甲状腺がん再発のモニタリング
Alan N. Peiris医学博士は、甲状腺がん経験者の治療のガイドラインと戦略についてONCOLOGYと対談しました。
Q：まず、以前に甲状腺癌の診断と治療を受けた患者において、甲状腺癌の再発をモニターすることの重要性について話していただけますか？
Peiris博士：再発をモニターすることは重要だと思います。 この文脈で言うと、甲状腺癌には多くの異なるタイプがあると言うべきでしょう。 これらの中には、腫瘍医がより多く管理しているものがあります。 例えば、リンパ腫の患者は一般的に腫瘍科に行くことになります。 一方、他のタイプの甲状腺癌の患者のほとんどは–確かに最も一般的なものですが–内分泌専門医のところに来ます。
モニタリングは大きなテーマですので、分化型甲状腺癌、すなわち甲状腺乳頭癌と濾胞癌に絞ってコメントさせていただきます。 言い換えれば、それらは癌であるが、まだ正常な甲状腺組織と多少似たようなヨード処理をしているのである。 これらの分化型甲状腺癌は甲状腺癌の大部分、おそらく70〜80%を占めるので、モニタリングはしばしばこれらの癌に関連して出てきます。 患者や医師がモニタリングを考えることは非常に重要です。 今後、何が起こるか常に話し合うことができますが、現在、介入後、これらの患者を血液検査、サイログロブリン測定で注意深くフォローし、画像診断技術を検討します。
論争のひとつは、これらの分化型甲状腺癌のほとんどが本当によい結果を得ているという事実から来るものです。 一般的にこれらの分化型甲状腺癌の治療がうまくいっており、これがモニタリングにも波及しているため、あるアプローチを裏付ける科学的データの検証が難しいことがある。
モニタリングの方法は甲状腺癌の種類と病期によって異なる。 もっと詳しい情報がないと、あまり具体的なことは言えません。 甲状腺癌の人は誰でもある程度のモニタリングが必要だと言えるでしょう。
米国癌協会では、2019年には甲状腺癌の新規症例が52,070人、甲状腺癌による死亡が約2,170人になると推定しています。 甲状腺がんは女性の方がなりやすいと言われています。 米国で最も急速に増加しているがんで、主に画像診断の増加によるものです
甲状腺がんには、いくつかの形態があります。 さらに、まれに他の悪性腫瘍が甲状腺に転移する、いわゆる甲状腺の二次性病変があります。 この解説では、より一般的な甲状腺癌に焦点を当てることにした。 これらより一般的な原発性（甲状腺に発生する）甲状腺がんは、細胞型が分化しており、一般に予後が良好です。 しかし、甲状腺未分化癌のようなあまり一般的でないものは、未分化であるため、急速に病状が悪化することがあります。 治療法は、甲状腺がんの種類によって異なります。 甲状腺がんの多くは、甲状腺乳頭がんと甲状腺濾胞がんです。 これらの分化型甲状腺がんは、まず手術で治療するのが一般的です。 手術の範囲は、病変の大きさと隣接する組織への浸潤の有無によって決まります。 手術の後には、残存する甲状腺組織を破壊するために放射性ヨウ素を投与することもあります。 甲状腺刺激ホルモン（TSH）もモニターされます。TSHは抑制されている方が好ましく、分化型甲状腺がんの再発を起こしにくいと考えられているからです。 TSHが高い状態が続くと、分化型甲状腺がんの再発の危険性が高まる可能性があります。 特に最初の5年間は再発を監視することが重要です。しかし、何年も経ってから再発することは稀です。
Q：甲状腺癌の再発を監視する現在のルーチンの方法は何ですか。 具体的には、それぞれのサブタイプについて、どのようなモニタリングが適切でしょうか。
Peiris博士：分化型甲状腺癌が甲状腺癌の大部分を占めているので、分化型甲状腺癌に焦点を当てることは有用です。 最も一般的な甲状腺癌の場合、2つの方法で行うことを念頭に置くべきです。 血液マーカーとしてサイログロブリン測定と抗サイログロブリン抗体測定を見ます。 それから、画像診断、通常は頸部超音波検査を行い、甲状腺の領域やリンパ節に再発がないことを確認します。 再発のほとんどは頭頸部に現れる傾向があります。
最も一般的な分化型甲状腺癌(乳頭癌と濾胞癌)の場合、頸部超音波検査を含む画像診断によってモニターが行われます。 疑わしい超音波所見は、細針吸引法でさらに評価することができ、針の洗浄液もサイログロブリンを検査することができる。 その他の画像診断としては、放射性ヨウ素を用いた全身の核医学検査がありますが、CTやMRIが用いられることもあります。 時々、これらの分化型甲状腺癌は、通常正常な甲状腺組織と同じようにヨウ素を嫌うが、その能力を失うことがあり、これは一般的に好ましくない兆候である。 このような状況では、ポジトロン断層法（PET）による画像診断が適切な場合があります。 分化型甲状腺癌では、血清サイログロブリンもモニターします。
Q：血中のサイログロブリンレベルと並行して行うべき他の検査はありますか？
Peiris博士。 確かに、そうです。 分化型甲状腺癌では、甲状腺癌を摘出したか、放射性ヨードを投与したため、これらの患者は通常サイロキシン補充をしているため、甲状腺機能検査を使ってモニターしています。 下垂体から分泌されるホルモンであるTSHが、甲状腺の成長を刺激しないように、比較的抑制されていることを確認するために、甲状腺機能をモニターしているのです。 また、サイログロブリンの抗体検査や画像診断も行います。その頻度は患者さんによって異なります。 画像診断は超音波検査で、とても簡単にできます。 画像診断では、CTスキャン、MRI、核医学検査が行われることもあります（ただし、まれに）。 これらのがんはヨウ素を処理するため、放射性ヨウ素を使用して画像化するだけでなく、放射性ヨウ素によってがんが破壊されるため、治療することができることを覚えておくことは重要なことです。 さて、これらのがんは、当初は放射性ヨウ素に反応しますが、その後、放射性ヨウ素に反応しなくなる場合があります。
Q：甲状腺癌の再発を検出する方法として、現在開発されているものは他にありますか？ また、サイログロブリン測定と画像診断に非常に依存していますが、患者を診察することは昔からの伝統であり、それを軽視してはいけないということを常に覚えておくべきだということを申し上げたいと思います。 すべての検査とX線検査の結果は、患者と話し、患者を診察するという文脈の中に置かれるべきなのです。 新しいマーカーについての質問ですが、ここ数年で多くのことがわかりました。 甲状腺がんがより頻繁に発見されるようになったことも、分化型甲状腺がんに対して過剰な治療を行ってきた可能性があることもわかっています。 全体の目的は、再発の可能性が高い人を特定することです。 5097>
マーカーは、もし現在の検査に相乗効果をもたらすことができれば、非常にエキサイティングな将来の展開の可能性を持っています。 そこには多くのものがありますが、これらの検査は十分に検証されていません。 一つは、再発を拾い上げるのに役立つかもしれないマーカーとして、タンパク質、マイクロRNA、核酸に注目しています。 私たちは、さまざまな方法で超音波を使うことを検討してきました。 超音波は、肝臓の線維化や乳房の異常を検出するためにエラストグラフィと呼ばれる技術とともに使用されてきました。 研究者たちは、頸部リンパ節転移を検出するために、このモダリティに注目しています。 頸部リンパ節は誰にでもあり、呼吸器感染症などの際に大きくなることが多いのです。 この腫大が感染による一時的なものなのか、それとも甲状腺がんの再発を意味するのか、私たちはいつも立ち止まって考えなければなりません。 正常なリンパ節にはサイログロブリンがないはずなので、過去には細針吸引でこれらのリンパ節を採取し、リンパ節中のサイログロブリンを測定する必要があったこともあります。 サイログロブリンは甲状腺と甲状腺がんに限定されています。 また、甲状腺乳頭癌のリスク層別化に役立つかもしれないBRAF突然変異のような突然変異を特定するための遺伝子研究も検討しています。
多くの異なる方法と技術が検討されていますが、追加の作業が必要なので、ゴールデンタイムに間に合うかどうかはわかりません。 しかし、患者のモニタリングを改善するための歓迎すべき機会であることは確かです。 モニタリングの目的はすべて、個別のリスク評価に基づくものです。 現状では、新しい技術の助けを借りることもできますが、誰もが同じリスク評価を受けられるわけではないことを認識することが重要です。 5097>
循環マイクロRNAや核酸などの新しいマーカーは、サイログロブリンに取って代わるかもしれないし、再発の可能性を確認するための追加検査の選択肢になるかもしれない。 しかし、これらは検証の上、標準化する必要がある。 好中球/リンパ球比の上昇は、腫瘍の大きさおよび甲状腺外への進展と相関する。 エラストグラフィーは肝臓や乳房の病気に使われるが、超音波でリンパ節の異常をよりよく検出できるかもしれない。 BRAF 変異の同定は、甲状腺乳頭癌のリスク層別化に役立つ可能性がある。 白血球のテロメア長の減少でさえ、甲状腺乳頭癌のリスクの高い人を特定できるかもしれません。
Q：最後に、再発の監視という意味で、治療と診断に関する進歩を簡単に紹介してください。
Peiris博士：この議論は主に分化型甲状腺癌に焦点を当てたもので、基本的には乳頭型と濾胞型のものです。 未分化甲状腺癌のような非常に攻撃的なタイプもあり、その場合、患者は通常6ヶ月以内に死亡することを指摘しておきます。 私のコメントは、そのようなタイプのがんには関係ありません。 内分泌学には、「癌になるなら、皮膚癌か分化型甲状腺癌にしなさい」という格言がありますが、これらの患者の多くは、制限のない寿命を全うするからです。 分化型甲状腺がんは、非常に見通しがよいのです。 手術、放射性ヨウ素剤、そしてごくまれに外部照射で治療することができます。 チロシンキナーゼ阻害剤と呼ばれる新しい薬剤のシリーズも出てきています。 また、研究者たちは、より効果的な新薬の開発に取り組んでいます。 以前お話したように、過去に行われた治療が多すぎたため、初期の限局した甲状腺乳頭癌の治療において、これほど積極的になる必要はなかったのではないかという意見があるのです。
Key Question
あなた方は最近、血中のサイログロブリンレベルを追跡することによるモニタリングについて書きましたね。 Peiris博士：サイログロブリンは正常な甲状腺に存在し，血液中に放出されます。 分化型甲状腺癌もこれを作る能力を持っています。 理想的には、患者が甲状腺乳頭癌や濾胞癌に介入した後は、手術や放射性ヨードを受けたため、甲状腺組織が残っていないので、サイログロブリン値は本当に低くなっているはずなのです。 がんは基本的にもう存在しないのです。 サイログロブリン値があれば、正常な甲状腺組織があるか、甲状腺がんがあるかということが分かります。
この検査には2つの方法があります。 免疫測定法で血液中のサイログロブリンのレベルを測定するのです。 サイログロブリンと結合するタンパク質や抗体があると、誤解を招く結果になることがあるので、サイログロブリンレベルは常に抗サイログロブリン抗体と一緒に測定する必要があります。 どの程度の頻度で測定するかは、患者さんの状況によって異なります。 病状が非常に安定していて、がんの切除断端に異常がなく、病期分類が適切で、患者さんに前向きな要素があれば、モニタリングや検査をそれほど頻繁に行わなくてもよいかもしれません。 一方、患者さんを診察し、検査をして、リンパ節が見つかれば、より頻繁に行う必要があります。 甲状腺がんの患者さんに対して私たちができる最大のサービスは、彼らの状態を文脈の中に位置づけることだと強調したいと思います。 つまり、誰もが同じ管理を受けられるわけではなく、それは当然のことなのです。 5097>
サイログロブリンは正常甲状腺組織および分化型甲状腺癌で産生され、血液で測定されます。 サイログロブリンの測定は、TSHが高い時に行うと最も有効である。 甲状腺を切除した後、サイロキシンの補充が十分でない場合や生合成TSHを注射した場合に、高いTSHが見られることがあります。 TSHが上がって刺激されてもサイログロブリン値が低ければ、甲状腺乳頭癌や濾胞癌(分化型甲状腺癌)で再発がないことを示しており、非常に安心できる。 最近の高感度サイログロブリンアッセイでは、もっと低いレベルの血清サイログロブリンを検出し、以前TSH刺激によって行われた値と同様の情報を提供することができる。 血清サイログロブリンのレベルが上昇すると、たとえ画像診断が陰性であっても再発を示すことがある。 分化型甲状腺癌の再発のモニタリングでは、いくつかの段階が同時に行われることがある。 これらのステップには、画像検査と血液検査が含まれる。 血清サイログロブリンの重要性を十分に評価するために、抗サイログロブリン抗体も同時に要求される。 サイログロブリン抗体の存在は、サイログロブリンの推定値を混乱させる可能性があります。 まれに、抗サイログロブリン抗体の力価の上昇は、分化型甲状腺癌の再発を示唆することがあります。 検査の頻度は、個々の患者によって異なり、数ヶ月から6ヶ月、あるいはそれ以上となることもあります。 定期的なリスク評価により、患者さんの状態を高リスクまたは低リスクに変更することができます。
財務情報：Peiris博士は、本論文で言及された製品のメーカーやサービスの提供者と、重大な金銭的利害関係やその他の関係を有していません。
PERSPECTIVE
増加する発症率はさらなる研究を求める
Nazanene Esfandiari, MD
過去30年間、特に小さな甲状腺癌の発症率が上昇している。 新たに診断される甲状腺癌の数が増加しているにもかかわらず、死亡率は比較的安定している。 米国における甲状腺がん罹患率の上昇は、主に腫瘍サイズ2cm以下の小型の乳頭状がんの発見が増加したことに起因しています。 甲状腺癌の診断の4分の3は女性である。 分化型甲状腺がん（DTC）患者の大半は予後良好である。 2016年の米国甲状腺学会によるDTCのガイドラインに基づき、米国がん合同委員会（AJCC）の腫瘍、リンパ節、転移（TNM）ステージに加え、再発リスクを低リスク群、中間リスク群、高リスク群に分類することが望ましいとされています。 低リスクのDTC患者では、再発のリスクは連続的であり、1-5%で再発し、10年疾患特異的生存率は95%から100%とされています。 これらの患者さんの多くは、ステージIまたはIIに分類されることになります。 ここ数年、従来の “one size fits all “のパラダイムは、より個別化されたリスク評価へと移行している。 いくつかの発表された研究によると、低リスク群には放射性ヨウ素（RAI）治療の恩恵はない。 一方、遠隔転移があり、放射性ヨウ素スキャンでヨウ素を必要とする病変が確認された患者には、RAI治療が適応となる。 5097>
最近、より集中的な治療が行われるようになったため、最適な長期サーベイランスを決定する研究が必要である。 DTC患者の大半は低リスク群に属するため、フォローアップモニタリングには、身体検査、頸部超音波検査、血清TSH値、血漿サイログロブリン値（Tg）、および血漿サイログロブリン抗体を含む。 甲状腺全摘術を受けた患者のフォローアップでは、サイログロブリン値の上昇やサイログロブリン値の上昇のないサイログロブリン抗体の上昇は、通常甲状腺癌の再発を示唆するものである。 しかし、甲状腺葉切除術後のサイログロブリン値の有用性はまだ不明である。 頸部USは甲状腺全摘術後の再発をスクリーニングする最初の画像検査であり、肺葉切除術後の頸部超音波検査の最適な頻度も不明である。 Tg値が上昇している甲状腺全摘術後の特定のDTC患者には、放射性ヨウ素治療を伴う放射性ヨウ素検査が適応となる可能性がある。 陽電子放射断層撮影法（PETスキャン）は、RAIスキャンが陰性でTg値が上昇している患者の再発を検出することができる。 5097>
腫瘍の進行が認められ、ヨウ素を含まない腫瘍を有する患者では、手術が唯一の治癒的選択肢である。 しかし、進行性の多発性転移がある場合、チロシンキナーゼ阻害剤を用いた最近の新しい治療法が、進行性甲状腺癌の管理に有望であることが示されている。 これらの薬剤は重篤な副作用がないわけではないので、慎重に検討した上で推奨されるべきです。 また、これらの患者を臨床試験に登録することも選択肢の一つである。 しかし、分化型甲状腺癌の大部分は予後がよく、患者は甲状腺癌に関連した重大な病的状態をあまり持たずに生きている。
財務公開：著者はこの論文で言及した製品の製造者やサービスの提供者と重大な財務的利害関係やその他の関係をもっていない
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