OMIM bejegyzés – # 610954 – PITT-HOPKINS SZINDRÓMA; PTHS

OMIM bejegyzés – # 610954 – PITT-HOPKINS SZINDRÓMA; PTHS

TEXT

A bejegyzéshez számjelet (#) használunk, mivel bizonyított, hogy a Pitt-Hopkins-szindrómát (PTHS) a 18q21 kromoszómán található TCF4 gén (602272) heterozigóta mutációja okozza.

A Pitt-Hopkins-szindrómát mentális retardáció, széles száj és jellegzetes arcvonások, valamint időszakos hiperventilláció, majd apnoe jellemzi (Zweier et al., 2007).

Vö. még Pitt-Hopkins-szerű szindróma-1 (610042), amelyet a 7q35 kromoszómán található CNTNAP2 gén (604569) mutációja okoz, és Pitt-Hopkins-szerű szindróma-2 (600565), amelyet a 2p16 kromoszómán található NRXN1 gén (600565) mutációja okoz.3.

Pitt és Hopkins (1978) 2 nem rokon beteget írt le, akiknél szórványosan előfordult egy mentális retardációval, széles szájjal és időszakos túllégzéssel járó rendellenesség. Az első beteg, egy nem rokon görög szülőktől született férfi, mélyen visszamaradott volt, gyenge izomfejlődéssel. A fejkörfogat és a testméretek normálisak voltak. A száj széles volt, vastag, húsos ajkakkal és széles szájpadlással; az orr csőrös volt, széles orrhíddal, és az orrlyukak kitágultak. Kétoldali pes cavus volt. Az ujjak és a lábujjak enyhe bütykösödése jelen volt, és a bal oldali majomránc volt. A légzési ciklus minden nap rendellenes volt, és szélsőséges ingadozásokat mutatott. Percenként akár 120 légzéssel is túllégzett 1-2 percen keresztül, majd legfeljebb 2 percig tartó apnoe-periódus következett, amelynek utóbbi részében cianózissá vált, amíg a túllégzés újabb epizódja meg nem szüntette a cianózist. A ritmus ébrenlét alatt időnként hiányzott, alvás közben pedig rendszeresen jelentkezett, és érzelmi ingerekre fokozódott. Tüdőgyulladásban halt meg 20 éves korában. A második beteg, egy nem rokon szicíliai szülőktől származó nő, szintén retardált volt, és hasonló arcvonásokkal rendelkezett. Törpe és mikrokefáliás volt, kifordult lábakkal és az ujjak és lábujjak bütykösödésével. A légzése is abnormális volt, az első betegéhez hasonló periodicitással. Mindkét beteg elektroenkefalogramja lassú komponensek túlsúlyát mutatta.

Singh (1993) egy férfi beteget írt le, akinek a Pitt és Hopkins (1978) által leírtakhoz hasonló jellemzői voltak, nevezetesen széles száj, vastag ajkak, kiemelkedő orr, az ujjak és lábujjak bütykössége, pes cavus, mentális retardáció, abnormális légzésmintázat és epilepszia.

Van Balkom és munkatársai (1998) egy hasonló női beteget írtak le. Mentális retardáció és gyenge motoros fejlődés volt jelen. Napi epizodikus hiperlégzést észleltek, amely masszív levegőnyelést okozott, és a haspuffadás miatt napközben nagyobb méretű ruhára kellett váltani. A magasság és a fejkörfogat a 3. centilis alatt volt. A lánynak durva haja, erős szemöldöke, széles orrnyereg, nagy orr, kitágult orrnyílás, széles száj, vastag, húsos ajkakkal, széles szájpadlás és rendellenes fül volt, a jobb oldalon diszpláziás spirállal. 40 éves korában az összes ujja és a nagylábujjak is bütykösek voltak.

Peippo és munkatársai (2006) megjegyezték, hogy jelentésük időpontjáig 4 PTHS-es beteget írtak le. Mindegyiküknél diszmorfizmus mutatkozott, amely nagy csőrös orrból, széles csigákkal ellátott csésze alakú fülekből, széles szájból, Ámor-íves felső ajakból, széles és sekély szájpadlásból, valamint széles vagy bunkósujjakból állt. 2 új beteg leírásával tovább definiálták a Pitt-Hopkins-szindróma fenotípusát. A súlyos fejlődési elmaradás, hipotónia, születés utáni növekedési elmaradás, mikrokefália, rendellenes légzés és jellegzetes diszmorfikus vonások mellett mindkettőjüknél epilepszia és bélproblémák jelentkeztek, az egyiknél súlyos székrekedés, a másiknál Hirschsprung-kór (lásd 142623). További rendellenesség volt a hypopigmentált bőr makula az egyiknél és a magas fokú rövidlátás a másiknál. Mindkettőjüknél szokatlan frontális lassú- és éleshullámú kisülések voltak az elektroenkefalográfián. Az MRI mindkettőnél hasonló hipoplasztikus corpus callosumot mutatott, hiányzó rostrummal és a splenium hátsó részével, valamint a frontális szarvak felé domborúan kidudorodó caudate magokkal. Amiel és munkatársai (2007) 4 esetben állapítottak meg PTHS-t. Megjegyezték, hogy a PTHS jellemzője, a napi hiperventillációval jellemezhető abnormális légzési mintázatot 3 évesnél fiatalabb betegeknél nem jelentették. Az epilepszia általában a betegség későbbi szakaszában jelentkezett.

Zweier és munkatársai (2007) a Peippo és munkatársai (2006) által közölt 2 sporadikus esetet és 29 további, súlyos mentális retardációval, légzési anomáliákkal és PTHS-szerű arcdiszmorfiával rendelkező beteget vizsgáltak. Ezek a betegek között volt az Orrico és munkatársai (2001) által leírt testvérpár és Van Balkom és munkatársai (1998) betege.

Brockschmidt és munkatársai (2007) a 18q21.2 kromoszóma 0,5 Mb-os mikrodeléciójából eredő PTHS-ben szenvedő lányról számoltak be. Súlyosan megkésett pszichomotoros fejlődése volt, csak 5 éves korában érte el az asszisztált járást. A lány 7 éves korában nem beszélt, hipotóniája és törzsi ataxiája volt. Diszmorf jellegzetességei közé tartozott a durva arc, széles és enyhén benyomott orrnyereggel, széles száj, íj alakú felső ajakkal, rövid philtrum, diszpláziás fülek antevertált fülcimpával, rövid nyak, valamint alacsony homlok- és tarkóhajvonal. Egyéb jellemzői közé tartoztak a nagy távolságban elhelyezkedő mellbimbók, a hosszú, kúpos ujjak, a majomszerű ráncok, a proximálisan behelyezett hüvelykujjak és a lapos lábak egymás fölé helyezett lábujjakkal. Vidám természetű volt, és 7,5 éves korában kezdődtek a hiperventillációs rohamok.

Rosenfeld és munkatársai (2009) a TCF4 deléciója miatt a Pitt-Hopkins-szindróma 7 új esetét azonosították, és áttekintették az irodalomban korábban közölt 59 esetet. Az általuk újonnan azonosított betegek közül mindegyiküknek a Pitt-Hopkins-szindrómára jellemző tulajdonságai voltak, bár csak 3 betegnél fordult elő légzési rendellenesség, és egyiküknek sem voltak görcsrohamaik. Az irodalom áttekintése azt mutatta, hogy bár minden bejelentett betegnél súlyos pszichomotoros retardáció volt, a rohamok és a hiperventillációs epizódok megjelenése a legtöbb betegnél az első évtizedre korlátozódott. A hiperventillációs epizódok gyakoribbak voltak, mint a rohamok, és a legidősebb betegeknél fordultak elő, és a TCF4 missense mutációval rendelkező egyéneknél nagyobb valószínűséggel alakultak ki rohamok.

Marangi és munkatársai (2011) a TCF4 gén haploinsufficienciáját azonosították 63 olasz beteg közül 14-nél, akiket Pitt-Hopkins-szindróma gyanúja miatt utaltak be. Egy teljes szindrómás betegnél a TCF4 gént érintő kiegyensúlyozott transzlokáció volt. A betegek életkora 2 és 12 év között volt, és mindannyian súlyos értelmi fogyatékossággal rendelkeztek, a nyelvi fejlődés szinte teljesen hiányzott. Tizenegy betegnek jellegzetes arckifejezése volt, a bitemporális szűkület, szögletes homlok, mélyen ülő szemek, felfelé irányuló szájpadhasadékok, széles orrhíd hegyes csúccsal és kitáguló orrlyukakkal, telt arc, elálló alsó állkapocs és ajak, valamint csésze alakú fülek. A legtöbbjük (86%) légzési rendellenességeket mutatott. Változó további jellemzők voltak a rövidlátás, a székrekedés, az epilepszia és a koordinálatlan mozgások. Marangi és munkatársai (2011) megállapították az Angelman- (105830) és Rett-szindrómával (312750) való fenotípusos átfedést, de arra a következtetésre jutottak, hogy a PTHS arcvonásai további jellemzőkkel kombinálva vezethetnek a helyes klinikai diagnózishoz.

Lehalle és munkatársai (2011) 4 nem rokon, genetikailag igazolt PTHS-ben szenvedő betegről számoltak be, akiknek az ujjain és lábujjain magzati párnák voltak. Azt javasolták, hogy a magzati párnák jelenléte hasznos jellemző lehet a Pitt-Hopkins-szindróma diagnózisában.

Klinikai változékonyság

Zweier és munkatársai (2007) nem találtak mutációt a TCF4 génben az Orrico és munkatársai (2001) által leírt 2 testvérnél, illetve a Van Balkom és munkatársai (1998) által leírt betegnél.

Kalscheuer és munkatársai (2008) egy olyan lányról számoltak be, akinek de novo heterozigóta kiegyensúlyozott t(18;20)(q21.1;q11.2) transzlokációja a 20. kromoszómán a TCF4 gént és a CHD6 gént zavarta. A lány enyhe vagy közepes fokú mentális retardációval és kisebb arctani rendellenességekkel rendelkezett, beleértve a széles, szögletes arcot, hipertelorizmust, lapos orrhátat, elálló füleket és rövid nyakat. Enyhe halláskárosodása is volt. Nem voltak azonban a klasszikus Pitt-Hopkins-fenotípus jellemzői, mint például légzési problémák, hiperventilláció vagy epilepszia. A PCR-analízis kimutatta, hogy a TCF4 és a CHD6 töréspontjai a 3. intronban, illetve az 1. intronban voltak. Fúziós transzkriptumok keletkeztek, a CHD6 1. exonja a TCF4 4. exonjához splicelt. Az eredmények azt jelezték, hogy a TCF4 nem minden mutációja okozza a súlyos PTHS fenotípust.

Whalen és munkatársai (2012) 112 PTHS-ben szenvedő beteg klinikai jellemzőit értékelték, akik közül 79-ről korábban már beszámoltak, a fenotípus pontosabb meghatározása és a pontosabb klinikai diagnózis lehetővé tétele érdekében. A legjobban felismerhető jellemző az arc gesztusa volt, beleértve a mélyen ülő szemeket, a kancsalságot, a rövidlátást, a kifejezett orrgyökér, a széles és/vagy csőrös orrnyereg, a nagy száj, a kifordult alsó ajak, a sátoros felső ajak és/vagy a kiemelkedő Ámor íve, valamint a vastag és túlhajtott spirállal rendelkező fülek. A 33 új beteg 63%-ának egyetlen tenyérránc, 65%-ának hosszú, karcsú ujjak, 57%-ának pedig lapos lábak voltak. Az értelmi fogyatékosság minden esetben súlyos volt, és a beszéd mindig hiányzott vagy csak néhány szóra korlátozódott. Mindegyiküknél megkésett volt a járás, a legtöbbjüknél hipotónia (73%), és a legtöbbjüknél ataxiás vagy bizonytalan járás volt. A betegek több mint felénél hiperventilláció volt jelen, amely spontán vagy érzelmi helyzetek hatására lépett fel. A legtöbb betegnek (94%) sztereotip mozgása is volt, különösen a karok, csuklók és ujjak esetében. A legtöbb beteg (89%) mosolygós megjelenésű volt, valamint szorongott (81%). A változó jellemzők közé tartozott a székrekedés (77%) és a kriptorchizmus (33%). Ritkábban előfordult mikrokefália (7%), görcsrohamok (20%) és az agyi képalkotó eljárásokban mutatkozó rendellenességek (kb. 50%). Whalen és munkatársai (2012) javasolták és felvázolták a PTHS klinikai diagnosztikai pontszámát. A TCF4 mutációs spektrum 40%-ban pontmutációkat, 30%-ban kis deléciókat/beiktatásokat és 30%-ban deléciókat tartalmazott. Ezek többsége privát mutáció volt, és korai stop kodonokat generált. Majdnem minden eset de novo alakult ki; 1 eset az anya szomatikus mozaikosságából származott, és 1 monozigóta ikerpár volt. A missense mutációk a bHLH doménben lokalizálódtak, amely egy mutációs hotspot. Nem volt nyilvánvaló genotípus/fenotípus korreláció. Az eredmények megerősítették, hogy a TCF4 haploinsufficiencia a PTHS hátterében álló molekuláris mechanizmus.

A TCF4 génben heterozigóta mutációval rendelkező valamennyi PTHS-betegnél, akiknek szülei rendelkezésre álltak az elemzéshez, a mutáció de novo következett be (Amiel és mtsi., 2007; Zweier és mtsi., 2007).

Az Amiel és munkatársai (2007) egy PTHS-ben szenvedő betegnél array-összehasonlító genomikus hibridizációval igazoltak egy 1.8 Mb-os de novo mikrodeléciót mutatott ki a 18q21.1-en; Zweier és munkatársai (2007) SNP-táblázatokkal végzett molekuláris kariotipizálással 1,2 Mb-os deléciót mutattak ki a 18q21.2-en egy másik ilyen szindrómás betegnél. A Pitt-Hopkins-szindrómának megfelelő fenotípusos jellemzőkkel rendelkező betegek vizsgálatában mind Amiel és munkatársai (2007), mind Zweier és munkatársai (2007) de novo heterozigóta mutációkat mutattak ki a TCF4 génben (lásd 602272.0001-602272.0004), amely a deléció régiójában található.

Brockschmidt és munkatársai (2007) egy PTHS-ben szenvedő lánynál azonosítottak egy de novo 0,5 Mb-os mikrodeléciót a 18q21.2-ben, amely a TCF4 gént foglalja magában. Az RT-PCR analízis kimutatta, hogy a deléció funkcionális TCF4 haploinsufficienciát eredményezett. A deléció az apai kromoszómán történt.

Zweier és munkatársai (2008) 117 beteg közül 16 különböző TCF4-mutációt (lásd pl. 602272.0005-602272.0006) azonosítottak 16 (14%) olyan betegnél, akiknek fenotípusa a PTHS-hez hasonló volt. A mutációk közül tizenhárom frameshift, nonsense vagy splice-site mutáció volt, ami összhangban van a haploinsufficienciával mint a betegséget okozó mechanizmussal.

De Pontual és munkatársai (2009) 13 Pitt-Hopkins-szindrómás betegnél 12 különböző mutációt azonosítottak a TCF4 génben. A mutációk klasztereződése az E-fehérje alaptartományában mutációs hotspotot jelzett. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a vad típusú TCF4 csak akkor aktiválta a riporterkonstrukciót, ha ASCL1-gyel (100790) kotranszfektálták, és az ASCL1/TCF4 mutáns heterodimerek transzkripciós aktivitása csökkent az ASCL1/TCF4 vad típusú heterodimerekhez képest, ami összhangban van a TCF4 funkcióvesztésével. Minden mutáció de novo történt, kivéve egyet, amelyet egy olyan anyától örököltek, aki 20 éves korától krónikus depresszióban és epilepsziában szenvedett, és a mutáció szomatikus mozaikos volt. A súlyos mentális retardáció és a jellegzetes arcvonások mellett valamennyi betegnél alacsony volt az IgM szintje, de egyikük sem mutatta az immunhiány jellemzőit. De Pontual és munkatársai (2009) megjegyezték, hogy a betegeket 12 hónap alatt diagnosztizálták, ami arra utal, hogy a rendellenesség gyakoribb lehet, mint eredetileg gondolták.