アフリカトリパノソーマ症の歴史
近世
近世において、ヒトアフリカトリパノソーマ症の歴史は奴隷貿易と密接に結びついている。 睡眠病に関する最初の記述は、奴隷貿易会社で働く船医や医官からもたらされたものである。 船主や奴隷商人たちは、睡眠病による損失が拡大するにつれ、この不気味な病気を調査するよう船医たちに迫った。 1734年、イギリスの海軍外科医ジョン・アクティンス（1685-1757）は、アフリカ睡眠病に関する最初の正確な医学的報告を発表した。 しかし、アッキンズが後期の神経症状のみを記述したのに対し、イギリスの医師トーマス・ウィンターボトム（Thomas Winterbottom, 1766-1859）は1803年に、初期に首の後ろに沿ってリンパ腺が腫れるという特徴的な兆候に言及したレポートを発表している 。 彼はまた、この徴候がアラビアの奴隷商人に昔から知られていて、この徴候のある奴隷を買うのを控えていたことにも触れている。 19世紀を通じて睡眠病に関する報告が増え、ヒトアフリカトリパノソーマ症はよく知られた病気となったが、この病気の本質については誰も知らなかった。
ツェツェバエ-トリパノソーマ複合体の発見
長虫がツェツェバエに刺されて起こることを最初に示唆したのは、スコットランド人宣教師兼探検家のデビッド・リビングストン（1813-1875）であった。 1852年、彼はリンポポ川、ザンベジ川の谷間、ニアサ湖、タンガニーカ湖のほとりで、ツェツェバエに咬まれた牛がすべて死ぬという病気の発生を報告した。 しかし、トリパノソーマが長虫症や睡眠病の原因物質であることが判明するまでには、さらに40-50年の歳月を要した。 1895年、スコットランドの病理学者であり微生物学者であったDavid Bruce（1855-1931）（図2）は、T. bruceiが牛トリパノソーマ症（牛の長鼻病）の原因であることを発見した。 ヒトの血液中にトリパノソーマが存在することを初めて明確に確認したのは、1901年にガンビアで蒸気船の船長を診察した英国植民地時代の外科医ロバート・マイケル・フォルド（1861-1948）であった。 彼は最初、発見した生物をミミズと考えたが、数ヵ月後にイギリスの医師ジョセフ・エベレット・ダットン（1874-1905）がトリパノソーマと同定し、1902年にTrypanosoma gambiense（現在のT. b. gambiense）という種名を提唱した 。 同年、イタリアの医師で病理学者のアルド・カステラーニ（1878-1971）は、睡眠病患者の脳脊髄液中にトリパノソーマを発見し、これが睡眠病を引き起こすと示唆した。 その1年後、ブルースは、睡眠病がツェツェバエによって媒介されることを決定的にした。 しかし、その時点では、トリパノソーマはツェツェバエによって機械的に感染すると考えていた。 1909年、ドイツの軍医フリードリッヒ・カール・クライネ（1869-1951）が、ツェツェバエがトリパノソーマを周期的に感染させることを示したのである。 このことがきっかけで、ブルースはトリパノソーマの機械的感染に関する当初の見解を変更し、代わりに昆虫宿主の中での寄生虫の完全な発生サイクルを説明するようになった . 一方、動物病原性トリパノソーマは、1904年にベルギー人医師アルフォンス・ブローデン（1875-1929）、1905年にドイツ人海軍医師ハンス・ツィーマン（1865-1905）によって、それぞれコンゴレンセとヴィヴァクスが発見され、トリパノソーマが動物に感染することが明らかになった。 2番目のヒト病原性トリパノソーマである T. rhodesiense (現在の T. b. rhodesiense) は、結局1910年に寄生虫学者の John William Watson Stephens (1865-1946) と Harold Benjamin Fantham (1876-1937) によって回収されました.
Sir David Bruce (1855-1931). スコットランドの細菌学者で、T. bruceiを長煩いの病因とした。
疫病の流行と制御
20世紀には、アフリカでは3回の深刻な睡眠病流行があった。 最初のものは1896年に始まり、1906年まで続き、主にウガンダとコンゴに影響を与えた。 コンゴ盆地では30万人、ウガンダとケニアのブソガ地区では50万人が死亡したと推定される壊滅的な伝染病であった。 この伝染病の惨状を憂慮した植民地政府は、この病気を調査し、治療法を開発するために科学使節団を派遣した（前述）。 フランスの医師シャルル・ルイ・アルフォンス・ラヴェラン（1845-1922）と生物学者フェリックス・メスニル（1868-1938）は、1902年に亜ヒ酸ナトリウムが感染した実験動物に有効であることを初めて報告した ……のだが、この実験動物に亜ヒ酸ナトリウムを投与したところ、その効果は絶大だった。 1904年には、カナダの医師ハロルド・ウォルファースタン・トーマス（1875-1931）とオーストリアの医師で動物学者のアントン・ブラインル（1880-1944）が、亜砒酸が実験動物の感染を治療することを論文にまとめている。 この薬は、これまでに実験されたどのヒ素化合物よりも効果があり、比較的毒性が強いと考えられていた（そのため、この名前が付けられた）。 しかし、ドイツの医師ロベルト・コッホ(1843-1910)は、ビクトリア湖の北西に位置するセセ諸島の睡眠病患者を対象にアトキシルの殺トリパノシティー活性を調べたところ、アトキシル投与患者1622人のうち22人に視神経萎縮と完全失明を観察し、決して無毒な薬品ではないことを発見した . 1907年、コッホはドイツの科学者ポール・エーリック(1854-1915)にこの合併症について報告し、アトキシルを改良するように勧めた。 エーリッヒはすでに1904年にトリパノソーマ症の化学療法に関心を持ち、トリパンレッドという色素を開発し、マウスのT. equinum（中南米の馬にMal de Caderasを引き起こすトリパノソーマの一種）には治療と予防の効果があるがT. bruceiには効果がないことが分かっていた。 1916年、エーリックの元助手ヴィルヘルム・ローエル（1881-1929）が、少数の化学者チームとドイツの化学・製薬会社バイエルの協力を得て、睡眠病を治療する最初の有効な薬剤を開発することになった。 この化合物、Bayer 205（後にSuraminと命名）は、現在でも初期のT. b. rhodesiense感染症の治療に使用されている。 その1年前、アメリカの化学者ウォルター・A・ジェイコブス（1883-1967）と免疫学者マイケル・ハイデルベルガー（1888-1991）は、有機ヒ素化合物トリパルサミドを発見しました。 この薬は、後期睡眠病を単独で、あるいはスラミンと併用して治療する最初の薬であり、動物のトリパノソーマ症の治療にも採用された。 両薬剤は、1920年にアフリカの多くの国で始まった第二次睡眠病の大流行と闘い、1940年代後半までに沈静化させた（図3）。 1920 年代に流行した睡眠病を抑えるためのもう一つの重要な対策は、移動診療チームの導入であった。 この方法は、フランスの軍医ウジェーヌ・ジャモ（1879-1937）によって提案されたもので、寄生虫の貯蔵場所をなくすことを目的として、組織的に患者を発見し治療する方法である。 1926年、パリの上官の長い反対を押し切って、ジャモはカメルーンに特別なサービスを立ち上げることを許され、彼のアプローチの有効性が示された。11年のうちに、睡眠病の流行レベルは、1919年の60％から1930年には0.2〜4.1％に減少した。 その後、他の植民地諸国でも T. b. gambiense 睡眠症候群対策として、移動チームを使った方法が導入された。 アフリカトリパノソーマ症対策として、ベクター対策、宿主リザーバー対策、狩猟動物の駆除などのアプローチも行われた。 ベクターコントロールは1910年にすでに導入され、様々なデザインのトラップの使用やブッシュの伐採などが行われました。 1920年から1940年にかけて、ブルースの推薦により東アフリカを中心に行われたリザーバーホストコントロールと狩猟動物の破壊は、ツェツェバエの数を大幅に減少させたが、決して絶滅させることはできなかった。 T. b. gambiense睡眠症候群の初期段階を治療する第3の薬剤、ペンタミジンは、1937年に製薬会社May and Bakerの英国人化学者Arthur James Ewins（1882-1958）によって開発された。 1939年に殺虫効果が発見され、1949年にはDDTが使用されるようになり、ツェツェバエの発生を防ぐことができるようになった。 また、1949年には、スイスの病理学者、微生物学者、化学者のエルンスト・フリードハイム（1899-1989）が開発したヒ素剤メラルソプロールが、後期ヒトアフリカトリパノソーマ症の治療薬として導入された。 これは、後期アフリカトリパノソーマ症に有効な最初の薬剤であり、現在でも唯一の薬剤である。 1950年代以降、動物トリパノソーマ症の化学療法にいくつかの薬剤が使用できるようになった。 フェナンスリジン誘導体の臭化ホミジウム（エチジウム®、ノビジウム®）や塩化イソメカミジウム（サモリン®、トリパミジウム®）、アミノキナルジン誘導体のキナピラミン（アントリシッド®）、芳香族ジアミドのジミナゼン酢酸塩（ベレニル®）など、さまざまな薬剤が登場しました。 最終的には、化学療法、組織的な患者発見、ベクターコントロールの組み合わせにより、1960年代初頭に睡眠病の発生率は劇的に減少した（図3）。 灰色の列は報告された症例数、黒丸はスクリーニングされた人口。 データは.6198>
前世紀前半の睡眠病の疫学に影響を与えた他の要因は、アフリカの植民地化の際に作られた社会経済的条件である。 この優れた例は、現在コンゴ民主共和国として知られている旧ベルギー領コンゴの北中央ウエーレ地区における睡眠病の流行である。 19世紀前半のこの地域の植民地化は長引き、残酷なものであった。 19世紀前半のこの地域の植民地化は長引き、残忍なものであった。多くの人々が家を失い、飢饉を経験した。 このため、睡眠病が蔓延するには理想的な環境となり、その後15年の間に睡眠病はこの地域でますます定着し、流行するようになった。 1920年代半ばになって、植民地政府によってウエレ地区に医療サービスが導入されました。 その5年後には、ベルギー当局が主張するように、医療介入のおかげで疫病はコントロールされた。 しかし、睡眠病の衰退には、医療介入と同じくらい、栄養と衛生の改善が大きく関わっていたと思われる。 1930年代までに、ベルギー領コンゴの多くの人々は、激しい社会的、経済的混乱に悩まされることはなくなり、植民地支配の規則や統制にうまく対処する方法を学び、同時にベルギーは、コミュニティ全体を突然再定住するという社会工学的手法を止めたのです。 脱植民地化の余波で、多くのアフリカ諸国は政情不安と経済的破綻を経験し、保健医療サービスに甚大な影響を与えた。 10年間の低蔓延の後、トリパノソーマ症の制圧はもはや優先されなくなりました。 その結果、コントロールプログラムは中止され、人口検診は非常に少ない人数まで減少した（図3）。 DDTの環境影響への懸念から、1970年代には世界中で病害虫防除のための殺虫剤が禁止されました。 その結果、1970年代半ば以降、睡眠症候群の患者報告数は着実に増加している（図3）。 そして、アンゴラ、コンゴ、南スーダン、ウガンダの西ナイル地区を中心に、20世紀に入ってから3回目の睡眠病流行が始まった。 その後、1990年にオルニチン脱炭酸酵素の選択的阻害剤であるエフルオルニチン（DL-α-difluoromethylornithine, DFMO）がT. b. gambiense睡眠病の後期治療に導入されるまで状況は変化していない。 エフロルニチンは、当初ストラスブールのメレル研究所で癌の治療薬として開発されましたが、T. b. gambienseの治療薬として有効であることが判明しました。 6198>
最近の動向と現状
2000年代に入り、睡眠病の規模は再び世紀初めの流行レベルに達しようとしている（図3）。 エフルニチンの製造中止やメラルソプロールの製造中止の危機があり、状況はさらに悪化した。 幸い、2001年に世界保健機関（WHO）が製薬会社のアベンティス（現サノフィ・アベンティス）およびバイエルと協定を結び、流行国に対して睡眠病治療薬を無償で提供することになった。 薬の配布は、援助団体「国境なき医師団」に委託された。 1997年には監視体制が強化され、1998年以降、新規感染者数は着実に減少している（図3）。 2001年、アフリカ統一機構（OAU）は、アフリカからツェツェバエを撲滅するための新たな取り組み、汎アフリカ・ツェツェ・トリパノソーマ症撲滅キャンペーン（PATTEC）を開始しました。 このキャンペーンでは、臭気媒介式トラップ、殺虫剤で処理したターゲットとプリオン、殺虫剤の超低容量空中散布を用いた地域全体のアプローチでツェツェバエの数を減らし、最後に無菌雄の技術で対象のグロッシーナ種を完全に駆除しようと計画されました。 1997年にザンジバル島でツェツェバエとトリパノソーマ症の根絶に成功したのは、この不妊化オスの技術である。 しかし、ザンジバル島でのプロジェクトは、1種類のツェツェバエが生息する島（面積1,651 km2）であったため成功しましたが、PATTEC構想では、睡眠病を媒介する7種類のグロッシーナが生息するサハラ以南アフリカの広大な地域（約1000万 km2）に対処する必要があります。 そのため、多くの科学者はPATTECプロジェクトが成功するかどうか懐疑的です。過去に行われた同様の撲滅キャンペーンは、ツェツェバエが蔓延する地域を隔離することができなかったため、失敗に終わっています。 6198>
現在、睡眠病治療のために開発中の唯一の新薬候補は、ジアミジンのパフラミジン（DB289）です。 2007年1月、パフラミジンは、コンゴ民主共和国とアンゴラで、ヒトアフリカトリパノソーマ症治療薬として登録される前の最終段階である第III相臨床試験のための登録を完了しました。 この試験が成功すれば、パフラミジンは早期アフリカ睡眠病に対する初の経口治療薬となります。 睡眠病の治療を改善するもう一つのアプローチは、併用療法の開発である。 現在、抗シャーガス病薬であるニフルチモックスは、ウガンダの無作為化臨床試験でメラルソプロールまたはエフルニチンとの併用が試験されている。
また、ヒトアフリカトリパノソーマ症の診断のための正確なツールが緊急に必要である。 既存の診断用検査は、睡眠病患者の血液中に検出される寄生虫の数が特徴的に少ないため、感度や特異性が十分ではありません。 そこで、FIND（Foundation for Innovative New Diagnostics）とWHOは2006年に、アフリカ睡眠病の制圧を支援するための新しい診断検査法を開発するためのイニシアチブを開始しました。 この新しい検査によって、患者の早期発見と病期分類の簡略化が可能となり、疾病管理の向上と公衆衛生問題としての睡眠病を撲滅するための支援が期待されています
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