Statin Safety and Adverse Events

Statin Safety and Adverse Events

Editor’s Note: Commentary based on Newman CB, Preiss D, Tobert JA, et al. Statin Safety and Associated Adverse Events: A Scientific Statement From the American Heart Association. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2018.

Az American Heart Association a közelmúltban átfogó tudományos állásfoglalást adott ki a sztatinterápia biztonságosságáról és tolerálhatóságáról. Az áttekintés fontos időpontban készült, mivel a társadalmi irányelvek továbbra is a sztatinterápia szélesebb körű alkalmazását javasolják. A sztatinok továbbra is az amerikai klinikusok által leggyakrabban felírt gyógyszerek közé tartoznak. Newman és munkatársai szigorúan megvizsgálták a sztatinok mint osztály biztonságosságát és tolerálhatóságát, adott esetben kiemelve a szerek közötti különbségeket. A randomizált, kontrollált vizsgálatokból származó, megfigyelési adatokkal kiegészített adatok felhasználásával ez a felülvizsgálat mind az általános felnőtt lakosságra, mind pedig a mellékhatások szempontjából potenciálisan veszélyeztetett alcsoportokra, köztük az idősekre, a gyermekekre, a terhes nőkre és a kelet-ázsiaiakra kiterjedt. A krónikus vese- és májbetegségben szenvedő, HIV-fertőzött és szervátültetésen átesett betegek kezelését is tárgyalta.

Ez a kommentár célja, hogy tisztázza és kiemelje azokat a kiemelkedő klinikai gyakorlati tanulságokat, amelyekkel véleményünk szerint mind az alap-, mind a szakellátóknak tisztában kell lenniük.

Az izmokkal kapcsolatos tünetek

Az Egyesült Államokban a statinterápiára felírt betegek körülbelül 10%-a hagyja abba a gyógyszeres kezelést szubjektív panaszok miatt, leggyakrabban a kreatinkináz emelkedése nélküli izomtünetek miatt. Ez ellentétben áll a randomizált klinikai vizsgálatokkal, amelyekben a sztatinok miatti enzimemelkedés nélküli izomtünetek túlzott előfordulása kevesebb, mint 1%. Bár kevés gyógyszernek van káros hatása a vázizomzatra, valamennyi sztatint kapcsolatba hozták myopathia okozásával. Ezek a tünetek jellemzően kétoldaliak és szimmetrikusak, és mindig a vázizomzatra korlátozódnak.

Az izmokat érintő nemkívánatos tünetek spektrumát a sztatinnal összefüggő izomtünetek (SAMS) (a sztatinterápia alkalmazása során jelentett, de nem feltétlenül a sztatin által okozott bármely izomtünet), a myalgiák, myopathia (azaz megmagyarázhatatlan izomfájdalom vagy izomgyengeség, amelyet a normálérték felső határának 10-szeresét meghaladó CK-emelkedés kísér) és nagyon ritkán rhabdomiolízis (a myopathia súlyos formája, amely a szérumenzimek emelkedésével jár, jellemzően a normálérték felső határának 40-szeresét meghaladó, myoglobinuriát és esetenként akut veseelégtelenséget okozva).

A nagy hosszú távú, randomizált, kontrollált vizsgálatok azt mutatják, hogy a myopathia többletkockázata a placebóhoz képest jellemzően legfeljebb 0,1%. Ez az összes jelenleg forgalomban lévő sztatin esetében a maximálisan ajánlott dózisokig. Bár az egyes vizsgálatok változatos abszolút különbségekről számolnak be az izommal kapcsolatos tünetek arányában, egyes adatok szerint akár 1,4%-ig, a robusztus metaanalízis jelenleg azt mutatja, hogy az ilyen eltérés nem szignifikáns. A myopathia e kis kockázata a terápia első évében és a dózis emelése vagy egy ismert kölcsönhatásban lévő gyógyszer hozzáadása után a legnagyobb. A myopathia és a rabdomiolízis kockázati tényezői közé tartozik a hypothyreosis, a már meglévő izombetegség és a veseelégtelenség; egyéb, kevésbé erős kapcsolódó tényezők közé tartozik a női nem, a cukorbetegség már meglévő diagnózisa és a kelet-ázsiai származás.

Fontos, hogy a szerzők foglalkoznak a sztatinkísérletekkel kapcsolatban gyakran felmerülő két gyakori kritikával. Az első az aktív befutási fázis alkalmazása, amelynek célja, hogy kizárja azokat a betegeket, akiknél potenciális gyógyszerrel kapcsolatos mellékhatás léphet fel, és amely elméletileg az ilyen események alulbecsléséhez vezet, mivel a fogékony betegek esetleg nem kerülnek be a randomizált vizsgálatba. A második az, hogy a protokoll által vezérelt vagy saját maguk zárják ki ezekből a vizsgálatokból azokat a személyeket, akik korábbi SAMS-tapasztalatokról számolnak be, ami a vizsgálati populációkat eltérítheti a szokásos klinikai gyakorlatban alkalmazott populációktól.

Az első pontot illetően, a 15 legmegbízhatóbb placebokontrollált vizsgálat közül csak kettő alkalmazott aktív befutási fázist. A vizsgálatok közül tizenegyben alkalmaztak placebós befuttatási fázist, aminek elméletileg növelnie kellene a valódi mellékhatások megfigyelését. A szerzők megjegyzik, hogy azok a betegek, akik előzetes izomtüneteket jelentenek és bekerülnek a vizsgálatokba, jellemzően tolerálják a sztatinokat kettős vak, placebokontrollált körülmények között. Ez a megállapítás megnyugtatóan bizonyítja, hogy a mellékhatások kockázata lényegesen alacsonyabb, mint amit a betegek általában érzékelnek.

Az izomtüneteket a klinikusnak komolyan kell vennie. A legtöbb gyógyszer, amely ritka, de súlyos nemkívánatos kockázatokkal jár, gyakran sokkal gyakrabban vált ki ugyanilyen jellegű, kevésbé súlyos hatásokat (az antikoagulánsok és a vérzéses események jó példa erre); a sztatinok és az izomtünetek sem képeznek kivételt. Bár a betegcsoportok széles körére vonatkozó nagyszámú és megbízható adat azt mutatja, hogy a sztatinok és a placebo között alig van különbség az izomtünetekben (legfeljebb 1%), a betegek károsodással kapcsolatos elvárásai vezethetnek a tünetek megjelenéséhez és a kezelés abbahagyásához. Ezek a tünetek súlyosak lehetnek annak ellenére, hogy az esetek túlnyomó többségében nincs farmakológiai vagy szerológiai alapja.

A klinikusoknak nyugodtan ki kell zárniuk a myopathiát a fizikális vizsgálat és a laboratóriumi mérések alapján. Nyilvánvaló myopathia hiányában (CK <10 a normális felső határa) a klinikusoknak ugyanilyen nyugodtan kell újra kezdeniük a kezelést ugyanazzal a sztatinnal, alacsonyabb dózisban, alacsonyabb adagolási gyakorisággal, például kétnaponta, vagy egy másik, a korábbi intenzitáshoz közeli sztatinnal. Az ilyen gyakorlat ideális esetben akkor állíthatja helyre a terápiát, amikor arra a legnagyobb szükség van az ASCVD esemény legnagyobb kockázatának kitett betegeink esetében.

Újonnan diagnosztizált cukorbetegség

A statinterápia másik gyakran emlegetett hatása az újonnan diagnosztizált vagy újonnan kialakuló cukorbetegség tendenciája. A statinterápia és a cukorbetegség kialakulásának kockázata közötti lehetséges ok-okozati összefüggést először a WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study) vizsgálat poszt-hoc elemzésében figyeltek meg, amely az új diagnózis 5 év alatt történő megjelenésének határszignifikánsan alacsonyabb összefüggését mutatta ki (HR 0,7, placebo). Az első prospektív elemzés a JUPITER (Crestor 20mg Versus Placebo in Prevention of Cardiovascular Events) vizsgálatban történt, amelynek előre meghatározott kimenetele az újonnan diagnosztizált cukorbetegség volt; az orvosok jelentése szerint 1,9 év alatt 0,6%-os (relatív növekedés 24%) emelkedést mutatott, miközben az éhgyomri glükózszintek ez idő alatt nem változtak.

A későbbi nagy, tanulmányszintű adatoktól függő metaanalízisek eltérő következtetéseket vontak le, és az újonnan diagnosztizált cukorbetegség arányos növekedését (OR) 10% körüli értéknek mutatták. Mindezen elemzéseket korlátozza a cukorbetegség vizsgálatonként eltérő definíciója és kritériuma, valamint az, hogy a vizsgálatok túlnyomó többségében a cukorbetegség nem volt előre meghatározott kimenetel.

A statinterápia diabetogén kockázata nagyrészt az elhízott, metabolikus szindrómás és prediabéteszes betegekre korlátozódik. Az egyik értelmezés szerint a sztatinterápia felgyorsítja a cukorbetegség kialakulását az inzulinrezisztencia szempontjából leginkább veszélyeztetettek körében. Továbbra is tisztázatlan, hogy a sztatinterápia időtartama befolyásolja-e ezt a lehetséges kockázatot; aktív kutatási terület, hogy a sztatinok diabetogén hatása egyáltalán visszafordítható lenne-e. Összefoglalva, úgy tűnik, hogy a sztatinterápia szerény mértékben növeli a cukorbetegség kialakulásának kockázatát, bár nem jól ismert mechanizmusok révén, 5 éven át tartó intenzív adagolás esetén.

Az átlagos hemoglobin A1c abszolút növekedése kicsi és megkérdőjelezhető klinikai jelentőségű, különösen azon klinikai bizonyítékok fényében, amelyek szerint az A1c és a vércukorszint-szabályozás önmagában durva mérőszámok a cukorbetegség kardiovaszkuláris és makrovaszkuláris kimenetele szempontjából. A cukorbetegség megnövekedett kockázata a CVD szempontjából hasonlóan veszélyeztetett populáció esetében tűnik a legmagasabbnak (már meglévő elhízás, metabolikus szindróma). Mivel a sztatinok bizonyítottan jelentősen csökkentik a kardiovaszkuláris eseményeket a cukorbetegeknél és a cukorbetegségben nem szenvedőknél egyaránt, nincs ok a terápia leállítására. A klinikai gondozásnak az életmódváltásra, az időszakos cukorbetegség-szűrésre, valamint a sztatinkezelés megkezdésére és fenntartására irányuló fokozott erőfeszítésekre kell összpontosítania.

Májműködés

A sztatinok a májban a HMG-CoA reduktáz gátlására hatnak, ami átmenetileg kimeríti az intracelluláris koleszterint, és ezzel az LDL-receptorok termelését indukálja. A sztatinok májra gyakorolt hatásai az enyhe transzamináz-emelkedéstől a nagyon ritka, súlyos májkárosodással járó hepatotoxicitásig terjednek. A betegek körülbelül 1%-ánál a sztatinok a transzaminázok tünetmentes és dózisfüggő, a normális felső határérték 3-szorosát meghaladó emelkedését okozzák, bár ez nem utal sem májsejtkárosodásra, sem májszintetikus diszfunkcióra. Az ilyen emelkedések szinte mindig nagyobb ALT-t mutatnak, mint AST-t, ami fontos a máj és az izomhoz kapcsolódó források megkülönböztetésében.

Míg nem tisztázott egyértelmű mechanizmus, hogy miért fordul elő egyeseknél az alacsony szintű transzamináz-emelkedés, másoknál pedig miért nem, a mai napig nem észleltek klinikai következményeket. A klinikailag jelentős statin hepatotoxicitás rendkívül ritka esemény, a betegek körülbelül 0,001%-ánál fordul elő. Ezeknél a betegeknél nem találtak egyértelmű mintázatot a korábbi transzamináz-emelkedésre, és statinterápia esetén már nem ajánlott a transzaminázszintek rutinszerű ellenőrzése. Egyes szakértők azt javasolják, hogy a klinikusnak a sztatinkezelés megkezdése előtt alapszintű májfunkciós vizsgálatokat kell végeztetnie, akár a későbbi összehasonlítás érdekében, akár azért, hogy azonosítsa azokat a már meglévő működési zavarral rendelkező egyéneket, akiknél elméletileg fennállhat a gyógyszerrel összefüggő károsodás kockázata. Jelenleg nem lehet megjósolni, hogy mely betegeknél alakul ki májtoxicitás, és a szolgáltatóknak ébernek kell lenniük e ritka szövődmény tüneteire és jeleire.

Neurológiai hatások

Néhány epidemiológiai vizsgálat fordított kapcsolatot talált a koleszterinszint és a vérzéses stroke kockázata között. A rendelkezésre álló összesített adatok nem mutatnak ilyen fokozott kockázatot primer prevenciós populációban. Az esés kockázata megnövekedhet a másodlagos stroke-prevencióban, bár az abszolút kockázat meglehetősen kicsinek tűnik a stroke és az érrendszeri események arányának általános csökkenéséből származó előnyökhöz képest. A nem súlyos, reverzibilis feledékenységről szóló jelentések és az enyhe kognitív károsodás egyéb, gyakran az idősebb felnőtteknél lehatárolt formái szintén nem ritkák. A rendelkezésre álló bizonyítékok arra utalnak, hogy a sztatinok nem növelik az ilyen zavarok kockázatát. Végül, megfigyeléses tanulmányokban összefüggést észleltek a perifériás neuropátia – egy gyakori klinikai probléma – kialakulása és a sztatinok alkalmazása között. Jelenleg a nagy epidemiológiai vizsgálatok nem következetesek, és a randomizált, kontrollált vizsgálatok nem támasztják alá az okozati összefüggést.

Szteroidhormonok működése

A szteroid bioszintézis gátlójaként a sztatinok elméleti hatását a szteroid hormonok termelésére és működésére vizsgálták. A sztatinoknak minimális, ha van egyáltalán klinikailag releváns hatásuk a szteroidogenezisre. Az ACTH, a kortizol, az LH és az FSH szintjét és ritmusát nem befolyásolják.

Mindössze két kontrollált vizsgálatban vizsgálták a férfi gonádok működését, az egyikben csak a biológiailag elérhető tesztoszteron jelentős csökkenését (10%) mutatták ki 80 mg szimvasztatinnal 12 héten keresztül (a szabad és a teljes tesztoszteronra nem volt hatással). Nincs egyértelmű összefüggés az izomtömeggel, a szexuális funkcióval vagy a jó közérzettel, és nincs kapcsolat a merevedési zavarokkal. Mivel a férfiaknál a klinikailag normális plazma tesztoszteronszintek széles skálája létezik, ennek a megállapításnak a hatása nem egyértelmű, különösen klinikai tünetek hiányában.

Kataraktaképződés

Néhány állatkísérlet utalt arra, hogy a sztatinok jóval a maximális humán dózisok feletti adagokban történő adása esetén szubkariális lencsehomályok képződnek. Megfigyelési és epidemiológiai vizsgálatok mind fokozott, mind csökkent hatást mutattak kis méretben. A randomizált, kontrollált vizsgálatok azonban nem mutatják a szürkehályogok következetes növekedését a sztatinok klinikai alkalmazásával.

Vesefunkció

A sztatinok káros vesehatásai a tünetmentes proteinuriától a rabdomiolízissel járó súlyos AKI-ig terjednek. A rosuvastatin 40 mg/nap maximális dózisban mérőpálcapozitív proteinuriát és mikroszkopikus hematuriát okozhat, amely hatás általában átmeneti és nem jár a vesefunkció csökkenésével. Metaanalízisek és prospektív vizsgálatok (JUPITER) nem mutatták ki a vesekárosodás fokozódását és a vesefunkció csökkenését hosszú távú rosuvastatin-használat mellett (bár 20 mg-on).

Minden sztatinról kimutatták, hogy AKI-t okoz, bár a diffúz vázizomkárosodás, a rabdomiolízis és az azt követő myoglobinuria mechanizmusán keresztül. Az ilyen események nagyobb valószínűséggel fordulnak elő a sztatinok nagyobb dózisainál és az ismert kölcsönhatásban lévő gyógyszerekkel rendelkező betegek körében. A ritka rhabdomiolízis nélküli egyéneknél azonban a sztatinok nem okoznak akut vesekárosodást, és nem rontják hosszú távon a proteinuriát.

Ineksérülés

A sztatinokat alkalmazóknál spontán íngyulladásról és ínszakadásról szóló ritka esetekről az 1990-es évek eleje óta számoltak be. Achilles tenosynovitis előfordulhat FH-ban szenvedő személyeknél, és a kezdeti statinkezelés ezeknél a személyeknél fokozott kockázattal járhat. Az Achilles-tenosynovitis lehetséges kockázata FH-ban szenvedőknél inkább a plazma koleszterinszintjének gyors csökkenése, mint a sztatin hatása miatt állhat fenn, és a klinikusoknak tisztában kell lenniük ezzel a nem gyakori jelenséggel. A sztatinokkal kapcsolatos valamennyi olyan vizsgálat, amely íngyulladást és ínszakadást észlel, csak megfigyelésen alapul, és nem mutat következetes különbséget az alkalmazók és a nem alkalmazók között. Nincs megfelelő bizonyíték arra, hogy a sztatinok alkalmazása növelné akár az íngyulladás, akár az ínszakadás kockázatát.

Onkológiai kockázat

A sztatinok és a rák között jelenleg nincs kapcsolat emberekben. Értékelve a legnagyobb és legmegbízhatóbb randomizált, kontrollált vizsgálataink időbeli korlátait (jelenleg 5-7 év), jelenleg nincs bizonyíték arra, hogy a sztatinok a rákos megbetegedések számát növelnék. A sztatinokkal kapcsolatban rendelkezésre álló rákos megbetegedésekre vonatkozó adatok mennyisége és minősége valószínűleg meghaladja bármely más elérhető gyógyszercsoportét.

gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások

Minden sztatin hepatikus first-pass metabolizmuson megy keresztül, ami alacsony biológiai hasznosulásukért felelős (mindössze 5%), bár különösen a pitavastatin rendelkezik az osztály legmagasabb, 50%-os biológiai hasznosulásával. A szimvasztatin és a lovasztatin az egyetlen kettő az osztályból, amelyeket nem szájon át aktív metabolitokként, hanem prodrogként adnak be, ami növeli a hepatikus metabolizmusuk mértékét. Azok a gyógyszerek, amelyek kiterjedt hepatikus first pass metabolizmuson mennek keresztül, gyakran érzékenyek a CYP450 izoenzimek által közvetített gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatásokra, és a sztatinok hatását a szervezetben szinte minden esetben befolyásolja a CYP450-et indukáló vagy gátló más farmakológiai szerek egyidejű metabolizmusa; ritkán a sztatinok befolyásolják egy másik gyógyszer metabolizmusát. Ez alól az egyetlen ismert kivétel egyes sztatinok hatása a K-vitamin-antagonistákra; a warfarin gyakran dóziscsökkentést igényel, ha sztatinokkal együtt adják.

A legtöbb esetben a kölcsönhatásban lévő gyógyszerek növelik a sztatinok és aktív metabolitjaik plazmakoncentrációját, növelve a myopathia és a rabdomiolízis kockázatát. A kiterjedtebb májmetabolizmuson áteső prodrogokként a szimvasztatin és a lovasztatin esetében a legnagyobb és legjelentősebb a gyógyszer-kölcsönhatások száma. Mindkét szer esetében fontos a klinikai gyakorlatban a makrolid antibiotikumok, a gombaellenes azolok és az immunszuppresszáns ciklosporin kerülése. A klinikusoknak tisztában kell lenniük a nem-dihidropiridin kalciumcsatorna-blokkolók szükséges dóziscsökkentésével is.

Kor és etnikai csoportok

Nagyszabású, randomizált, kontrollált vizsgálatokban 65 év feletti, valamint 70-es és 80-as éveikben járó egyének vettek részt, akár 5 éves kezelési időszakok alatt. Bár a myopathia és a rabdomiolízis kockázata körülbelül kétszerese a fiatalabbakénak, az abszolút kockázat alacsony marad. A klinikusoknak tisztában kell lenniük azzal, hogy ebben a korcsoportban a gyakoribb társbetegségek és a hosszabb gyógyszerlista növeli a nemkívánatos események kockázatát, különösen a gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások miatt.

A sztatinokat ritkábban alkalmazzák gyermekek és serdülők esetében, leggyakrabban heterozigóta FH-ban szenvedőknél. A krónikus betegségek, amelyek növelhetik az ateroszklerózis kockázatát, szintén megfontolásra késztethetik a hosszú távú statinterápia alkalmazását fiatalabb egyéneknél, és ezek közé tartozik a CKD, a Kawasaki-kór a társuló koszorúér-aneurizmákkal, a juvenilis rheumatoid arthritis és a lupus. Mind az American Heart Association, mind az American Academy of Pediatrics már 8 éves kortól ajánlotta és jóváhagyta a sztatinterápiát a lipidrendellenességek magas kockázatának kitett gyermekek számára.

A jelen pillanatban nincs bizonyíték arra, hogy a sztatinok ebben a korcsoportban nagyobb mértékben fokozzák a mozgásszervi, máj-, vese- vagy gyógyszer-kölcsönhatásokat, mint felnőtt társaiknál. Fontos, hogy úgy tűnik, hogy sem a növekedési sebességre, sem a szexuális érésre nincs hatása a gyermekeknél. A korai életkorban elkezdett sztatinok szedését azonban valószínűleg hosszú ideig folytatják, ezért a hosszú távú biztonsági adatok folyamatos gyűjtése kiemelt fontosságú.

A szülőképes korú nők esetében a jelenlegi gyakorlat magas küszöbértéket ír elő a statinterápia megkezdéséhez. A jelenlegi adatok szűkössége miatt a sztatinok az FDA szerint továbbra is X. kategóriájú (ellenjavallt) gyógyszer a terhességben, és a teherbeesés megkísérlése előtt 3 hónappal abba kell hagyni. A terhesség korai szakaszában sztatinoknak kitett nőkről rendelkezésre álló adatok nem mutatják a magzati rendellenességek megnövekedett kockázatát, és a sztatinoknak kitett nők megnyugtathatók, hogy a veleszületett rendellenességek gondos és szokásos születés előtti szűrése meghatározhatja a terhesség biztonságos és/vagy kívánatos kihordásának biztonságát. A sztatinok továbbra is ellenjavalltak a szoptató anyák számára is.

Végül a kelet-ázsiaiakat már régóta különálló és egyedi populációnak tekintik a sztatinterápia toleranciája és adagolása tekintetében. A sztatinok három évtizeddel ezelőtti bevezetése óta a kelet-ázsiai populációknak általában alacsonyabb dózisokat írtak fel, mivel úgy vélték, hogy vagy érzékenyebbek ezekre a gyógyszerekre, vagy a nyugati populációkhoz képest nagyobb terápiás választ mutatnak; a rosuvastatin és a simvastatin jelenlegi felírási tájékoztatója alacsonyabb dózisokat javasol ezekben a populációkban. A farmakokinetikai vizsgálatok azt mutatják, hogy egyes sztatinok és aktív metabolitjaik plazmakoncentrációja nagyobb ebben a populációban. A klinikusoknak továbbra is tisztában kell lenniük a kelet-ázsiaiaknak ezzel a lehetséges nagyobb érzékenységével a sztatinokkal szemben általában.

Specifikus betegségekkel kapcsolatos megfontolások

A sztatinok megbízható adatokkal bizonyítottan biztonságosak a CKD 2-4. stádiumában lévő betegek, valamint a dializált betegek esetében. Figyelemre méltó, hogy nincs bizonyíték a kardiovaszkuláris előnyökre vagy a CVD csökkentésére a dializált betegek esetében, valószínűleg a rossz prognózis és a konkuráló kockázatok miatt ebben a csoportban.

Az intrakraniális vérzés kis mértékben megnövekedett abszolút kockázata lehet, ha a sztatinokat másodlagos stroke megelőzésére alkalmazzák azoknál, akiknek korábban már volt intrakraniális vérzésük. A SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) vizsgálatban az atorvastatin általános előnyét az ismétlődő stroke csökkentésében némileg ellensúlyozta az agyvérzés kockázata. Az általános stroke és más érrendszeri események csökkentéséből származó előnyök azonban általában felülmúlják a vérzés lehetséges kis abszolút kockázatát a szekunder prevenciós populációkban.

A sztatinok nem okoznak progresszív májműködési zavarokat a nem alkoholos zsírmájbetegségben vagy krónikus vírusos hepatitis C-ben szenvedőknél. Nem kell kerülni a sztatinterápiát a stabil krónikus májbetegségben szenvedő vagy normális, a normális felső határérték háromszorosáig mérsékelten emelkedett transzaminázszintű betegeknél. Jelenleg nem állnak rendelkezésre megbízható adatok arra vonatkozóan, hogy a sztatinok biztonságosan alkalmazhatók előrehaladott vagy dekompenzált májbetegségben.

A szilárd szerv- vagy csontvelőátültetésben részesült betegek esetében az immunszuppresszáns ciklosporin közismerten kölcsönhatásba lép valamennyi sztatinnal. Az FDA jelenleg a pravastatint, a fluvastatint és a rosuvastatint ajánlja ciklosporinnal kezelt betegek biztonságos alkalmazására, mindegyik csökkentett dózisban; más transzplantációs immunszuppresszív szereknek nincs nyilvánvaló kölcsönhatása a sztatinokkal.

Végezetül, a HIV kezelésére szolgáló robusztus és tolerálható antiretrovirális kezelések kifejlesztésével az ezzel a betegséggel élő férfiak és nők tovább élnek és szenvednek a kardiovaszkuláris betegségek szövődményeitől, ami legalább részben a dyslipidaemia magas prevalenciájának köszönhető. A sztatinok gyakran ki vannak téve az antiretrovirális gyógyszerek metabolizmusára gyakorolt hatásoknak, és számos ilyen szer növeli a sztatinok plazmakoncentrációját. A proteázgátlót vagy farmakokinetikusan felerősített antiretrovirális kezelést kapó betegeknek kerülniük kell a sztatinok két prodrug-formuláját, a szimvasztatint és a lovasztatint. A pitavasztatin, az atorvasztatin, a rosuvastatin és a pravastatin biztonságosnak tekinthető, bár az antiretrovirális kezelés alapján szükség lehet az adagolás módosítására. A klinikusnak inkább a statin megfelelő formulájának és adagjának kiválasztásán kell dolgoznia, mintsem a beteg antiretrovirális kezelésének megváltoztatásán.”

Következtetések és bizonyítékok

Newman és munkatársai tudományos közleménye alapos és megbízható, átfogó áttekintés. A hivatkozott bizonyítékok aktuálisak, a tolerálhatóság és biztonságosság kérdései pedig időszerűek a jó orvosi beavatkozást igénylő, széles körben elterjedt érbetegségek korában. Munkájuk megfelelően jellemzi a sztatinnal kapcsolatos mellékhatások gyakran eltúlzott mértékét, és megalapozott bizonyosságot nyújt a klinikusoknak arról, hogy ennek az általában jól tolerált csoportnak az előnyei messze meghaladják a ritkán előforduló kockázatokat. A szakorvosoknak és az alapellátásban dolgozóknak egyaránt érdemes erre a munkára figyelniük, hogy támogassák közös erőfeszítéseinket az irányított terápia kardiovaszkuláris megelőzésre való alkalmazása érdekében.

1. táblázat: Azon betegek becsült száma, akiknél előny vagy hátrány jelentkezik, ha a statinterápiát 10 000 személynél 5 éven keresztül alkalmazzák, és 77 mg/dl-es LDL-C-szint-csökkenést érnek el.

Haszon	Páciensek becsült száma
Megelőzött első súlyos érrendszeri esemény (elsődleges megelőzés)
Megelőzött ismétlődő ún. major vascularis eseményt (másodlagos prevenció)
Károsodás
Új diagnózisú diabetes mellitus
Statinhoz társuló izomtünetek (anélkül hogy szignifikáns CK-emelkedés nélkül)	<100
Myopathia (CK-emelkedéssel >10x ULN)
Rhabdomiolízis
Auto-immunis myopathia	<1
Hemorrhagiás stroke #
Súlyos májbetegség	<1

1. Collins R, Reith C, Emberson J, et al. A statinterápia hatékonyságára és biztonságosságára vonatkozó bizonyítékok értelmezése. Lancet 2016;388:2532-61.
2. Koskinas KC, Siontis GCM, Piccolo R, et al. Effect of statins and non-statin LDL-lowering medications on cardiovascular outcomes in secondary prevention: a meta-analysis of randomized trials. Eur Heart J 2018;39:1172-80.
3. Mercado C, DeSimone AK, Odom E, Gillespie C, Ayala C, Loustalot F. Prevalence of cholesterol treatment eligibility and medication use among adults – United States, 2005-2012. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2015;64:1305-11.
4. Newman CB, Preiss D, Tobert JA, et al. Statin safety and associated adverse events: a scientific statement from the American Heart Association. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2018. .

Klinikai témák: Antikoaguláció kezelése, Veleszületett szívbetegségek és gyermekkardiológia, Cukorbetegség és kardiometabolikus betegségek, Diszlipidémia, Prevenció, Stabil iszkémiás szívbetegség, Érgyógyászat, Veleszületett szívbetegségek, CHD és gyermekgyógyászat és aritmiák, CHD és gyermekgyógyászat és prevenció, CHD és gyermekgyógyászat és minőségjavítás, Lipidanyagcsere, Nem sztatinok, új szerek, sztatinok, diéta, krónikus angina

Keywords: Antikoagulációs kezelés, krónikus angina

Keywords: American Heart Association, Atherosclerosis, Adrenocorticotropic Hormone, Anti-Bacterial Agents, Biológiai elérhetőség, Antikoagulánsok, Arthritis, Juvenilis, Csontvelő transzplantáció, Vércukorszint, Kalcium csatorna blokkolók, Carcinoma, Hepatocellular, Breast Feeding, Katarakt, Koleszterin, Krónikus betegség, Koronária aneurysma, Koronária aneurysma, Kreatin kináz, Ciklosporin, Diabetes Mellitus, Gyógyszerkölcsönhatások, Diszlipidémiák, Epidemiológiai vizsgálatok, Erekciós zavarok, Etnikai csoportok, Zsírsavak, egyszeresen telítetlen, Éhgyomor, Glükóz, Hematuria, Hepatitis C, HIV fertőzések, Hidrokortizon, Hidroxi-metilglutaril CoA reduktázok, Hypothyreosis, Immunszuppresszív szerek, Indolok, Inzulinrezisztencia, Intracranialis vérzések, Izoenzimek, Életmód, Májbetegségek, Májneoplazmák, Lovastatin, Makrolidok, Metabolikus szindróma X, Mucocutan nyirokcsomó szindróma, Izombetegségek, Izom, vázizom, Myalgia, Myoglobinúria, Neoplazmák, Elhízás, Gyermekgyógyászat, Perifériás idegrendszeri betegségek, Pravastatin, Prediabéteszes állapot, Terhesség, Prevalencia, Elsődleges egészségügyi ellátás, Elsődleges megelőzés, Prodrugs, Prognózis, Prospektív vizsgálatok, Proteázgátlók, Proteinuria, Kinolinok, Receptorok, LDL, Vese dialízis, Veseelégtelenség, Krónikus, Rhabdomyolysis, Rizikófaktorok, Másodlagos megelőzés, Szexuális érés, Simvastatin, Stroke, Ínsérülések, Ínak, Tenosynovitis, Tesztoszteron, Transzaminázok, K-vitamin, Warfarin

< Vissza a felsoroláshoz