenő választ . Egyes betegeknél az általános érzéstelenítés súlyosbíthatja az izomgyengeséget . Az általános lefolyás stabil, időszakos romlással .

PLEC1

PLEC1 a plektint kódolja, amely a különböző szövetekben az intermedier filamentumokat a célpontjaikhoz keresztkapcsolja. A gén ubiquitikusan expresszálódik, de elsősorban a bőrben, a gasztrointesztinális traktusban és az NMJ-ben nyilvánul meg. Az első, PLEC1 mutáció miatt CMS-ben szenvedő betegnél korai izomdisztrófia és késői myaszténiás szindróma manifesztációi jelentkeztek (1. táblázat) . Az RNS szembetűnő csökkenő választ váltott ki . Az AchEI (piridosztigmin) az izommanifesztációk jelentős javulását eredményezte . Egy második, epidermiolysis bullosában és CMS-ben szenvedő beteg nemcsak PLEC1-mutációt, hanem homozigóta CHRNE-mutációt is hordozott, ezért nehéz volt eldönteni, hogy a PLEC1-mutáció milyen mértékben járult hozzá a CMS fenotípusához . Egy harmadik, afroamerikai epidermiolysis bullosában (EDB) szenvedő betegnél 39 éves korában myaszténiás tünetek jelentkeztek . Az RNS már 15 éves korában csökkenő választ váltott ki. Histológiailag az NMJ-k a kötőszöveti redők pusztulását és remodellinget mutattak . A beteg 42 éves korában mozdulatlanul halt meg .

SLC25A1

Az SLC25A1 kódolja a mitokondriális citrát szállítót a belső mitokondriális membránon keresztül, és feltehetően kulcsszerepet játszik a zsírsav- és szterol-bioszintézisben, a kromoszóma integritásában és az autofágia szabályozásában . Az SLC25A1 gén misszenzmutációi rendellenes hordozófunkciót , hidroxil-glutársav-uriát és CMS-t eredményeznek. Eddig 3 angol testvérnél számoltak be SLC25A1 mutáció okozta CMS-ről. Kettőjüknél már kora csecsemőkortól kezdve könnyű fáradékonyság és állandó gyengeség jelentkezett . Egyiküknek mérsékelt értelmi fogyatékossága volt. Másikuknál kényszeres görcsös hajlamok alakultak ki, és pes cavusuk volt. A harmadik betegnek súlyosabb fenotípusa volt, gyenge szívás, hypotonia, apnoe, optikai atrófia, pszichomotoros késés, bulbáris diszfunkció, epilepszia, corpus callosum agenesis, halláskárosodás és emelkedett vizelet szerves savakkal . Az RNS normális volt, de az SF-EMG fokozott remegést mutatott . A három beteg közül csak egy reagált kedvezően a 3,4-DAP-ra . A piridosztigmin egy esetben hatástalan volt.

Glikozilációs rendellenességek

A CMS nemcsak a motoros véglemez szerkezetében és működésében szerepet játszó gének mutációi miatt alakulhat ki, hanem a fehérjék, lipidek vagy aglikonok glikozilációjában szerepet játszó génekben is. Különösen az AchR glikozilációja károsodik a CMS-ben a hibás glikoziláció miatt. A glikoziláció elengedhetetlen az NMJ megfelelő működéséhez, és az endoplazmatikus retikulumban (ER) zajlik. Jelenleg öt olyan gén mutációi ismertek, amelyek részt vesznek a fehérjék glikozilációjában, és összefüggésbe hozhatók a CMS-sel. Ezek a gének az ALG2, ALG14, DPAGT1, GFPT1 és GMPPB . Bár ezek a gének ubiquitikusan expresszálódnak, túlnyomórészt az NMJ-nél jelentkeznek. A klinikai és szövettani leletek miatt a “végtag-övi myaszténiás szindróma tubuláris aggregátumokkal” kifejezést alkották meg.

GFPT1

GFPT1 kódolja a glutamin-fruktóz-6-foszfát transzamináz-1-et, amely egy kulcsfontosságú sebességkorlátozó enzim, amely szabályozza a glükóz áramlását a hexozamin bioszintetikus útvonalba, amely építőelemeket biztosít a fehérjék és lipidek glikozilációjához . A GFPT1 ubiquitikusan expresszálódik, de nem egyértelmű, hogy a gén mutációi miért okoznak az NMJ-re korlátozódó tüneteket . A GFPT1 mutációi a mikro-RNS-ek törvénytelen kötődéséhez vezethetnek, ami csökkent fehérjeexpressziót eredményez . A betegek klinikailag korán jelentkező, feltűnő LGMD-szerű gyengeséggel, könnyű fáradhatósággal és minimális cranio-bulbaris tünetekkel jelentkeznek . Az izom MRI T1-hiperintenzitást mutathat . Az NMJ-k fenntartása drámaian károsodott a posztszinaptikus kötőszalagok elvesztésével és a három fő NMJ-komponenst érintő denervációs-reinnervációs folyamatok bizonyítékával . Előfordulhat az axonvégződések méretének enyhe csökkenése és a posztszinaptikus redők egyszerűsödése . A legtöbb beteg jótékonyan reagál az AchEI-re . Néhány betegnél a kedvező hatás drámai lehet .

GMPPB

GMPPB kódolja a GMPPB katalitikus enzimet, amely a mannóz-1-foszfátot és a GTP-t GDP-mannózzá alakítja. A GDP-mannóz cukor donorként szolgál . A fehérje mennyisége alig csökkenhet . A GMPPB mutációk enyhe, későn jelentkező CMS formájában jelentkeznek. Más glikozilációs hibákhoz hasonlóan a szem- és arcizmok nagyrészt megkíméltek, a végtagizmok pedig túlnyomórészt érintettek . Az izomgyengeség ingadozó lehet, és myalgiával és vádlihipertrófiával járhat . A kreatin-kináz (CK) gyakran emelkedett. Az RNS csökkenő lehet, az SF-EMG átviteli hibára utal, az EMG pedig myogén lehet . A GMPPB mutációkat hordozó betegek izomgyengesége nem arányosan kiemelkedő, szemben az EMG vagy az izom-MRI csak enyhe eltéréseivel . Ezzel szemben az izombiopszia kifejezett dystrophiás jellegzetességeket mutat . Öt GMPPB-mutációt hordozó beteg áttekintése során négynél dystrophiás jellegzetességeket találtak, csökkent alfa-dystroglycan-jelöléssel . Az izom MRI a paraspinalis, a combadductor és a vádli izmok zsíros degenerációját vagy a soleus izom ödémáját, illetve egyes esetekben a vádli szelektív érintettségét mutathatja . A klinikai tünetek >70 éves korban jelentkezhetnek . A betegek általában kedvezően reagálnak az AchRI-ra önmagában vagy 3,4-DAP és/vagy szalbutamollal kombinálva .

ALG2

ALG2 kódolja az α-1,3-mannozil-transzferázt, amely katalizálja az aszparaginhoz kötött glikozilációs útvonal korai lépéseit . Az ALG2 mutációi az ALG2 súlyosan csökkent expresszióját eredményezik az izomban . Fenotípusosan az ALG2 mutációk csecsemőkori proximális izomgyengeséggel, hipotóniával, késleltetett motoros mérföldkövekkel és kontraktúrákkal jelentkeznek . Egyes betegek soha nem tudnak járni, másoknál bulbáris tünetek alakulhatnak ki. Az LGMD-szerű mintázatú izomérintettség súlyossága és progressziója még egy családon belül is nagyon változó lehet. Az RNS csökkenő lehet. Az izombiopszia I-es típusú izomrostok túlsúlyát vagy fokozott rostméret-változást mutathat . Az izombiopszia mutathat myopátiás jellegzetességeket, rongyos vörös rostokat és kóros szerkezetű mitokondriumok szubszarkolemmális felhalmozódását .

ALG14

Az ALG14 egy olyan fehérjét kódol, amely feltehetően egy multi-glikozil-transzferáz komplexet alkot az ALG13-mal és a DPAGT1-gyel, hogy katalizálják az aszparaginhoz kötött fehérje glikoziláció két elkötelezett lépése közül az elsőt . Klinikailag egy gyorsan progrediáló, korai kezdetű és egy jóindulatú, késői kezdetű, változó klinikai megjelenésű forma különíthető el . Az első két ALG14 mutációt hordozó betegnél felnőttkori izomgyengeségről számoltak be. A korai kezdetű betegségben szenvedő betegek kissé eltérő fenotípussal jelentkezhetnek a késői kezdetű betegségben szenvedő betegekhez képest. Egy nemrégiben végzett vizsgálatban 5 korai kezdetű betegnél mindannyian súlyos izomhipotóniát, progresszív agyi atrófiát és terápiarezisztens epilepsziát mutattak ki . Három betegnek veleszületett kontraktúrája volt . Két betegnél az RNS csökkenő volt. Az AchEI-kezelés csak átmeneti javulást eredményezett. Minden beteg életének első évében meghalt .

DPAGT1

ADPAGT1 egy alapvető ER-rezidens enzimet kódol, amely az N-hez kötött fehérjék glikozilációjának első elkötelezett lépését katalizálja . A DPAGT1 szükséges az AchR alegységek hatékony glikozilációjához és az AchR-ek hatékony exportjához a sejtfelszínre . Ennek megfelelően az AchR-ek száma csökken . Klinikailag a betegek feltűnő LGMD-szerű gyengeséggel és minimális koponya-bulbaris tünetekkel jelentkeznek . Az izolált PREPL-hiány együtt járhat növekedési hormonhiánnyal és cisztinureával . Néhány betegnél értelmi fogyatékosság és autisztikus vonások jelentkeznek . Az egyes betegeknél a szem abdukciója és a hosszú ujjhajlítók összehúzódása korlátozott lehet . Az LF-RNS tipikus csökkenést idéz elő . Az izom MRI T1-hiperintenzitást mutathat . Az izombiopszia előrehaladott stádiumban tubuláris aggregátumokat , hipoplasztikus véglemezeket, rosttípus-diszproporciót és az izomrostorganellák degenerációját mutatja, ami autofágocitózist eredményez . Jellemzően az AchEI és a 3,4-DAP hatásos . A neosztigmin csökkentette a csökkenést, de a piridosztigmin nem volt hatásos . A 3,4DAP javította a beteg erőnlétét.

Fenotípusos heterogenitás és allélváltozatok

Ezek között több olyan fehérje is van, amelyben ugyanazok a mutációk fenotípusos heterogenitással (allélváltozatokkal) járhatnak együtt . Például a GMPPB mutációk utánozhatják az LGMD-t vagy a veleszületett izomdisztrófiát olyan esetekben, amikor a dystrophiás jellemzők markánsabbak, mint a CMS jellemzők . Ezekben a betegekben az NMJ morfológiailag normális lehet . A GMPPB mutációi nemcsak CMS, hanem dystroglycanopathia formájában is jelentkeznek . A PLEC mutációk nemcsak CMS-t, hanem LGMD2Q-t, pylorus atresiát vagy epidermiolysis bullosát is okozhatnak. Az SLC25A7 mutációi nemcsak CMS-t, hanem a disztális motoros neuropátia AD formáit is okozzák . A DPAGT1 mutációi szintén veleszületett glikozilációs-I defektust és LGMD-t okoznak . Ezenfelül az azonos genotípus ellenére családon belüli és családok közötti fenotípusos heterogenitás és lehetséges nemi hatás is megfigyelhető. Fontos megemlíteni azt is, hogy az elsődleges myopathiák együtt járhatnak olyan másodlagos transzmissziós betegséggel, amely nem jelent CMS-t, mint például a TPM2 mutációk miatt veleszületett myopathiában szenvedő betegeknél , vagy a KLHL40, BIN1, DNM2, MTM1, TPM3 vagy RYR1 mutációit hordozó betegeknél. Fontos, hogy a másodlagos transzmissziós betegség gyakran kedvezően reagál az AchEI-re.

Diagnózis

A CMS diagnosztizálása alapos kivizsgáláson alapul a kórtörténet, klinikai vizsgálat, vérvizsgálatok, elektrofiziológiai vizsgálatok, tüdőfunkciós vizsgálatok, poliszomnográfia, a tensilon-teszt, esetleg izombiopszia, valamint a 32 CMS-gén valamelyikében heterocigóta vagy biallelikus patogén variáns igazolása révén. A CMS-re általában akkor kell gyanakodni, ha 1. könnyű fáradékonyság vagy tartós gyengeség jelentkezik, leggyakrabban a szem-, arc-, bulbáris, tengely-, légző- vagy végtagizmokban, születéstől a gyermekkorig; 2. a családi anamnézis pozitív a CMS klinikai manifesztációira; 3. a kórtörténet és a klinikai vizsgálat myasthenia gravisra utal, de az AchR-, MUSK- és LRP4-antitestek negatívak; 4. az AchR-, MUSK- és LRP4-antitestek negatívak. LF-RNS > 10%-os csökkenést idéz elő, vagy ha az SF-EMG fokozott jittert vagy blokkolást mutat; 5. a klinikai manifesztációk AchEI-re reagálnak; 6. immunszuppresszív terápiára nincs javulás; 7. a családi anamnézis AD/AR öröklődő betegségre utal; 8. az izombiopszia nem mutat jelentős patológiát; és ha 9. egy specifikus szindróma (pl. Escobar-szindróma, Pierson-szindróma (szembetegség és nefropátia)) jelen van . A fenotípust és a megjelenési életkort vegyítve három fenotípust lehet megkülönböztetni, amelyek a csecsemőkorban kezdődő típus, a gyermekkorban kezdődő típus és az LGMD-típus .

Kórtörténet

Ha a kórtörténet felvehető, a betegek beszámolhatnak könnyű fáradtságról, a szem-, bulbáris-, arc-, tengely- vagy végtagizmok ingadozó vagy állandó gyengeségéről, kettős látásról, ptosisról, dysarthria, dysphagia, hypoacusis, head drop vagy légzési elégtelenségről. A betegek felismerhetnek diszmorfizmust is, beszámolhatnak neuropátiás fájdalomról, görcsökről, pterygiáról, kontraktúrákról, az ízületek hiperlaxitásáról, rendellenes beszédről, kognitív zavarokról, légzési elégtelenségről vagy csontrendszeri deformitásokról.

Klinikai vizsgálat

A neurológiai vizsgálat lehet normális vagy kóros.

Muszkuláris jellemzők

Az izomrendszeri rendellenességek közé tartozik a ptosis, az ophthalmoparesis, az arc gyengesége, a bulbáris gyengeség (dysarthria, dysphagia), az axiális gyengeség (fejesedés, camptocormia), a dyspnoe, a végtaggyengeség, a hypotonia vagy a csökkent ínreflexek. Ritkán a betegeknél izomsorvadás jelentkezhet, különösen a végtagok izmaiban. A vázizmok atrófiájáról különösen a MUSK-kal kapcsolatos CMS-ben számolnak be .

Nem izomtünetek

Az arc diszmorfizmusa

Egy sor diszmorfikus jellegzetesség fordul elő bizonyos CMS altípusokban . Ezek közé tartozik a hosszú arc (SYB1) , a hipertelorizmus (SYB1) , a keskeny állkapocs (RAPSN), a nyeregorr (SYB1) és a nagy ívű szájpadlás (SCN4A) . Egy COLQ-mutációt hordozó szaúdi nő esetében mikrokefáliáról számoltak be (3. táblázat) . Mikrokefáliáról számoltak be a MUNC13-1-hez kapcsolódó CMS esetében is.

Vázrendszeri rendellenességek

SCN4A , RAPSN vagy SYB1 mutációt hordozó betegeknél hyperlordosisról vagy hyperkyphosisról számoltak be. Skoliózis előfordulhat a CHRNE-vel kapcsolatos CMS-ben, de a COLQ-val kapcsolatos CMS-ben is . A lábdeformitások közé tartozik a pes cavus (üreges láb), a pes planus vagy a kalapácsujj (SYT2-vel kapcsolatos CMS , SLC25A1). A RAPSN-hez kapcsolódó CMS-ben és a COLQ-hoz kapcsolódó CMS-ben találtak tuskólábakat. Az SCN4A-val összefüggő CMS-ben a térd és a boka adductiós deformitásáról számoltak be. Cubitus valgusról számoltak be a PLEC1-hez társuló CMS-ben . SYT2-vel összefüggő CMS-ben előfordulhat az ízületek túltengése és csípődiszplázia . A VAMP1 és COL13A1 variánsokkal összefüggésben ízületi laxitásról és kyphoscoliosisról számoltak be.

Kognitív károsodás/neurofejlődési késés

A kognitív diszfunkció csak ritkán a CMS fenotípus megnyilvánulása. Enyhe vagy súlyos kognitív zavarról számoltak be az SLC5A7 gén, DPAGT1 gén , SNAP25 gén , COL13A1 gén , MYO9A gén , MUNC13-1 gén mutációit hordozó betegeknél, valamint az SCN4A-val kapcsolatos CMS-ben. Egy 6 családot vizsgáló tanulmányban az SLC25A7 mutációt hordozó probandusok felének enyhe kognitív károsodása volt . A közelmúltban kimutatták, hogy az SLC18A3 gén mutációi agyi atrófiával járó neurofejlődési késésként jelentkeznek . E gén mutációi csecsemőkori letalitással is összefüggésbe hozhatók . Enyhe agyi atrófiáról számoltak be az SCN4A-val kapcsolatos CMS és az ALG14-gyel kapcsolatos CMS esetében .

Neuropathia

A CMS gének, például a SYT2 gén mutációi nemcsak a vázizomzatban, hanem a perifériás idegekben is polineuropathia formájában jelentkeznek . Az SLC5A7 mutációk is manifesztálódhatnak disztális neuropátiával .

Epilepszia

Sok olyan betegnél diagnosztizáltak CMS-t, akiknek epilepsziájuk is volt. Epilepsziáról számoltak be SLC25A1 mutációk , MUNC13-1 mutációk vagy ALG14 mutációk miatt CMS-ben szenvedő betegeknél .

Más

A PLEC1-hez kapcsolódó CMS-ben bőr- vagy nyálkahártya hólyagok találhatók . A MUNC13-1-hez és az SLC25A1-hez kapcsolódó CMS-ben a corpus callosum Agenesiséről és halláskárosodásról számoltak be . Két COLQ-val összefüggő CMS-ben szenvedő betegnél hangszalagbénulás lépett fel . Az AchR-rel összefüggő CMS-ben szenvedő egyes betegeknél pterygia alakulhat ki. SLC18A3-mal összefüggő CMS-ben szisztolés diszfunkcióról számoltak be . Egy LAMA5-variánsban szenvedő nőnél rövidlátást és arcticust írtak le .

Vérvizsgálatok

CK normális vagy enyhén emelkedett lehet (legfeljebb a felső határérték 10-szerese) , kivéve a GMPPB-vel összefüggő CMS-t . Az AchR, MUSK vagy RLP4 elleni antitestek általában hiányoznak, ami a CMS egyik diagnosztikus kritériuma .

Elektrofiziológiai vizsgálat

A CMS diagnózisának alátámasztására szolgáló legfontosabb elektrofiziológiai vizsgálat az LF-RNS és a HF-RNS. Az LF-RNS általában csökkenést és csak ritkán növekedést mutat. Ha az RNS két végtagi izomban normális, meg kell próbálni az arcizmok RNS-ét. A HF-RNS általában növekedést és csak ritkán csökkenést mutat. Az SCN4A variánsokat hordozó betegeknél az LF-RNS normális lehet, de nagyobb ingerfrekvenciáknál csökkenő választ mutathat . A pre-szinaptikus CMS nemcsak az LF-RNS mélyreható csökkenésekor mutatható ki, hanem az aktiválást követő kimerülés hosszan tartó időszakában is (csökkent neuromuszkuláris átvitel az RNS-en a korábbi intenzív izomösszehúzódást követően) . A RAPSN-hez kapcsolódó CMS-ben szenvedő betegeknél a HF-RNS-t a várt növekedés helyett csökkenés követte . Ha az RNS normális, a vizsgálat előtt izomösszehúzódást vagy testmozgást kell végezni. Az önkéntes izomösszehúzódások helyett az LF-RNS-t megelőző 5-10 perces 10 Hz-es stimuláció segíthet a kóros csökkenés vagy növekedés feltárásában. SYT1-mutációt hordozó betegeknél a CMAP-amplitúdók kezdetben alacsonyak lehetnek, de erőltetett terhelés után jelentősen megnőhetnek, mint a Lambert-Eaton myastheniás szindrómában . Ha az RNS még mindig normális, de továbbra is fennáll a CMS gyanúja, az egyszálas EMG indikált, amely a normális RNS ellenére megnövekedett jittert vagy megnövekedett számú blokkolást mutathat . Az NMJ-hiba leleplezésére szolgáló másik teszt az egyszeri inger alkalmazása, amelyet spontán második inger követhet (kettős válasz). A kettős válasz jelensége jellemzően a COLQ-val kapcsolatos CMS-ben és az SCCMS-ben figyelhető meg. Egyes betegeknél a tű-EMG myopathiás lehet . A periodikus bénulásban szenvedő betegekkel ellentétben az SCN4A-val összefüggő CMS-ben a myotonia az EMG-n hiányozhat .

Tüdőfunkció, poliszomnográfia

A légzési funkciók értékeléséhez és az éjszakai hipoventillációban szenvedő betegek azonosításához szükséges vizsgálatok közé tartoznak a tüdőfunkciós vizsgálatok, az artériás vérgázelemzés és a poliszomnográfia. A poliszomnográfia fontos az éjszakai apnoe/hypopnoe okozta alvászavarok felismeréséhez, amelyekről nemrégiben a COLQ- és a RAPSN-hez kapcsolódó CMS-ben számoltak be . Az éjszakai hipoventilációra utaló tünetek közé tartozik a nappali fejfájás, a nyugtalan alvás, a koncentrációs zavarok, a horkolás, a visszatérő légúti fertőzések vagy a fogyás . A tüdőfunkciós vizsgálatok alkalmazhatósága az együttműködő betegekre korlátozódik. A nem együttműködő betegeket csak vérgázelemzéssel és poliszomnográfiával lehet vizsgálni.

Tensilon-teszt

Bár az edrofóniummal történő vizsgálatot gyakran javasolják, alig vannak beszámolók a részletekről CMS-es betegeknél. Általában a vizsgálatot csak intenzív osztályon (ICU) szabad elvégezni . Kezdetben 2 mg-ot kell alkalmazni, majd további 2-5 mg-ot > 30 kg-os betegeknél . Az adagolás kisebb lehet újszülötteknél és csecsemőknél. A legerősebb hatás 30s után érhető el. A vizsgálat előtt fontos meghatározni egy végpontot, mint például a ptosis, ophthalmoparesis vagy a végtagizmok gyengesége. Az edrofónium helyett a piridosztigmin szájon át is alkalmazható. Néhány CHRNE mutációval rendelkező beteg feltűnő választ mutathat a jégpakolásos tesztre .

izombiopszia

Az esetek többségében az izombiopszia normális. A GFPT1 gén mutációi által okozott glikozilációs rendellenességekben azonban szinaptopátiával járó tubuláris aggregátumok és a posztszinaptikus funkcionális redők drámai elvesztése, valamint a három fő NMJ-komponenst érintő denervációs/reinnervációs folyamatok bizonyítékai találhatók . A MUSK mutációkat hordozó betegeknél fokozott rostméret-variabilitásról számoltak be . A COLQ-val vagy GMPPB-vel összefüggő CMS-ben szenvedő betegek izombiopszián dystrophiás jellegzetességeket mutathatnak . A COLQ-val és ALG2-vel összefüggő CMS-ben szenvedő betegeknél az I. típusú rostok dominálhatnak .

Genetikai vizsgálatok

A CMS diagnózisának legfontosabb vizsgálatai a genetikai vizsgálatok. A genetikai vizsgálatokhoz különböző megközelítések alkalmazhatók, beleértve az egy gén vizsgálatát, a több gén panel vizsgálatát vagy az átfogó genetikai vizsgálatot (WES, teljes genom szekvenálás (WGS)) . Egyetlen gén vizsgálata akkor indokolt, ha egyetlen gén felelős a fenotípus nagy részéért, vagy ha a fenotípus és a származás alapján egy adott gén mutációja a legvalószínűbb. Először az érdeklődésre számot tartó gén szekvenálását végzik el, majd a génre irányuló deléciós/duplikációs elemzés következik. Különleges fenotípusos jellemzők (apnoe, AchEI-re adott válasz elmaradása, kettős válasz, növekedés az RNS-re, diszmorfizmus, lábdeformitások, neuropátia, epilepszia, kontraktúrák, AD/AR-vonás, vagy az etnikai származás (Maghreb, roma, Spanyolország/Portugália, Közép-/Nyugat-Európa) irányíthatja a klinikust egy bizonyos CMS-altípus gyanújára. Például az AD átvitel SYT1-, SLC5A7-, SNAP25-hez kapcsolódó és SCCMS altípusokra utal, általában serdülőkor után jelentkezik enyhe fenotípussal. Csak ritka esetekben jelentkezik a korai életkorban és válik súlyosan fogyatékossá az első évtizedben . Ezzel szemben az FCCMS általában kora gyermekkorban jelentkezik infantilis fenotípussal.

A fenotípusos heterogenitás miatt azonban a multi-gén panelek első vonalbeli diagnosztikai eszközként jelennek meg. Ha a sorozatos egygénes vizsgálatok vagy a többgénes panelek nem vezetnek a diagnózis felállításához, a WES-t kell megfontolni.

Differenciáldiagnózisok

A felnőttkori CMS diagnosztizálása előtt ki kell zárni a következő differenciáldiagnózisokat: myasthenia gravis, motoros neuronbetegség, beleértve a Kennedy-kórt, végtagövi izomdisztrófia, facio-scapulo-humeralis izomdisztrófia, mitokondriális rendellenességek és örökletes neuropathiák (4. táblázat). A myasthenia gravis általában felnőttkorban kezdődik, azonban ha a myastheniás betegek fiatalok és szeronegatívak, a CMS-től való megkülönböztetés kihívást jelenthet. A csecsemőknél és gyermekeknél a CMS diagnosztizálása előtt ki kell zárni a következő differenciáldiagnózisokat: átmeneti neonatális myasthenia gravis, gerincvelői izomsorvadás, veleszületett izomdisztrófia, veleszületett myotonikus dystrophia-1, korai kezdetű mitokondriális rendellenesség, veleszületett myopathia, agytörzsi elváltozások, Moebius-szindróma és botulizmus (4. táblázat). A CMS klinikai fenotípusai klinikai megjelenésükben jelentős átfedést mutatnak a mitokondriális rendellenességekkel, ami kihívást jelent a helyes diagnózis felállításában .

Terápia

A CMS terápiája nem standardizált a betegek alacsony száma és így a kellő teljesítményű kezelési vizsgálatok hiánya miatt. Emellett a genotípusos és fenotípusos heterogenitás megnehezíti a kezelési vizsgálatokhoz szükséges homogén csoportok toborzását. A CMS ritkasága miatt a terápiás vizsgálatok csak akkor felelnek meg a megfelelően megtervezett kezelési vizsgálat követelményeinek, ha nemzetközi, multicentrikus felépítést alkalmaznak. A kezelést általában tüneti vagy ok-okozati, invazív vagy nem invazív, illetve bevált vagy kísérleti kezelésnek lehet minősíteni. Mivel a CMS-re nem áll rendelkezésre ok-okozati kezelés, ezeknek a betegeknek csak tüneti kezeléseket lehet felajánlani. A nem invazív tüneti intézkedések között megkülönböztethetünk gyógyszeres és nem gyógyszeres kezelést. A legtöbb jelentés hátránya, hogy az alkalmazott szerek dózisát, a kombinációk típusát és a gyógyszeres kezelés időtartamát gyakran nem vagy nem megfelelően közlik. A különböző alkalmazott szerek mellékhatásairól is alig állnak rendelkezésre beszámolók.

Nem invazív tüneti kezelés

Drogok

Számos gyógyszer áll rendelkezésre, amelyeket CMS betegeknél alkalmaznak, de mivel némelyikük súlyos mellékhatásokat mutathat, ezeket a gyógyszereket óvatosan kell alkalmazni, amíg nincs egyértelmű bizonyíték arra, hogy egy adott beteg profitál az ilyen vegyületekből. Csak vészhelyzetben, CMS gyanú esetén lehet kipróbálni a gyógyszereket a diagnózis előzetes genetikai megerősítése nélkül.

AchE-gátlók

AchEI a CMS betegeknél leggyakrabban alkalmazott gyógyszerek (5. táblázat), de nem biztos, hogy mindegyiküknél hatásosak (5. táblázat) . Az AchEI a CMS bizonyos altípusaiban, például a COLQ-, LAMB2-, DOK7-, MUSK- vagy LRP4-hez kapcsolódó CMS-ben még ronthatja is a klinikai tüneteket. Fertőzés esetén az AchEI profilaktikus alkalmazása javasolt lehet. A profilaktikus AchEI antibiotikummal együtt megelőzheti az epizodikus apnoe és a légzési elégtelenség kialakulását.

4-Diaminopiridin

Az AchEI leggyakrabban alkalmazott alternatív gyógyszere, illetve az AchEI-vel kombinálva leggyakrabban adott gyógyszer a 3,4-DAP. A 3,4-DAP növeli a szinaptikus hasadékba felszabaduló acetilkolin mennyiségét. Ezenkívül meghosszabbítja a preszinaptikus akciós potenciált. A 3,4-DAP nemcsak a pre-szinaptikus, hanem a posztszinaptikus CMS-ben is hatékony. A 3,4-DAP-nak csak enyhe kedvező hatása lehet a COLQ-val vagy LAMB2-vel összefüggő CMS-ben (5. táblázat) . A 3,4-DAP hatástalan lehet a CHRNE-vel vagy MUSK-kal kapcsolatos CMS-ben (5. táblázat). A 3,4-DAP káros lehet az AR loss-of-function mutációk miatti FCCMS-ben, és ezekben az állapotokban kerülendő .

Salbutamol

A szalbutamol egy β2-mimetikum, amelyről kedvező hatásról számoltak be SLC5A7-, COLQ-, CHRNE-, DOK7-, MUSK-, COL13A1- és GMPPB-hez kapcsolódó CMS-ben (5. táblázat) .

Albuterol

Az albuterol egy hörgőtágító és az efedrin alternatívája, és kedvező szerepet játszik a CHRNE- és MUSK-hez kapcsolódó CMS-ben (5. táblázat).

Efedrin

Az efedrin az efedra növényből származó, a fenil-etil-aminok csoportjába tartozó alkaloid. A gyógyászatban szimpatomimetikumként, asztma esetén, nyákoldóként és a szemészetben az atropin kiegészítéseként használják. Az efedrin általában jól tolerálható. A COLQ-, LAMB2-, DOK7- és AGRN-hez kapcsolódó CMS-ben hatásosnak bizonyult (5. táblázat). Egy COLQ-val összefüggő CMS-ben szenvedő, hangszalagbénulásban, hypotoniában, ptosisban, ophthalmoparesisben és facialis diplegiában megnyilvánuló betegnél az efedrin nagyon hatásos volt. Az efedrin hatástalan volt a MUSK-kal kapcsolatos CMS-ben .

Fluoxetin

A fluoxetin CMS-ben kifejtett hatásáról szóló jelentések ellentmondásosak. Míg a CHRNB1-hez és CHRNE-hez kapcsolódó CMS-ben kedvező hatásról számoltak be (5. táblázat), addig a MYO9A- és RAPSN-hez kapcsolódó CMS-ben a fluoxetin rontotta a klinikai tüneteket. Az SCCMS-ben szenvedő betegeknél a fluoxetin jótékonyan hat az izomgyengeségre .

Más/kísérletes

Az acetazolamid, a kinidin és az atracurium hatásáról csak egyetlen jelentés áll rendelkezésre. A közelmúltban a zonisamid előnyösnek bizonyult a kísérleti CMS-ben, amit az idegtágító hatásának tulajdonítanak .

Nem gyógyszeres kezelés

A nem invazív, nem gyógyszeres kezelés a fizioterápiára, logopédiai és foglalkozásterápiára támaszkodik. A mobilitás biztosítására ortézisek, járókeretek vagy kerekes székek használhatók. Általában a CMS-ben szenvedő betegeknek kerülniük kell a megerőltető testmozgást vagy a fertőzéseket, amelyek súlyosbíthatják az átviteles betegség tüneteit. A NIPPV akár az éjszaka folyamán, akár egész nap támogathatja az elégtelen önlégzést. Állatokban az antisense oligonukleotidok (AON) jótékony hatásúnak bizonyultak a CHRNA1-hez kapcsolódó CMS-ben .

Invazív intézkedések

Diszfágia, failure-to-thrive vagy táplálkozási zavar esetén PEG beültetése lehet szükséges. Légzési elégtelenség esetén a NIPPV lehetősége nélkül intubálás és gépi lélegeztetés javallott lehet. Súlyos, tüneteket okozó scoliosis esetén szükség lehet a gerinc sebészi korrekciójára . A lábdeformitások sebészeti korrekciót igényelhetnek.

Terhesség és CMS

A terhességről beszámoltak, hogy súlyosbítja a CMS klinikai manifesztációit . Egy tanulmányban, melyben 8 CMS családból származó nőstények 17 terhességét vizsgálták, kiderült, hogy a terhesség rontja a CMS klinikai manifesztációit . A legtöbb esetben az érintett nőstények a szülés után hat hónapon belül visszatértek a status quo ante állapotba. A CMS-ben szenvedő nőstényektől született újszülöttek kimenetele megfelelő, kivéve az SCCMS-ben szenvedő nőstényeket. A terhesség jó kimenetelének biztosításához szoros neurológiai felügyelet szükséges.

Prognózis és kimenetel

Prospektív kimenetelvizsgálatok nem állnak rendelkezésre, de számos megfigyelési tanulmányban, esettanulmányban és esetjelentésben említést tettek a kimenetelről. Egy 79 CMS beteget vizsgáló tanulmányban a DOK7 mutációt hordozó betegek kimenetele volt a legrosszabb . A 8 kerekesszékes és lélegeztetett beteg közül 6 hordozott DOK7-változatot . Mivel a klinikai megjelenés nagyon változatos, a kimenetel és a prognózis is jelentősen eltérhet a különböző CMS-típusok között. A kimenetelre további hatással van a fertőzések, a láz vagy a pszichoszociális stressz okozta akut állapotromlás.