Mi a prosztata intraepiteliális neoplázia (PIN)?
Egy adott évben a prosztata biopszián átesett férfiak akár 16%-a megtudja, hogy PIN, azaz prosztata intraepiteliális neoplázia. A PIN-t a legegyszerűbben úgy írhatjuk le, mint rákot megelőző állapotot – de mint a prosztatabetegségek esetében gyakran, a helyzet valójában sokkal összetettebb. Először is, a PIN-nek csak egy típusa növeli a prosztatarák kialakulásának kockázatát. A legújabb kutatások pedig arra utalnak, hogy a többletkockázat talán nem olyan jelentős, mint eredetileg gondolták.
A PIN diagnózisa így is fejtörést okoz a férfiaknak azzal kapcsolatban, hogy mi legyen a következő lépés. Nincs konszenzus arról, hogy milyen típusú orvosi nyomon követés szükséges, vagy hogy kell-e – és mikor – kezelni a PIN-t a prosztatarák megelőzésének reményében. Ráadásul a vita hamarosan sokkal hevesebbé válik, mivel a PIN kezelésére szolgáló gyógyszer jelenleg III. fázisú klinikai vizsgálatokon vesz részt, ami az utolsó szakasz az FDA-hoz történő jóváhagyás előtt. Ha az új gyógyszert a PIN kezelésére engedélyezik, valószínűleg erőteljesen reklámozni fogják – ezzel nagy háttérzajt adva a PIN-ről szóló vitához.
Ez a cikk segít elmagyarázni, mit jelent a PIN, mik a jelenlegi lehetőségei, ha ezt az állapotot diagnosztizálják Önnél, és milyen terápiákat vizsgálnak.
PIN: Az alapok
A PIN olyan állapot, amelyben egyes prosztata-sejtek abnormálisan kezdenek kinézni és viselkedni. A rendellenes sejtek két területen találhatók: az acini néven ismert apró zsákok bélésében, amelyek a prosztata szivacsszerű összetételét adják, és folyadékot termelnek, amelyet a spermiumokhoz adnak a sperma létrehozásához; valamint a csatornák bélésében, amelyek ezt a folyadékot a péniszbe vezető fő ejakulációs csatornába vezetik.
A PIN kialakulásakor az acini és a csatornák bélését alkotó hámsejtek rendellenessé válnak – de maga a bélés érintetlen marad (lásd az alábbi 1. ábrát). Ezzel szemben a prosztatarák kialakulásakor a hámbélés megreped, és a rosszindulatú sejtek behatolnak magának a prosztata szövetébe. Tovább bonyolítja a helyzetet, hogy a proliferatív gyulladásos atrófia (PIA) néven ismert kapcsolódó állapot is kialakulhat a prosztata ugyanazon területén, és szintén növelheti a rák kockázatát. (Lásd alább a “PIA: Egy kapcsolódó állapot” című részt.)
1. ábra: A normál szövet, a magas fokú PIN és a rák összehasonlítása
Normális hámsejtek szegélyezik a csatornákat (A), amelyek a prosztata mirigyből a fő ejakulációs csatornába vezetik a folyadékot. Magas fokú PIN (B) esetén a sejtek abnormális alakúvá válnak. A sejtmagjuk, amely genetikai anyagot tartalmaz, megnagyobbodik. A nukleolitok, a sejtmagok fehérjék felépítését segítő összetevői szintén megnagyobbodnak és elsötétednek. Idővel ezek a sejtek rosszindulatúvá válhatnak és vadul szaporodnak, kitöltik a csatornát és felszakítják a hámburkot (C). Ezután behatolhatnak a prosztata mirigyszövetébe.
PIA: Egy kapcsolódó állapot
A proliferatív gyulladásos atrófia (PIA) a prosztata egy másik rendellenessége, amely a magas fokú PIN-hez hasonlóan gyaníthatóan a prosztatarák kialakulásának egyik előzménye. A PIA gyulladással és szöveti degradációval (vagy sorvadással) jár a hám elszigetelt területein – ugyanazokon a szöveteken, amelyeket a PIN is érint. Ráadásul a PIA jellemzően a prosztata perifériás zónájában alakul ki, ugyanazon a területen, ahol a PIN és a legtöbb prosztatarák kialakul.
A kutatók szerint a PIA azután kezdődik, hogy egy fertőzés, toxin vagy valamilyen más tényező a prosztata hámszövetének sorvadását vagy gyulladását okozza. Az érintett területen a sejtek a normálisnál gyorsabban kezdenek el szaporodni.
A PIA-t nem vizsgálták olyan alaposan, mint a PIN-t, ezért kevesebbet tudunk arról, hogy az állapot mekkora kockázatot jelent. Egyelőre az sem világos, hogy a PIA vezet-e PIN-hez, vagy egy alternatív útvonalat képvisel a rák kialakulásában.
A PIN nem mutatható ki a digitális végbélvizsgálat (DRE) során, és nem emeli a PSA-szintet. Az állapotot általában vagy prosztata biopszia során diagnosztizálják, vagy amikor a prosztata szövetét eltávolítják a prosztata transzurethrális reszekciója (TURP) során, amely a jóindulatú prosztata hiperplázia kezelése.
A PIN-t eredetileg I., II. vagy III. fokozatba sorolták, a rendellenesség növekvő fokozata szerint. 1989-ben azonban egy konszenzuskonferencia javasolta ennek az osztályozásnak az egyszerűsítését, hogy megkülönböztessék az alacsony fokú PIN-t (korábban I. fokozat) és a magas fokú PIN-t (II. vagy III. fokozat). Az osztályozás azért fontos, mert az alacsony fokú PIN nem növeli a prosztatarák kialakulásának kockázatát, míg a magas fokú PIN növelheti.
A magas fokú PIN diagnózisa azonban, amely egy adott szövetminta patológus általi leolvasásán alapul, szubjektív. Részben emiatt nem világos, hogy hány férfi számíthat arra, hogy egy adott évben magas fokú PIN-t diagnosztizálnak nála. A prosztata biopszián átesett férfiak körében végzett vizsgálatok szerint kevesebb mint 1%-tól több mint 20%-ig terjedt a magas fokú PIN. Egy elfogadható becslés szerint a prosztata biopszián átesett férfiak 4-8%-ánál diagnosztizálnak magas fokú PIN-t.
A magas fokú PIN kialakulásának valószínűségében faji különbségek lehetnek, bár nem ismert, hogy miért – és kevés tanulmány vizsgálta ezt a kérdést. Egy tanulmány arról számolt be, hogy a magas fokú PIN gyakrabban fordul elő afroamerikai férfiaknál, mint fehér férfiaknál. Egy brazil – részben fehér, részben afrikai származású – férfiaknál végzett boncolások elemzése hasonló eredményekről számolt be.
Rákká történő progresszió
Az alacsony fokú PIN esetében a kóros sejtek csak kis mértékben különböznek a normális sejtektől. Sőt, a vizsgálatok azt mutatják, hogy annak, akinek a kezdeti biopsziája alacsony fokú PIN-t mutat, a prosztatarák kialakulásának kockázata hasonló ahhoz, mint annak, akinek a kezdeti biopsziája normális szövetet mutat. Kutatások kimutatták például, hogy az ismételt biopszia az alacsony fokú PIN-ben szenvedő férfiak körülbelül 16%-ánál talál rákot, míg a jóindulatú prosztataszövetben szenvedő férfiak körülbelül 20%-ánál. Orvosa azonban számos orvosi okból akkor is javasolhatja az ismételt biopsziát, ha Önnek alacsony fokú PIN-je van. Ez különösen akkor igaz, ha a fizikális vizsgálat vagy más vizsgálatok tartós rendellenességeket vagy egyéb, esetleges prosztatarákra utaló jeleket mutatnak.
A magas fokú PIN azonban más helyzetet jelent. A magas fokú PIN-ben a sejtes rendellenesség mértéke kifejezettebb, mint az alacsony fokú PIN-ben. Több bizonyíték is arra utal, hogy a magas fokú PIN nagyobb valószínűséggel vezet prosztatarák kialakulásához. Először is, a magas fokú PIN általában a prosztata perifériás zónájában keletkezik, ahol a legtöbb prosztatarák kialakul. Másodszor, egy boncolási vizsgálat kimutatta, hogy a rákos prosztataminták 82%-ánál magas fokú PIN is volt, míg a prosztatarák nélkülieknél ez csak 43% volt. Harmadszor – és valószínűleg ez a legjelentősebb – a legtöbb tanulmány, amely összehasonlította az eredményeket, azt találta, hogy a magas fokú PIN-t tartalmazó férfiaknál nagyobb a kockázata annak, hogy az utóbiopszia során prosztatarákot diagnosztizálnak, mint azoknál a férfiaknál, akiknél a kezdeti biopszia alacsony fokú PIN-t vagy normális szövetet mutatott ki. Ugyanakkor az is igaz, hogy minél többet keresünk, annál többet találunk: A rák kimutatása az utóbiopszia során bizonyos mértékig függ a biopszia elvégzésének számától.
Az azonban, hogy a magas fokú PIN mekkora kockázatot jelent – és hogy mely férfiaknál alakul ki ténylegesen prosztatarák – kevésbé egyértelmű. Ez részben azért van így, mert még nem tisztázott az a bonyolult lépéssorozat, amely egy normális prosztata sejtet rosszindulatúvá változtat.
A magas fokú PIN-t olyan sejtek jellemzik, amelyek számos genetikai és molekuláris hasonlóságot mutatnak a rákos sejtekkel. A magas fokú PIN-ben a sejtmag, amely a genetikai anyagot tartalmazza, gyakran megnagyobbodik, és a sejtmag egyes összetevői rendellenessé válnak – mindezek hozzájárulhatnak az egyre atipikusabb viselkedéshez, amely a sejteket továbblendítheti a rosszindulatúvá válás útján. Idővel az abnormális sejtek túlzottan szaporodni kezdhetnek, miközben ellenállóvá válhatnak a programozott sejthalállal szemben, amely normális esetben a régiek eltávolításával helyet csinál az új sejteknek. Ezt nevezzük apoptózisnak. Az apoptózis, amelyet néha sejtöngyilkosságnak is neveznek, a programozott sejthalál szabályos és normális folyamata, amelyre a szervezet támaszkodik, hogy a régi vagy sérült sejteket újakkal helyettesítse. A rosszindulatú daganatok részben azért nőnek, mert a kóros sejtek a normálisnál jobban szaporodnak, de azért is, mert ezek a sejtek valahogy ellenállnak az apoptózisnak. Az eredmény a rákra jellemző kontrollálatlan sejtnövekedés lehet.
Bár kevés tanulmány vizsgálta, hogy a progresszió milyen gyorsan megy végbe, egy idősebb férfiakkal végzett tanulmány szerint a magas fokú PIN 5 évvel, míg egy fiatalabb férfiakkal végzett tanulmány szerint 10 évvel előzte meg a rák kialakulását.
De itt a bökkenő: a magas fokú PIN nem mindig fejlődik teljes értékű invazív prosztatarákká. Valójában a progresszió valószínűsége nem tűnik olyan nagynak, mint amilyennek egykor tartották. Az 1990-es évek elején végzett legtöbb tanulmány arról számolt be, hogy a magas fokú PIN-ben szenvedő férfiak körülbelül felénél diagnosztizáltak prosztatarákot az utóbiopszia során. Az újabb vizsgálatok azonban csak enyhén megnövekedett kockázatról számolnak be (lásd az alábbi 1. táblázatot).
1. táblázat: A prosztatarák kialakulásának valószínűségeA magas fokú PIN növeli a prosztatarák kialakulásának kockázatát – de a legújabb vizsgálatok szerint a kockázat nem olyan nagy, mint korábban gondolták. Az 1995 előtt szűrt férfiakkal végzett vizsgálatokban a becslések szerint a magas fokú PIN több mint kétszeresére növelte a prosztatarák kialakulásának kockázatát. Az 1996 és 2000 között szűrt férfiakkal végzett vizsgálatokban a kockázat csak kismértékben emelkedett. |
||
| Eredeti biopsziás lelet | A prosztatarákkal diagnosztizált férfiak százalékos aránya | |
| Újb. biopszia 1995 előtt | Újabb biopszia 1996 és 2000 között | |
| Normális (“jóindulatú”) szövet | 19% | 26.2% |
| magas fokú PIN | 51% | 30,5% |
| Források: | ||
| Sz: American Journal of Surgical Pathology 1995;19:873-86. PMID: 7611534. Urology 2005; 65:538-42. PMID: 15780372. | ||
Kilenc vizsgálatból hét nem talált növekedést a prosztatarák diagnózisában azoknál a férfiaknál, akiknél a kezdeti biopszia magas fokú PIN-t mutatott ki, összehasonlítva azokkal a férfiakkal, akiknél a kezdeti biopszia normális szövetet mutatott. (További olvasnivalóért lásd alább a “Tanulmányok a magas fokú PIN-ről” című részt.)
Studies about high-grade PIN
Epstein JI, Herawi M. Prostate Needle Biopsies Containing Prostatic Intraepithelial Neoplasia or Atypical Foci Suspicious for Carcinoma: Implications for Patient Care. Journal of Urology 2006;175:820-34. PMID: 16469560.
Gokden N, Roehl KA, Catalona WJ, et al. High-Grade Prostatic Intraepithelial Neoplasia in Needle Biopsy as Risk Factor for Detection of Adenocarcinoma: Current Level of Risk in Screening Population. Urology 2005;65:538-42. PMID: 15780372.
Montironi R, Mazzucchelli R, Lopez-Beltran A, et al. Mechanisms of Disease: High-Grade Prostatic Intraepithelial Neoplasia and Other Proposed Preneoplastic Lesions in the Prostate. Nature Clinical Practice Urology 2007;4:321-32. PMID: 17551536.
Emiatt sok orvos vakarta a fejét, hogyan adjon tanácsot a magas fokú PIN-nel diagnosztizált betegeknek – és a páciensek nem tudják, mit tegyenek. Azok a férfiak, akik megtudják, hogy magas fokú PIN-jük van, érthető módon mindent meg akarnak tenni annak érdekében, hogy elkerüljék a prosztatarák kialakulását. Sajnos azonban nincs konszenzus arról, hogy mi a következő teendő az orvosi nyomon követés vagy beavatkozás tekintetében. És keveset tudunk a magas fokú PIN “természetes lefolyásáról” – más szóval arról, hogy mi történne, ha nem tennénk semmit.
Az orvosi követés lehetőségei
A szakértők véleménye megoszlik arról, hogy milyen típusú orvosi követést javasoljanak – és kinek -, ha az első biopszia során magas fokú PIN-t fedeznek fel. Egyes orvosok a szokásos prosztatarákszűrő tesztek – PSA-vérvizsgálat, DRE, transzrektális ultrahang, sőt a családban előforduló prosztatarák – alkalmazását javasolják a progresszió kockázatának értékelésére. A kutatások közelmúltbeli felülvizsgálata azonban azt jelzi, hogy ezek a tesztek nem segítenek megbízhatóan azonosítani, hogy a magas fokú PIN-ben szenvedő férfiak közül kiknél alakul ki prosztatarák. Hasonlóképpen, még nem azonosítottak olyan patológiai jellemzőket vagy molekuláris ujjlenyomatokat, amelyek lehetővé tennék az orvosok számára, hogy megkülönböztessék a magas fokú PIN-t, amely valószínűleg előrehalad, attól, amelyik nem.
Ennek eredményeként az orvosi szakmában a legtöbb vita arról folyik, hogy milyen gyakran kell a magas fokú PIN-ben szenvedő férfinak utóbiopsziát végezni annak megállapítására, hogy kialakult-e rák, és mikor kell elkezdeni az ilyen utószűrést.
Az ajánlások nagyon eltérőek (lásd az alábbi 2. táblázatot). Egyes orvosok egyszeri követési biopsziát javasolnak három-hat hónap múlva, vagy 6-12 hónap múlva, vagy három év múlva. Azok, akik túlságosan óvatosak, többszörös biopsziát javasolhatnak, két évig három-hat havonta, majd élethosszig évente.
2. táblázat: Az Ön lehetőségei a PIN diagnózisa után |
|
| Szituáció | Elképzelések |
| A prosztata biopszia kimutatta, hogy Önnél PIN van. |
|
| A PIN-t TURP eljárás során fedezik fel (jóindulatú prosztata hiperplázia esetén). |
|
| El kell dönteni, hogy a magas fokú PIN első megállapítása után mikor végezzen utóbiopsziát. |
|
| Önnél magas fokú PIN-t diagnosztizáltak, és szeretné tudni, milyen kezelési lehetőségei vannak. |
|
Az én véleményem szerint a magas fokú PIN kimutatása után többszörös követő biopsziák elvégzése túlzás. Itt van, hogy miért: Egy nagy tanulmány arra a következtetésre jutott, hogy ha a PIN-t az első biopszia során diagnosztizálták, majd egy második biopszia során újra megtalálták, a prosztatarákot nagyobb valószínűséggel diagnosztizálták a jövőben. Amikor azonban a második biopszia negatív volt a PIN-re, a prosztatarák későbbi előfordulása nem nőtt. Az egyik figyelmeztetés azonban az, hogy az ilyen előrejelzések megbízhatósága a megfelelő biopsziás mintavételen alapul, ezért győződjön meg arról, hogy a biopszia legalább 12 magot tartalmaz.
A tanulmány közel 25 000 olyan férfi eredményeit elemezte, akik 1992 és 2001 között PSA-alapú prosztatarák-szűrési programba vettek részt. A kutatók 190 olyan férfit azonosítottak, akiknél az első biopszia magas fokú PIN-t mutatott ki, majd legalább egy nyomon követő biopsziát végeztek; ezek közül 58 férfinál végül prosztatarákot diagnosztizáltak. De az első követő biopszia eredménye, amikor az 58 férfi közül 25-nél (43%) derült ki, hogy rákos volt, bizonyult a leginkább előrejelzőnek.
Azokból a 165 férfiból, akiknél az első követő biopszia nem mutatott ki rákot, 27-nél találtak magas fokú PIN-t. Amikor a kutatók nyomon követték, hogy kiknél alakult ki később prosztatarák, azt találták, hogy azok 41%-ánál, akiknél az első követő biopszia során magas fokú PIN-t találtak, végül prosztatarák alakult ki, szemben azokkal, akiknél az első követő biopszia jóindulatú leletet mutatott, csak 18%-uknál. A későbbi követő biopsziák azonban nem rendelkeztek hasonló előrejelző erővel.
Mint korábban említettük, minél több biopsziát használunk a prosztatarák keresésére, annál többször találunk prosztatarákot. De ez nem jelenti azt, hogy ez az a típus, amely agresszívvá és életveszélyessé válik.
Egyetértek azokkal az orvosokkal, akik azt javasolják, hogy a magas fokú PIN-t tartalmazó férfiak legalább egy évet várjanak, mielőtt utóbiopsziát végeznének, feltéve, hogy nincs más gyanús leletük, például emelkedett PSA vagy kóros DRE. Fontos, hogy a lehetőségeket mérlegelő férfiak tudják, hogy egyes tanulmányok szerint a prosztatarákok 80-90%-át a magas fokú PIN megállapítását követő első ismételt biopszia során fedezik fel.
Az ezzel a tanáccsal kapcsolatos fenntartás az, hogy a magas fokú PIN-ben szenvedő férfiak számára nem létezik egységes ajánlás. Kezelőorvosa javasolhat több, gyakori időközönként elvégzett biopsziát, az Ön általános prosztatarák-kockázati profilja – vagy az Ön saját kockázata alapján.
Azt illetően is kaphat ellentmondásos tanácsokat, hogy a prosztata mekkora részéből és milyen területekről kell mintát venni. Véleményem szerint a biopszia során legalább 12 magot kell mintavételezni, amelyeket nem csak arról a területről kell venni, ahol magas fokú PIN-t észleltek, hanem a prosztata más területeiről is. Egy tanulmány szerint a prosztatarákok több mint egyharmada kimaradt volna, ha az ismételt biopszia során csak a prosztatának abból az oldalából vettek volna mintát, ahol a magas fokú PIN-t felfedezték.
Más figyelembe veendő tényezők
A kutatások egyre inkább arra utalnak, hogy a magas fokú PIN mellett más tényezőket is bölcs dolog figyelembe venni, amikor eldöntjük, hogy milyen típusú nyomon követés szükséges. Úgy tűnik, különösen két helyzet növeli annak az esélyét, hogy a magas fokú PIN a prosztatarák előjele.
Az egyik vörös zászló az, amikor a magas fokú PIN-t a prosztata egy atipikus fókuszának szomszédságában észlelik (egy kis folt, amely gyanúsan rákosnak tűnik, de nem lehet egyértelműen diagnosztizálni). Egy ilyen helyzetben lévő férfiakkal végzett vizsgálat során több mint a felénél (átlagosan 53%-nál) az ismételt biopszia során derült ki, hogy prosztatarákja van. Emiatt az ilyen férfiaknak érdemes megfontolniuk, hogy három-hat hónapon belül ismétlő biopsziát végeztessenek.
A másik vörös zászló az, amikor a prosztata több helyen is magas fokú PIN-t találnak (úgynevezett multifokális magas fokú PIN). Egyes kutatások (de nem az összes) szerint ez a lelet szintén növelheti annak valószínűségét, hogy az ismételt biopszia során rákot találnak. Nem világos azonban, hogy az ilyen helyzetben lévő férfiaknak milyen gyakran kell ismételt biopsziát végezniük.
A jelenlegi kezelési lehetőségek
A szakértők jelenleg nem javasolják a magas fokú PIN kezelését. Először is, mint korábban tárgyaltuk, nem egyértelmű, hogy ez az állapot mindig prosztatarákká alakul-e – és még ha ez meg is történik, lehetetlen megjósolni, hogy mely férfiaknál fog bekövetkezni a progresszió. Másodszor, a jelenlegi kezelési lehetőségek kevés előnnyel járnak.
Androgéndeprivációs terápia. A magas fokú PIN-ben és prosztatarákban egyaránt szenvedő, a rák miatt kezelésen átesett férfiakkal végzett néhány vizsgálat arra a következtetésre jutott, hogy az androgéndepriváló terápia csökkentette a magas fokú PIN kiterjedését. Más vizsgálatok azonban azt találták, hogy a hormonterápia ezen formája nem okozza a magas fokú PIN visszafejlődését. Nem világos, hogy mi magyarázza ezeket a különbségeket. Saját tapasztalatom szerint az androgéndeprivációs terápia kevéssé hat a PIN-re.
Finaszterid (Proscar). Bár a Prostate Cancer Prevention Trial kimutatta, hogy a finaszterid (az FDA által a jóindulatú prosztata hiperplázia (BPH) kezelésére engedélyezett) gyógyszer szedése közel 25%-kal csökkentheti a prosztatarák kialakulásának kockázatát, egy vizsgálat, amely kifejezetten e gyógyszer PIN-re gyakorolt hatását vizsgálta, nem talált hatást, még egy év terápia után sem.
Más lehetőségek. A sugárterápia nincs hatással a magas fokú PIN-re. A prosztata sebészi eltávolítása a rák kialakulásának elkerülése érdekében (profilaktikus radikális prosztatektómia) szintén nem tanácsos, mert növeli az olyan súlyos mellékhatások valószínűségét, mint az inkontinencia és az impotencia – nem beszélve magának a műtétnek a kockázatairól.
Mit tehet most
Ha magas fokú PIN-t diagnosztizáltak Önnél, orvosával együttműködve határozza meg az Ön számára legjobb kezelési stratégiát. Mivel nincs konszenzus a legjobb orvosi követésről, az első lépés az Ön saját kockázati profiljának értékelése, hogy eldönthesse, mikor kell második biopsziát tervezni. Ennek a biopsziának a leletei segítenek tisztázni, hogy valójában mekkora a kockázata a prosztatarák kialakulásának.
Bármit is tesz, ne feledje, hogy a magas fokú PIN megállapítása nem ugyanaz, mint a prosztatarák megállapítása. Van ideje felmérni a lehetőségeit – és várni az új lehetőségek kialakulására.
Eredetileg 2007. október 1-jén jelent meg; utolsó felülvizsgálat 2011. június 15-én.
Nyomtatás