大腿骨頭血管壊死に対する幹細胞治療：現在の展望
はじめに
Avascular necrosis (AVN, osteonecrosisともいう)は、骨梁の細胞が自然に死んで、骨折に至るものです1。 大腿骨頭の量にもよりますが、病気が進行すると関節面の崩壊が起こります。1,2 米国では、毎年1万～2万人の成人が、通常20～60歳の間に発症しています。1,3,4 5-8 これらの患者が痛みを軽減できる主な治療法は人工股関節全置換術（THA）ですが、退行性関節炎でTHAを受ける患者よりも若い年齢で行われます9。-11
AVNの病態生理
AVNの病態生理は、理論的なモデルを提供しようとする多くの試みにもかかわらず、依然として不明である12,13。 これらの要因はAVN発症のリスクを高めるが、AVNは血管障害を引き起こす凝固障害や遺伝子異常から生じるという説もある14。また、別の作業仮説では、細胞死は大腿骨頭における髄内圧の上昇により、外傷後のコンパートメント症候群に似たメカニズムで血流低下と細胞死が起こると主張する15。
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表1 大腿骨頭血管壊死の危険因子 |
しばしば根本原因が特定されないことがあります。 しかし、これらの特発性症例は、実際には凝固異常やコラーゲンの突然変異に起因している可能性があります。14,16 Jonesらの研究では、患者の約82％が少なくとも一つの凝固因子異常を持っていることがわかりました。 同様にLiuらは、ある家系ではCOL2A1遺伝子の変異がAVNを発症しやすいと述べています。16
診断
血管壊死は20～40歳の患者がかかる傾向があり、発症時の平均年齢は38歳となっています。 AVNの初期には、明確な原因や誘因のない痛みが徐々に現れ、可動域は正常であることが多いのですが、特に股関節の内旋時の痛みにより制限されることがあります。 病気の進行に伴い、このような鼡径部不快感に続いて、突然激しい痛みが発生することがあります。 このような事態は、しばしば大腿骨頭の崩壊や骨折を示唆し、末期の退行性変化へとつながります。 AVNは通常、X線画像診断で診断されます。 早期の疾患では通常、磁気共鳴画像（MRI）またはコンピュータ断層撮影などの高解像度、三次元画像を必要とするが、後期の疾患では単純X線写真で容易に明らかとなることがある。 AVNの画像上の特徴は、個々の患者を適切に治療するために、この疾患の正確な病期分類が不可欠であるため、重要である。 AVNが軟骨下骨の崩壊前の初期段階（0-2期）で発見された場合、様々な股関節温存術によって関節を救うことが可能である。
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表2 大腿骨頭血管壊死のSteinberg分類21 |
幹細胞治療
AVNの自然退縮は稀であり、未治療患者の大多数はTHAに移行する5、7、11。 AVN患者の場合、大腿骨頭と大腿骨近位部にある前駆細胞の供給が不十分で、壊死した部位を修復できないと考えられている。22 AVNの進行を止めるための選択肢（コア減圧、骨切り、内科治療）はあるが、結果は芳しくなく、最大で40％の患者がTHAに移行する15。 2002年、HernigouとBeaujeanは、間葉系幹細胞を注入し、標準的なcore decompressionと組み合わせて、壊死した部分に生物製剤を導入する技術を初めて報告した23。 この研究では、189関節(116人)の股関節に、間葉系幹細胞(濃縮腸骨稜骨髄)をコア減圧路から壊死部位に注入した。早期(前倒)疾患の患者は5年間の臨床追跡で優れた結果を示し、145関節のうちTHAを必要としたのは9関節だけだった23。 しかし、治療介入時にIII期以上であった患者では、同時期に半数以上（44関節中25関節）がTHAを必要とした。23 この研究の著者らは、AVNの基礎疾患と同様に、注入した間葉系幹細胞の量が疾患の進行に関係していることも示すことができた。 23
上記の患者群は、AVNの治療法としての濃縮骨髄に関する最近のレトロスペクティブレビューに含まれていた22。 平均13年の追跡調査の後、534関節中94関節(17%)がTHAに進行したことがわかった。22 このグループの患者は、ハリスヒップスコアが有意に上昇し、MRIで壊死病巣の大きさが減少していた。 このグループの69人(18%)は、MRIで壊死病巣が完全に消失した。22 この大規模研究におけるTHAへの進行率は、以前に報告されたものと同様である。24 同様に、壊死した大腿骨頭への濃縮骨髄注入後、大多数の患者が著しい痛みの緩和を経験することがわかった24。
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Table 3 大腿骨頭血管壊死に対する治療としての幹細胞の使用 |
最近、より大きな前向き試験が完了し、その結果は有望で、以前の小規模試験と同等だった。28 コア減圧を行った25関節とCDBMを行った26関節のある調査では、CDBMコア減圧グループの間でハリス股関節スコアの著しい改善が見られた28。 幹細胞治療が最も有効な患者を特定するために、著者らは、術前のHarris Hip Score、X線の変化、MRIでの浮腫や胸水が不良なCDBM群の患者が、コア減圧群の同様の患者と比べてより良い結果を得たことに言及した28。 コア減圧群では、10人が進行し、最終的にTHAや血管付き腓骨移植を必要としたが、CDBM群では血管付き腓骨移植を必要としたのは2関節のみであった13。 この研究の結果は、CDBMで治療した患者が最終フォローアップ時に有意に高いハリスヒップスコアを達成したことを示した小規模の研究と一致している。
これらの初期の結果は有望であるが、最近の研究では、AVN病巣の複数のドリルおよび濃縮骨髄による補強処置に関して、コア減圧と結果の差がないことを示している29。 しかし、大腿骨頭AVN患者を対象としたこれまでの研究から、標識幹細胞は壊死病巣内に留まり、適切な減圧後12週間まで無血管環境で膨張・生存できることが示されています26,32。 Limらの研究結果を説明するためには、得られた減圧が完全な治癒反応を引き起こすのに十分でなかったのかもしれない。
大腿骨頭壊死病変の治癒に影響を与えることが示されているもう一つの要因は、注入した幹細胞の数である22、23。 33,34 これら2つの研究では、腸骨稜から分離した間葉系幹細胞をex vivoで増幅し、骨壊死の部位に移植することが成功した。 著者らは、AVN病変のサイズやステージが進行した患者はいないことを発見した。33,34
AVNの治療のための骨髄の使用は、膝の骨壊死においても試みられている35。 この研究では、大腿骨顆部のAVN部位を剥離し、腸骨稜骨髄と骨基質を用いて病変部を充填した。35 2年間の臨床フォローアップでは、壊死病変の大きさに進行はなく、すべての患者で米国膝関節学会スコアが上昇し、疼痛も減少した。
大腿骨頭AVN患者の股関節に脂肪由来間葉系幹細胞を直接注入した小規模なケースシリーズが発表されています36。この研究では、大腿骨頭内の壊死した容積の減少と同時に、痛みが減少したことが確認されています36。 この研究は、間葉系幹細胞の豊富で容易に入手できるソースを使用することで有望であることを示していますが、この研究の結果はまだ議論の余地があります。 間葉系幹細胞を採取するために、前腸骨稜に小さな切開（2～3mm）を入れる。 小さなトローチ（MarrowStim, Biomet Biologics, Warsaw, IN, USA）を腸骨稜に挿入し、骨髄を吸引する。 骨髄は次に、Bio-Cue System（Biomet Biologics）を用いて濃縮され、これにより60ccの骨髄が10倍に濃縮されて6mLの濃縮骨髄が生成される。 通常、各臀部に12mLの濃縮骨髄が使用される。 この間、120mLの血液を採取し、細胞増殖補助剤となる12mLの多血小板血漿を製造する。
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図1 大腿骨頭の血管壊死病変（星）を有する患者の磁気共鳴画像（A）。 自己濃縮骨髄吸引液を注入した低侵襲コア減圧術を受けた患者の術中X線写真(B)。 |
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表4 幹細胞治療の適応 |
股関節剥離と濃縮骨の注入
骨髄や末梢血を濃縮して処理する時間に、股関節剥離に着手します。 大腿骨の外側、広頚筋の高さを切開します。 小転子のすぐ上、広背筋の遠位という理想的な開始点が得られたら、6mmのトローチを、透視下で槌を使って優しく叩きながら進め、壊死病巣の「中」まで到達させます。 トローチの位置が正しいかどうかは、透視下で確認する（図1B）。 トローチの内核は除去され、中空のトローチが残される。 最適な位置に到達したら、濃縮骨髄と多血小板血漿を合わせて、トローチから大腿骨頭の壊死した病巣に注入します。 注入が完了したら、濃縮骨髄と多血小板血漿の逆流を防ぐために、自家海綿骨で管に詰めます。
術後ケア
これは外来手術で、その後すべての患者は自宅に退院し、2週間松葉杖で耐えられるだけの体重をかけられるようにします。 注射後、最初に痛みが増す患者さんが少なからずいることが分かっています。
私たちの施設では、濃縮骨髄と多血小板血漿を注入する股関節減圧術が73関節に行われました。 24 THAを必要とするまでに進行した患者もいるが、MRI上の病変だけでなく、症状も完全に消失した患者もいる(図2)。 重要なことは、この治療法を受けた患者さんには重大な合併症がなかったことです。 24
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図2 大腿骨頭部に血管壊死病変を有する患者の術前MRI画像（A）（★印）。 自己濃縮骨髄吸引液を注入し、低侵襲のコア減圧術を行い、大幅な痛みの軽減を認めた。 8063> |
結論として，コア減圧と濃縮骨髄の形で間葉系幹細胞を併用することにより，大幅な痛みの軽減，機能の向上，そして最終的には大腿骨頭AVNの進行を止めることができる． この低侵襲な再生股関節保存療法を用いることで、若い患者はTHAを必要とせず、通常の機能と日常生活動作に戻ることができると期待されます。
Disclosure
著者らはBiomet Biologics (Warsaw, IN, USA) から研究支援を受けています。
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Herndon JH, Aufranc OE. 成人における大腿骨頭の血管壊死。 様々な状態におけるその発生率のレビュー。 1972;86:43-62. |
|
|
Mwale F, Wang H, Johnson AJ, Mont MA, Antoniou J. Abnormal vascular endothelial growth factor expression in mesenchymal stem cells from both osteonecrotic and osteoarthritic hips.On Therapy: Therapy in both osteoarthritical hips, Therapy in both osteoarthritical hips. Bull NYU Hosp Jt Dis. 2011;69 Suppl 1:S56-S61. |
|
|
Lavernia CJ, Sierra RJ, Grieco FR.。 大腿骨頭の骨壊死。 J Am Acad Orthop Surg. 1999;7:250-261. |
|
|
Gangji V, Hauzeur JP.を参照してください。 自己骨髄細胞による骨壊死の治療。 Skeletal Radiol. 2010;39:209-211. |
|
|
Hernigou P, Bachir D, Galacteros F. The natural history of symptomatic osteonecrosis in adults with sickle-cell disease.骨頭壊死は、鎌状赤血球症の成人患者を対象としています。 J Bone Joint Surg Am. 2003;85-A:500-504. |
|
|
Hernigou P, Poignard A, Nogier A, Manicom O. Fate of very small asymptomatic stage-I osteonecrotic lesion of the hip.J John J. J. J. J. Bone Joint Surg Am.2003; 85-A:500-504。 J Bone Joint Surg Am. 2004;86-A:2589-2593. |
|
|
Hernigou P, Habibi A, Bachir D, Galacteros F. The natural history of asymptomatic osteonecrosis of the femoral head in adults with sickle cell disease.All rights reserved. J Bone Joint Surg Am. 2006;88:2565-2572. |
|
|
Cheng EY, Thongtrangan I, Laorr A, Saleh KJ.（邦訳は「大腿骨頭壊死症」）。 大腿骨頭壊死の自然治癒。 J Bone Joint Surg Am. 2004; 86-A:2594-2599. |
|
|
Bozic KJ, Zurakowski D, Thornhill TS.（英語）。 非外傷性大腿骨頭壊死に対してコアデコンプレッションを行った股関節の生存率解析。 J Bone Joint Surg Am. 1999;81:200-209. |
|
|
Iorio R, Healy WL, Abramowitz AJ, Pfeifer BA.B.A.C.（英文のみ）。 大腿骨頭の早期骨壊死に対するコア減圧術の臨床結果と生存率の分析。 J Arthroplasty. 1998;13:34-41. |
|
|
Ito H, Matsuno T, Omizu N, Aoki Y, Minami A. Mid-term prognosis of non-traumatic osteonecrosis of the femoral head.日本骨頭壊死症学会誌(1994):3-4.1. J Bone Joint Surg Br. 2003;85:796-801. |
|
|
Aldridge JM 3rd, Urbaniak JR.の項参照。 大腿骨頭の血管壊死：病因、病態生理、分類、および現在の治療ガイドライン。 Am J Orthop (Belle Mead NJ). 2004;33:327-332. |
|
|
Zhao D, Cui D, Wang B, et al. 骨髄由来および培養間葉系幹細胞の自家移植による早期大腿骨頭壊死に対する治療法. Bone. 2012;50:325-330. |
|
|
Jones LC, Mont MA, Le TB, et al. プロコアグラントと骨壊死. J Rheumatol。 2003;30:783-791. |
|
|
Hungerford DS.を参照してください。 大腿骨頭虚血性壊死の病態。 Instr Course Lect. 1983;32:252-260. |
|
|
Liu YF, Chen WM, Lin YF, et al. Type II collagen gene variants and inherited osteonecrosis of the femoral head.（「大腿骨頭壊死症」）と題する論文。 N Engl J Med. 2005;352: 2294-2301. |
|
|
Mont MA、Hungerford DS.他。 大腿骨頭の非外傷性血管壊死。 J Bone Joint Surg Am. 1995;77:459-474. |
|
|
Mont MA、Jones LC、Einhorn TA、Hungerford DS、Reddi AH.。 大腿骨頭の骨壊死。 成長因子および分化因子による治療の可能性。 Clin Orthop Relat Res. 1998;355 Suppl:S314-S335. |
|
|
Ficat RP.の項を参照。 大腿骨頭の特発性骨壊死。 早期診断と治療。 J Bone Joint Surg Br. 1985;67:3-9. |
|
|
Kerboul M, Thomine J, Postel M, Merle d’Aubigné R. The conservative surgical treatment of idiopathic aseptic necrosis of the femoral head.Bene J. 1985;67:3-9. [1/2]大腿骨頭の無症状壊死（特発性骨頭壊死）。 J Bone Joint Surg Br. 1974;56:291-296. |
|
|
Steinberg ME, Hayken GD, Steinberg DR.を参照。 血管壊死の病期分類のための定量的システム。 J Bone Joint Surg Br. 1995;77:34-41. |
|
|
Hernigou P, Poignard A, Zilber S, Rouard H. Cell therapy of hip osteonecrosis with autologous bone marrow grafting. Indian J Orthop. 2009;43:40-45. |
|
|
Hernigou P, Beaujean F. Treatment of osteonecrosis with autologous bone marrow grafting.（自己骨髄移植を用いた骨壊死の治療）. 2002;405:14-23. |
|
|
Martin JR, Houdek MT, Sierra RJ. 骨壊死の治療における大腿骨頭の低侵襲性減圧術時の濃縮骨髄吸引液と血小板リッチプラズマの使用。 Croat Med J. 2013;54:219-224. |
|
|
Gangji V, Hauzeur JP, Matos C, De Maertelaer V, Toungouz M, Lambermont M. Treatment of osteonecrosis of the femoral head with implantation of autologous bone-marrow cells.大腿骨の頭壊死に対して自家培養した細胞による治療。 パイロットスタディ。 J Bone Joint Surg Am. 2004;86-A:1153-1160. |
|
|
Gangji V, De Maertelaer V, Hauzeur JP.を参照のこと。 大腿骨頭の非外傷性骨壊死の治療における自家骨髄細胞移植：前向き対照研究の5年後のフォローアップ。 Bone. 2011;49:1005-1009. |
|
|
Chang T, Tang K, Tao X, et al.・・・・・・。 中國秀府中建外科坐志． 2010;24:739-743. 中国語. |
|
|
Sen RK, Tripathy SK, Aggarwal S, Marwaha N, Sharma RR, Khandelwal N. Early results of core decompression and autologous bone marrow mononuclear cells instillation in femoral head osteonecrosis: a randomized control study.中国における骨髄バンクを用いた骨頭壊死症例におけるコアデコンプレッションと自家骨髄単核細胞注入の早期結果。 J Arthroplasty. 2012;27:679-686. |
|
|
Lim YW, Kim YS, Lee JW, Kwon SY. 大腿骨頭壊死症に対する幹細胞移植。 Exp Mol Med. 2013;45:e61. |
|
|
Potier E, Ferreira E, Andriamanalijaona R, et al. Hypoxia affects mesenchymal stromal cell osteogenic differentiation and angiogenic factor expression.低酸素症は、間葉系間葉系細胞骨分化および血管新生因子発現に影響を及ぼす。 Bone. 2007;40:1078-1087. |
|
|
Potier E, Ferreira E, Meunier A, Sedel L, Logeart-Avramoglou D, Petite H. Prolonged hypoxia concomite with serum deprivation induces massive human mesenchymal stem cell death.ヒト骨髄幹細胞の低酸素症による細胞死。 このような状況下で、「痒いところに手が届く」「痒いところに手が届く」「痒いところに手が届く」「痒いところに手が届く」「痒いところに手が届く」「痒いところに手が届く」「痒いところに手が届く」「痒いところに手が届く」「痒いところに手が届く」「痒いところに手が届く」「痒いところに手が届く」…………………………………………… |
|
|
Müller I, Vaegler M, Holzwarth C, et al. Human multipotent mesenchymal stromal cells by secretion of angiogenic proteins and their clinical potential in the treatment of avascular osteonecrosis.ヒト血管性骨壊死多能性間葉系細胞は、血管形成蛋白質の分泌を促進する。 Leukemia. 2008;22:2054-2061. |
|
|
Rackwitz L, Eden L, Reppenhagen S, et al. Stem cell- and growth factor-based regenerative therapies for avascular necrosis of the femoral head.All Rights Reserved. Stem Cell Res Ther. 2012;3:7. |
|
|
Lee K, Goodman SB. Cellect DBM Systemを用いた二次性大腿骨顆部骨壊死に対する細胞治療：予備的報告。 J Arthroplasty. 2009;24:43-48. |
|
|
Pak J. 自己脂肪組織由来幹細胞は、骨壊死した大腿骨頭で持続性の骨類似組織を誘導する。 ペイン・フィジシャン。 2012;15:75-85. |
|
|
Kim HJ. 自己脂肪組織由来幹細胞は、骨壊死した大腿骨頭に持続的な骨様組織を誘導する：骨様ではなく、脂肪様組織である。 Pain Physician. 2012;15:E749. |