PTH versus PTHrP – kis különbségek, nagy következmények

PTH versus PTHrP – kis különbségek, nagy következmények

Samantha Kass Newman, MD

Peer Reviewed

Egy 48 éves depressziós, dohányzó férfi, akinek némi alkoholproblémája van, rosszabbodó fáradtsággal, súlyos derékfájással, székrekedéssel, hasi fájdalommal és 4 napja tartó kávéőrleményes hányással jelentkezik a sürgősségi osztályon.

Ez bármi lehet. Vírusos gasztroenteritisz? Lehetséges. Ételmérgezés? Valószínűleg nem. Felső gasztrointesztinális vérzés? Valószínű, tekintettel az alkoholfogyasztására. Elküldi a rutin laborvizsgálatokat, majd hívják egy kritikus érték miatt: a kalciumszintje 13,8 mg/dl. Az albumin normális. Ezután ellenőrzi a parathormon (PTH) szintjét, ami alacsony, 7 pg/ml (normális = 11-54 pg/ml).

A kalcium a táplálékkal kerül a szervezetbe. Negyven százaléka a vékonybélben szívódik fel a kefeszegélyhártyán keresztül, a maradék pedig a széklettel ürül. A D-vitamin közvetlenül a bélhámsejtekre hatva megköti a kalciumot, megkönnyítve annak felszívódását . Alacsony kalciumszintű állapotokban a PTH a mellékpajzsmirigyekből exocitózis útján szabadul fel. Ezután közvetlenül a csontra hat, az oszteoblasztok PTH-1 receptorához kötődve a β-katenin/Wnt jelátviteli útvonal gátlása ellen hat, ezáltal serkenti az oszteoklasztok proliferációját. Ezzel egyidejűleg a PTH közvetlenül a vesére hat, hogy a D-vitamin legaktívabb formájává történő átalakulásának elősegítésével növelje a vese kalcium-visszaszívódását . A PTH a beadás módjától függően anabolikus és katabolikus hatást is kifejt a csontra; a PTH folyamatos infúziója súlyos hiperkalcémiát és a csonttérfogat nettó csökkenését eredményezi, míg a napi intermittáló PTH-kezelés növeli a csontképződést . Ez a mechanizmus nem teljesen tisztázott, de a kutatások szerint a Wnt jelátviteli fehérje WNT-4 szerepe az osteoprogenitor sejtek differenciálódásában .

A hypercalcaemia leggyakoribb ambuláns etiológiája a mellékpajzsmirigy adenoma miatt kialakuló primer hyperparathyreosis . Ha az adenoma egyetlen és elég nagy, Sestamibi-vizsgálattal kimutatható és sebészi reszekcióval kezelhető.

A másodlagos hyperparathyreosis gyakran krónikus vesebetegség következménye, amelyben a distalis tubulus szintjén a kalcium reabszorpciójának elmaradása alacsony szérum kalciumszintet és az erre reagáló PTH-kiugrást eredményez . Továbbá a 25 D-vitamin csökkent 1α-hidroxilációja a vesében az 1,25 D-vitamin szintjének csökkenését eredményezi. Ez a D-vitamin legaktívabb formája, amely elősegíti a bélrendszeri kalciumfelszívódást. A másodlagos hyperparathyreosis másik oka a D-vitaminhiány, amely táplálkozási okokból, felszívódási zavarokból vagy (ritkábban) genetikai okokból eredhet. A másodlagos hyperparathyreosis mindkét esetben a szérum kalciumszintje enyhén emelkedett lehet, de ritkán drámaian magas.

A 7-es szupprimált PTH értékkel ez a beteg egyértelműen nem elsődleges vagy másodlagos hyperparathyreosisban szenved. Gondolataink a hypercalcaemia egyéb okai felé fordulnak. Szed diuretikumokat? Nem. Van a kórtörténetében pajzsmirigyprobléma vagy tirotoxikózis tünetei? Nincs. Volt mostanában hosszabb ideig mozgásképtelen, talán egy ortopédiai műtétet követően? Negatív. Túladagolta a tejtermékeket, savlekötőket, vagy nagy dózisú A- vagy D-vitamint szedett? Nem emlékszik rá. Volt-e korábban tuberkulózis vagy más granulomatosus betegség? Nem. A családban előfordult magas kalciumszint a vérben? Fogalma sincs.

Ezen a ponton a rosszindulatú daganatos betegségből eredő hiperkalcémiára kell gondolni. Ezt leggyakrabban a parathormonnal kapcsolatos peptid, vagyis a PTHrP tumortermelése okozza. Bár jellemzően laphámsejtes daganatok termelik (beleértve a tüdő, a fej, a nyak, az emlő, a hólyag és a petefészek rosszindulatú daganatait), de limfómáknál, sőt T-sejtes leukémiában szenvedő betegeknél is megfigyelhető .

A PTHrP valójában egy normális géntermék, amely számos primitív neuroendokrin szövetben és a méhlepényben fejeződik ki. Fő élettani szerepe a növekedési lemezen jelentkezik, ahol szabályozza az endokondrális csontfejlődést; közvetíti az epiteliális-mesenchimális reakciót is az emlőmirigyek kialakulása során . Bár hasznos a fejlődő magzatoknál és gyermekeknél, a PTHrP fiziológiai szerepe a nem terhes felnőtteknél nem egyértelmű. Ennek megfelelően az emelkedett szérum PTHrP felnőttben kóros és aggasztó. Az utóbbi években a kutatások megvilágították a PTHrP szerepét a fejlődésben és olyan betegségekben, mint az oszteoporózis és az osteoarthritis .

A PTHrP molekula maga jelentős homológiát mutat a PTH-val, sőt az oszteoblasztokban ugyanahhoz a PTH-1 receptorhoz kötődik . Ugyanazokat a csontreszorpciós útvonalakat, a distalis tubuláris kalciumreszorpciót és a proximális tubulus foszfáttranszportjának gátlását aktiválja, mint a PTH . A PTHrP és a PTH azonban nyilvánvalóan nem teljesen azonosak funkcióikban. Különösen a PTHrP nem serkenti a D-vitamin enzimatikus veseátalakítását a legaktívabb metabolitjává, és ezért nem növeli a bélrendszeri kalciumfelszívódást . Ritkán fordul elő továbbá, hogy a rákos sejtek ektopikusan endogén PTH-t termelnek.

Azt nem tudni, hogy egyes rákos sejtek miért termelnek ektopikus PTHrP-t. Úgy tűnik azonban, hogy a proliferáló rákos sejtek ugyanazokat a mechanizmusokat használják ki, amelyek a fejlődő növekedési lemezben is előfordulnak, és a PTHrP expressziójának fokozására a normálisan szunnyadó fejlődési Hedgehog útvonalat használják . Ez viszont a RANKL expresszióját és az azt követő csontreszorpciót indukálja, és a csontos áttétképződés fókuszát képezi, a folyamat során TGF-β-t szabadítva fel. Ez egy ördögi körré válik, mivel a TGF-β maga is serkenti a PTHrP további termelését és felszabadulását a tumorsejtekből . Ebben az értelemben a PTHrP hajtja a csontmetasztázisok kialakulását, és a csont lebomlása közvetíti a PTHrP további felszabadulását. Figyelemre méltó, hogy a PTHrP a Hedgehog-útvonaltól függetlenül is serkentheti az áttétképződést a Gli2 transzkripciós faktor segítségével .

Ezért a PTHrP-túlsúly gyakran jelentősebb hiperkalcémiát eredményez, mint a hyperparathyreosis, mivel a csontfelszívódás és -képződés szétkapcsolását okozza. Így az emelkedett PTHrP-vel rendelkező betegeknek általában súlyos, gyakran 12 mg/dl-nél nagyobb hypercalcaemiájuk van. A PTHrP által közvetített hiperkalcémiában szenvedő betegeknek jellemzően szupprimált PTH-szintjük is van, és ez alól a fenti beteg sem kivétel. Ennek az az oka, hogy a szérum kalcium autonóm forrásból származó magas, így negatívan visszahat a normális mellékpajzsmirigyekre, hogy csökkentse az endogén PTH termelését .

Mivel úgy tűnik, hogy a PTHrP szerepet játszik a normális oszteoblasztfunkcióban, lehetséges lehet, hogy ezt a molekulát más betegségmodellekben is ki lehet használni. Bár a PTHrP aránytalan csontvesztést okoz az áttétes csontbetegségben, a PTHrP-analógokat jelenleg potenciális anabolikus hatóanyagként fejlesztik a csontritkulás kezelésében . A csontritkulás jelenleg rendelkezésre álló legtöbb kezelése a csontfelszívódás megakadályozására irányul. Jelenleg az egyetlen csontképződést indukáló kezelés a teriparatid (vagy az rhPTH 1-34), bár más olyan gyógyszereket is vizsgálnak, amelyek szintén a WNT útvonalat használják az oszteoblasztokban. Az elmélet e lehetséges alkalmazás mögött az áll, hogy az rhPTH-hoz hasonlóan a PTHrP intermittáló adagolása ösztönözheti az oszteoblasztogenezist és elősegítheti az oszteoblasztok túlélését .

Nem meglepő módon a PTHrP-indukált hiperkalcémia kezelése magában foglalja a PTHrP-termelés mögöttes forrásának műtéttel vagy kemoterápiával történő kezelését. Biomarkerként használva a PTHrP-szint mérheti az antineoplasztikus kezelésre adott választ. Jelenleg nem áll rendelkezésre olyan szer, amely specifikusan a PTHrP-t célozza, bár a nem kalcémiás D-vitamin-analógokat, például a 22-oxacalcitriolt tanulmányozták, és úgy tűnik, hogy állatmodellekben in vitro csökkentik a PTHrP felszabadulását.

A fent leírt betegnél felső endoszkópiát végeztek, amely többszörös gyomor- és nyombélfekélyt tárt fel. Az ebből az eljárásból származó patológia negatív volt Helicobacter pylori és malignitás tekintetében. Gerincének röntgenvizsgálatát végezték el deréktáji fájdalmának értékelésére, amely negatív volt lyticus csontelváltozásokra, és enyhe degeneratív ízületi betegséget mutatott. Végül mellkas-, has- és kismedencei CT-vizsgálatot végeztek rajta, amely a jobb felső lebenyben egy 3 cm-es csomót mutatott ki. A biopszia nem kissejtes, laphám típusú tüdőrákot igazolt. Két héttel később a szérum PTHrP értéke emelkedett (47 pmol/l; normális <6). Vizsgálatai lokalizált betegséget mutattak ki, és a beteget megműtötték a tumor eltávolítása céljából, majd kemoterápiával kezelték.

Ez az eset jól mutatja a malignitás kizárásának fontosságát a hiperkalcémiás és szupprimált PTH-val rendelkező betegeknél. Rendkívül fontos megérteni a PTH és a PTHrP közötti finom, de fontos különbségeket, mivel ezek óriási hatással vannak a diagnózisra, a kezelésre és a betegek kimenetelére.

Dr. Samantha Kass Newman 2. éves rezidens a NYU Langone Medical Centerben

Peer review by Loren Greene, MD, Endocrinologist, NYU Langone Medical Center

Image courtesy of Wikimedia Commons

1. Hoenderop JG, Nilius B, Bindels RJ. Kalcium felszívódása a hámsejteken keresztül. Physiol Rev. 2005 Jan;85(1):373-422. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15618484
2. Brown EM, Hebert SC. Kalcium-receptor által szabályozott mellékpajzsmirigy- és vesefunkció. Bone. 1997;20(4):303.
3. Bergenstock MK, Partrige NC. A nem kanonikus Wnt jelátvitel parathormon stimulációja a csontban. Ann N Y Acad Sci. 2007 Nov;1116:354-9.
4. Silverberg SJ, Bilezikian JP. A primer hyperparathyreosis értékelése és kezelése. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81(6):2036. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8964825
5. Martin KJ, Gonzalez EA. Metabolikus csontbetegség krónikus vesebetegségben. J Am Soc Nephrol. 2007;18:875. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17251386
6. Stewart, AF. Rákbetegséggel összefüggő hiperkalcémia. N Engl J Med 2005; 352-373.
7. Wysolmerski JJ. A mellékpajzsmirigyhormonnal kapcsolatos fehérje: egy frissítés. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Sep; 97(9):2947-2956.
8. Rizzoli R, Ferrari SL, Pizurki L, Caverzasio J, Bonjour JP. A parathormon és a parathormonnal kapcsolatos fehérje hatásai. J Endocrinol Invest. 1992;15(9,6):51. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1338636
9. Syed MA, Horwitz MJ, Tedesco MB, Garcia-Ocaña A, Wisniewski SR, Stewart AF. A mellékpajzsmirigyhormonnal kapcsolatos protein-(1-36) serkenti a vese tubuláris kalcium reabszorpcióját normál emberi önkéntesekben: implikációk a malignitás humorális hiperkalcémia patogenezisére. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(4):1525.
10. Schilling T, Pecherstorfer M, Blind E, Leidig G, Ziegler R, Raue F. Parathyroid hormone-related protein (PTHrP) does not regulate 1,25-dihydroxyvitamin D serum levels in hypercalcemia of malignancy. J Clin Endocrinol Metab. 1993;76(3):801.
11. Sterling JA, Oyajobi BO, Grubbs B, Padalecki SS, Munoz SA, Gupta A, Story B, Zhao M, Mundy GR: The hedgehog signaling molecule Gli2 induces parathyroid hormone-related peptide expression and osteolysis in metastatic human breast cancer cells. Cancer Res 66: 7548 -7553, 2006
12. Mundy GR, Edwards JR. PTH-val kapcsolatos peptid (PTHrP) a hiperkalcémiában. J Am Soc Nephrol. 2008 Apr;19(4):672-5. (http://jasn.asnjournals.org/content/19/4/672.full)
13. Johnson RW, Merkel AR, Page JM, Ruppender NS, Guelcher Sa, Sterling JA. A Wnt jelátvitel a csontdestrukcióval összefüggő faktorok génexpresszióját indukálja tüdő- és emlőrákban. Clin exp Metastasis. 2014 Dec;31(8):945-59.
14. Horwitz MJ, Tedesco MB, Gundberg C, Garcia-Ocana A, Stewart AF: Short-term, high-dose parathyroid hormone-related protein as a skeletal anabolic agent for the treatment of postmenopausal osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 88:569 -575, 2003
15. Esbrit P, Alcaraz MJ. A parathormon (PTH) és a PTH-val kapcsolatos fehérje (PTHrP) mint csontanabolikus terápiák jelenlegi kilátásai. Biochem Pharmacol. 2013 May 15; 85(10):1417-23. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23500550
16. Inoue D, Matsumoto T, Ogata E, Ikeda K. A 22-oxakalcitriol, a kalcitriol nem kalcémiás analógja, elnyomja mind a sejtproliferációt, mind a parathormonnal kapcsolatos peptid génexpressziót humán T-sejtes limfotróf vírus I. típusú fertőzött T-sejtekben. J Biol Chem. 1993;268(22):16730.