哺乳類の体温調節を分解する

模式図は、体温の上昇により、上のマウス脳の模式的な方向性を示す視索前野（POA）のvLPO亜核の温熱応答性、GABA作動性ニューロンが活性化する様子を示している。 これらのGABA作動性ニューロンは、同じく上に模式的に示した視床下部背内側（DMH）核のDMD亜核のGABA作動性ニューロンおよびグルタミン酸作動性ニューロンにシナプス的に中継している。 この2種類のDMDニューロンへのGABAリレー（すなわち抑制性神経伝達）は、おそらく脳幹の吻側淡蒼球（RPa）への影響を介して、熱産生、代謝率、さらに行動運動活性を減衰させる。 GABA作動性vLPOニューロンは、本質的に温熱感受性であり、温熱によって誘発される末梢神経への影響を受ける可能性があることに留意してください。 (2)は、視蓋前野のペプチド作動性温感ニューロンが体温のダウンレギュレーションを引き起こすことを示したもので、もう一つはSong et al.によるものです。 (1) は、TRPM2 (transient receptor potential channel M2) イオンチャンネルが、視床下部ニューロンにおいて、発熱反応を制限するイオン性温熱受容体として機能することを報告したものです。 これらの研究は画期的であると同時に、以下の「トップ10」の考えや疑問も思い起こさせます。この考察は、ごく最近目覚めたこの研究分野が、かなりの興奮を伴いながら、これからどのように拡大していけるかについて、何らかの指針を与えてくれるものです。 感知装置は大体揃っている。 発熱反応に機能する温熱活性化TRPM2の同定は、発見への道のりの始まりに過ぎない。 他の温度感受性TRPイオンチャネルが関与している可能性もあり、既知の薬理試薬に反応しない、まだ発見されていないスプライスバリアントを介して関与している可能性もある(6)。 体温調節は系統発生的に深く根ざした生存メカニズムであるため、汎ヌル型ノックアウト動物が補償を示す可能性は非常に高い。 感知という点では、脳内部での感知が鍵となるが、末梢での調節も重要で、Zhaoら（3）が報告したGABA作動性vLPOニューロンへの末梢入力の同定と機能的分解が必要であろう。 例えば内耳有毛細胞のメカノトランスダクションがメカノエレクトリックトランスダクションの速度に依存しているのとは対照的に、熱感知は生理学のいかなる特定の要求に対しても、イオン性受容体に依存する必要はないのです。 例えば、熱に敏感なGタンパク質共役型受容体、さらには熱に敏感な酵素シグナル伝達系などである。

第二に、新規回路におけるGABA作動性伝達の抑制性の頑健さである。 Zhaoら（3）は、彼らが発見した回路の視索前野ニューロンの温度応答性要素として、GABA作動性シグナル伝達機構を記述している。 これらのニューロンは、GABAを介して、同じくGABA作動性である重要な標的集団であるDMDニューロンに信号を送っているのである。 GABAに応答するこれらのニューロンの膜の過分極が、これらのニューロンの体温調節機能を決定している。 この膜の過分極は、塩化物押出輸送体分子KCC2（potassium chloride transporter member 5）の機能として低レベルに維持される内部塩化物イオン濃度に決定的に依存する（7, 8）。 KCC2は成熟した中枢神経系に存在する唯一の塩化物排出トランスポーター系である。 したがって、GABA作動性DMDニューロンにおけるKCC2の頑健かつ継続的な遺伝子発現は、この回路の機能にとって最も重要である。 この回路の機能不全は、恒常的なストレス耐性、ひいては生存や生存優位性を損なう事象であるため、これらのニューロンがどのようにしてKCC2遺伝子の発現を維持しているのかを知ることは、興味深いことである。 KCC2の発現の欠如は、慢性疼痛、てんかん、外傷性脳損傷、その他の神経精神疾患の根底にあり（7、9）、これらすべての利益のために、体温調節GABA作動性ニューロンが、一定のレベルで強固なKCC2遺伝子発現を維持し、一方で前述の状態のニューロンが、内部の塩化物の上昇によってより容易に「回路破壊」となり、GABA作動性の伝達が効かなくなる様子を知ることは、興味深いことになりそうである。

3つ目は発熱反応です。 発熱が抗感染防御機構の強力な構成要素としてもたらした進化的生存優位性を念頭に置きながら、これらの神経系がどのように発熱を制御し、発熱によってどのように制御されているかを問う立場にある。

第四は他の熱ストレスに対する恒常性応答である。 発熱に関連する条件として、3番目のトピックと同じ質問が、内因性および低体温症によって引き起こされる高体温および低体温症に当てはまります。 気候に関連する外的条件としては、過熱による高体温症があり、これは必ず脱水を伴う。 この実際的な問題は、同時に起こる脱水、ナトリウム不足、高体温などの複数の平衡異常ストレスの領域に入り、新たに発見された視床下部の温度感知および温度調節機構が複数のストレス要因から防御するために果たすそれぞれの役割について考えることになる（10）

第五は医学的意義である。 高体温や低体温は、集中治療室で重大な罹患率や死亡率を引き起こす恐ろしい病態でもある。 視床下部の熱感知・体温調節装置の分子感知・神経回路機構に関する知識は、やがて熱調節異常による罹患率や死亡率を減らす、革新的な医学的予防・治療アプローチへと私たちを導いてくれるかもしれません。 重度ではないものの、より多くの人に影響を与えるかなりの罹患率が、女性の（閉経前の）温度調節障害と関連しており（11）、基本的な神経体温調節機構の解明がさらに進めば、改善した方法で治療できるようになるかもしれません。 視床下部の熱感知・熱調節機構に関する知見が深まれば、熱の合図に対する人間の心理物理学的反応が男性と女性で異なることをより理解できるようになる(11)。 これは、家庭や職場での「サーモスタット戦争」に終止符を打つという展望をもたらすものです。 温熱による神経ペプチドの遺伝子発現の増加が確認されたことから、熱感知、体温調節、エネルギー消費、行動効果、そして重要なことに、平衡感覚や本能的行動に関する生理学的な調節力について検証することができる。 これらの神経ペプチドに対する受容体が特定されれば、合理的に導かれた成功のレシピに沿った、より画期的な発見がなされるでしょう。 これらの研究は、分子、神経感覚、神経回路レベルで、恒温動物と非恒温動物を区別するものを特定し、分解するための合理的な基礎を築くものです。

第10は、冬眠です。 これらの研究は、冬眠がこれらの神経系に及ぼすメカニズムや影響、そして最近明らかになったこの神経組織が冬眠の調節にどのように関与できるかを研究するための合理的な基礎を築くものである。

Zhao ら (3) は、遺伝的にコードされた Ca++ 指示タンパク質である GCaMP6 で検出された神経活動を測定するためのサロゲートとして Ca++ ダイナミクスを使用しました。 現在では、他の強力な遺伝子コード化指標タンパク質も入手可能であり、無傷の動物における神経活性化の様々な側面をモニターするのに使用できる。 電圧活性化蛍光タンパク質は、ニューロンの活性化または不活性化の直接的な指標として、膜電圧の急激な変化を検出することができる（12, 13）。 さらに、CaMKIIやMAPキナーゼであるERKなどの活性依存的な細胞内シグナル伝達カスケードを画像化することができる（14, 15）。 Zhaoらの論文（3）では、GABAニューロンやグルマテル作動性ニューロンを光学的または化学的遺伝学的に活性化または不活性化しているが、彼らの興味深い結果は、これらのニューロンを、急速に作用する神経毒素またはミスフォールディングに基づいてゆっくりと作用する神経変性誘導タンパク質を用いて削除したらどんな結果になるのだろうかという疑問を投げかけるものである。 対象となるニューロン、一般的には熱感知や体温調節に影響を及ぼすと思われるあらゆるニューロンを脱分極または過分極させる興味深い方法として、磁気アクチュエーター技術（16、17）を用いることができます。この技術は、磁場の存在だけで、神経の活性化を瞬時に変化させ、この方法を完全に非侵襲的にすることができます。

は、著者による論文への貢献です。