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筋萎縮性側索硬化症の正確な根本原因は不明である。 この病気の原因として、正体不明のウイルスへの感染、異常な免疫反応（例えば自己免疫）、特定の鉱物（例えばアルミニウム）への毒性曝露、および／またはその他の要因などが提案されている。 しかし、どれも立証されていない。
雑誌『Neurology』の2000年1月号で報告された研究は、ウイルスとの関連があるという説を支持するものであった。 カリフォルニア大学アーバイン校医学部とフランスのリヨンにあるロックフェラー大学の研究者は、ALS患者17人のうち15人の脊髄からウイルスを発見した。 このウイルスは、髄膜炎やまれに脳炎を引き起こすことで知られるエコーウイルス7型に類似しているが、他の原因で死亡した29人のうち1人からしか発見されなかった
研究者によると、ALSの全症例の約10パーセントは家族性である。 医学文献によると、常染色体優性遺伝または常染色体劣性遺伝をするいくつかの遺伝性ALSの型があることが報告されています。 常染色体優性遺伝のALSでは、通常、成人期に症状が現れますが、まれに思春期に発症することもあります。
古典的な遺伝性疾患を含む人間の形質は、父親と母親から受け継いだ2つの遺伝子の相互作用の産物である。 優性疾患では、疾患遺伝子の1コピー（母親または父親のどちらかから受け取ったもの）が、もう一方の正常な遺伝子を「支配」して発現し、疾患が出現することになる。
劣性遺伝の場合、同じ形質に対して同じ欠陥遺伝子をそれぞれの親から受け継がない限り、症状は現れません。 正常な遺伝子と病気の遺伝子を1つずつ受け継いだ場合、その人は病気の保因者となりますが、通常、症状は現れません。 夫婦ともに劣性遺伝の保因者である場合、その子供に遺伝するリスクは25％です。 彼らの子供の50％がこの病気の保因者である危険性がありますが、通常、この病気の症状は現れません。 25％の子供は、両親から正常な遺伝子を受け継ぎ、遺伝学的に正常（その特定の形質に関して）である可能性があります。
遺伝性ALSの約15～20パーセントは、スーパーオキシドジスムターゼ1（SOD1）として知られる遺伝子の異常変化（突然変異）により、常染色体優性遺伝をする。 (SOD1遺伝子は、スーパーオキシドジスムターゼと呼ばれる酵素をコードしています。 また、SOD1遺伝子の変異は原因不明で自然発生することもあり（散発性）、その結果、本疾患は孤立した症例となります（散発性ALS）。 常染色体優性遺伝のALSと同様に、散発性ALSは成人期に明らかになるのが一般的です。 SOD1遺伝子は21番染色体の長腕（q）（21q22.1）に位置している。
染色体はすべての体細胞の核の中に存在する。 染色体はすべての体細胞の核に存在し、各個人の遺伝的特徴を担っています。 ヒトの染色体は1番から22番まであり、男性ではX染色体とY染色体のペアが不同23番で、女性ではX染色体が2本です。 各染色体は、短腕が “p”、長腕が “q “で識別されます。
散発性あるいは常染色体優性遺伝のALSでは、NEFH（神経フィラメントタンパク質、ヘビーポリペプチド）遺伝子と呼ばれる遺伝子が欠失したり、挿入したりして、病気にかかりやすくなる場合がある。 NEFH遺伝子は第22染色体の長腕（22q12.2）に位置しています。
さらに、常染色体優性遺伝のALS（ALS4と命名）は第9染色体の長腕（9q34）にマッピングされました。 常染色体優性遺伝のALSは通常成人期に発症するが、この型は通常、人生の第二十年までに明らかになる。
この疾患の一つの常染色体劣性型（ALS2として知られる）は、第2染色体（2q33）の長腕にリンクされていた。 ALS2はゆっくりと進行する早期発症型の疾患で、若年性遺伝性ALSと呼ばれることもあり、北アフリカや中東の集団に見られる。
2001年10月に研究チームがALS2の原因となる遺伝子変異の発見を報告した。 この発見は、臨床医がなぜALS2を若年性原発性側索硬化症という別の神経変性疾患と混同してきたかを明らかにするものである。 この2つの疾患では同じ遺伝子の異なる変異が見つかっており、共通の遺伝的起源があることを示しています。
ALS2では、一般的に症状は人生の1～2年目に現れ、10～15年かけてゆっくりと進行します。
さらに、別の常染色体劣性遺伝のALS（ALS5）は、第15染色体の長腕（15q15.1-q21.1）にマッピングされた。
雑誌「Nature Structural Biology」の1999年8月号に掲載された研究によると、銅の細胞への輸送がALSの原因として何らかの役割を担っている可能性があるとのことである。 銅はいくつかのタンパク質の構成要素である重金属で、細胞が正常に機能するために必要なものである。 通常、「銅トランスポーター」と呼ばれる特殊なタンパク質が、細胞内の適切なターゲットに銅をエスコートする。 標的のひとつは、SOD1遺伝子にコードされるスーパーオキシドジスムターゼ（SOD）酵素です。 (SOD酵素は、細胞内に蓄積された有害な「フリーラジカル」を中和する重要な役割を担っています。 フリーラジカルの体内組織への蓄積は、最終的に細胞にダメージを与え、その機能を低下させると考えられている。 SOD酵素を含むある種の酵素は、有害なフリーラジカルを中和したり、その除去を促進する役割を担っている。
前述のように、常染色体優性遺伝または散発性ALSの患者には、SOD酵素をコードする遺伝子（SOD1遺伝子）に変異がある者がいる。 このような場合、銅が変異したSOD1遺伝子に到達すると異常反応を起こし、細胞障害を起こし、最終的にALSの人に見られる筋肉の衰え（萎縮）を引き起こす可能性があります。 今回、研究チームは「銅輸送体」タンパク質の構造を明らかにし、このタンパク質の働きをより深く理解することができました。 この情報をもとに、変異したSOD1遺伝子への銅の輸送を阻害する方法を決定すれば、ALSに伴う症状を遅らせたり予防したりすることができるかもしれません。 しかし、このような発見が実際の治療につながるかどうかを判断するには、さらに多くの研究が必要である
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