糖尿病患者におけるうっ血性心不全の予防と治療｜Revista Española de Cardiología
INTRODUCTION
循環器疾患は、糖尿病の中でも圧倒的に重要な合併症であります。 今日、心血管合併症は糖尿病患者の罹患率および死亡率の主要な危険因子である。1 糖尿病において最も頻度の高い心疾患は、主要な心外膜動脈および微小循環を含む冠動脈疾患であることはよく知られている。 急性心筋梗塞による死亡率は、短期的にも長期的にも糖尿病患者において高くなります。2 同様に、高血糖のコントロール不良は、急性心筋梗塞の急性期における死亡率の上昇につながります。3 しかし、少し前までは、糖尿病ともう一つの大きな心血管合併症である心不全との関連については、あまり情報がなかったのです。 心不全に対する関心は、a) 有病率の増加、b) 予後の悪さ（一般的な癌と同様）、c) 入院率の増加、d) 特に高齢者での発生率の高さ、e) 経済的コストの高さなどの理由から、この10年間で劇的に増加した。 同様に、うっ血性心不全患者の予後とQOLを改善することができる新薬の開発も、関心を高める一因となっています。
当地域では、動脈性高血圧と冠動脈疾患が基本的な原因となっていますが、糖尿病も心不全発症リスクが高く、予後も悪くなると言われています。 この糖尿病における心不全発症の増加は、糖尿病に伴う冠動脈疾患の結果なのか、それとも心筋虚血とは無関係な糖尿病の直接的な結果、いわゆる “糖尿病性心筋症 “なのかは、はっきりとは分かっていない。 糖尿病における直接的な心筋障害の存在を支持する十分な病原性および疫学的証拠が存在すると考える著者もいるが4、糖尿病における心不全の病態は多因子性であり、心筋虚血と動脈性高血圧が重要な役割を果たしていると考える方が真実に近いと思われる。 しかし、糖尿病が直接心筋にダメージを与えるという考えを支持する所見もある。
PATHOGENESIS OF DIABETIC CARDIOMYOPATHY
糖尿病患者が冠動脈疾患を早期に発症し、多枝疾患の発生率が高く、より重症でびまん性の疾患を患う傾向があることは確立した事実である5。 6 同様に、糖尿病患者の28％から68％という高い割合で、動脈性高血圧を合併していることが知られている。 このことは、糖尿病患者において観察される左心室量の増加（心室肥大）を部分的に説明することができる。 しかしながら、糖尿病患者の心臓に関連する機能的および形態的障害の多くは、上記の2つの要因とは無関係である可能性があるという実験的および臨床的証拠が存在する。
ブタまたはラットにおけるハロキサンまたはストレプトゾトシン誘発糖尿病の実験モデルにおいて、（正常な心室充満圧にもかかわらず）一回拍出量の減少、心室剛性の増加、左心室質量の増加、収縮期および緩和期の延長、等容性緩和時間の延長、拡張末期圧の上昇、短縮スピードの減少など、さまざまな心筋障害が証明されてきた。 これらの機能的、形態的障害は生化学的な起源があると思われる。 糖尿病ラットでは、ATPaseとミオシンアイソザイムの障害、カルシウム輸送障害、膜受容体機能の変化、糖質、脂質、アデニンヌクレオチドの代謝異常が報告されている。7,8 同様に、糖尿病では内皮機能障害が存在し、心不全発症に重要である可能性が指摘されている。 9069>
糖尿病患者に通常みられる左室肥大は、これまで述べてきたように、動脈性高血圧や心筋虚血が多くみられることが一因である可能性がある。 しかし、実験モデルのように独立した現象である可能性を示唆するデータもある。 いくつかの研究で、糖尿病患者、特に女性は、壁の厚さが増し、心室の直径が大きくなるため、左心室質量が大きくなることが示されている。9 糖尿病は、この肥大の独立した因子であると考えられる。糖尿病患者の心臓に見られる他の異常には、高血圧や心外膜冠動脈疾患がないのに間質線維化、間質浮腫、微細循環が拘束されることなどがある6。 実験動物で起こったように、高血圧と糖尿病の合併は形態学的障害を著しく増加させ、心不全発症の強力な基因となる。
EPIDEMIOLOGICAL EVIDENCE
約30年前にRutlerら10が4例の死後研究に基づき、糖尿病心筋症の最初の記述を行って以来、臨床研究および疫学研究から糖尿病と心不全の関連について多くの証拠が蓄積された。 フラミンガム研究のデータでは、糖尿病患者は非糖尿病患者よりも心不全を発症するリスクが高いことが示されている11,12。 心不全の過剰リスクは、年齢、動脈性高血圧、肥満、高コレステロール血症、冠動脈性心疾患の有無を調整した後も持続する11。 最近の研究では、虚血性心疾患、特に心筋梗塞を発症した患者では、糖尿病患者の心不全発生率は非糖尿病患者より高いことが明らかになっている13。前臨床の機能・形態異常から症状のある心室機能障害への進展の頻度と速度、また高血糖の代謝制御がこの進展を防ぐのに果たす役割については不明である。 また、高血糖の代謝的コントロールが心筋異常を改善させるかどうかもわかっていない。 最近のデータでは、これらの障害は1型糖尿病でも2型糖尿病でも起こりうることが示されている14
PROGNOSIS OF HEART FAILURE IN DIABETIC PATIENTS
糖尿病患者の死亡率および心不全の合併率は非糖尿病患者よりも高い。 SAVE，AIR，TRQCE，SOLVD試験のうち，心筋梗塞後に症候性あるいは無症候性の心室機能障害を有する患者約13000人を対象とした最近のメタ解析では，死亡率は糖尿病患者および非糖尿病患者でそれぞれ36.4％と24.7％となったが15，その他の付随因子がどのように関連しているかはよく分かっていなかった。 最近の他の臨床試験でも、糖尿病患者での死亡率が高いことが示されている。 カルベジロールを用いたMOCHA試験（カルベジロールのProgram USAにおける試験のひとつ）では、プラセボ群の死亡率は糖尿病患者で30％、非糖尿病患者で9％であり16、ATLAS試験ではそれぞれ49％と42％17、メトプロロールのMERIT-HF試験でも同様に18であった。 最近発表されたTRACE試験（trandolapril postmyocardial infarction）のデータでは、糖尿病が心筋梗塞後の心機能障害患者の予後に与える悪影響は一定ではないが、時間とともに徐々に増加することが示されている19。
糖尿病患者における心不全の薬物療法
心不全の薬物療法は、糖尿病患者と非糖尿病患者で基本的に同様である。 利尿剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ACEI）、β遮断薬、ジギタリス、スピロノラクトン、アンジオテンシンII受容体の拮抗剤（ARAII）などを適宜投与する。 心不全患者におけるこれらの薬剤の有用性に関する情報は、駆出率が低下した患者（従来は「収縮期心不全」として知られていた）を対象に行われた臨床試験から得られたものであることに留意する必要があります。 拡張期心不全」（正確には「収縮機能が保たれている心不全」）の患者さんにおけるこれらの薬剤の予後効果に関する情報は、現在までにありません。 20
心不全で収縮機能が低下した糖尿病患者における前述の薬剤の効果に関する利用可能な情報は，特に糖尿病患者を対象にした試験ではなく，心不全の一般臨床試験から得られたものであり，糖尿病患者のサブグループで事後分析が行われたものである。 また、すべての症例において、糖尿病の診断は臨床歴によって定義されており、1型糖尿病と、より頻度の高い2型糖尿病の区別はされていない。 利尿剤は、心不全患者のうっ血症状をより迅速かつ効果的に改善する薬剤であるが、予後や死亡率への影響については臨床試験で検討されたことはない。 9069>
ACEIは、心不全で駆出率が低下した症例や無症状の心室機能障害症例において、生存率の改善が初めて示された薬剤である。 これらの知見は，SOLVD試験のサブ解析で示されたように，糖尿病患者にも適用可能であり，ACEIは非糖尿病患者と同様に死亡率と再入院率を低下させる効果があった21。前述のメタ解析15では，糖尿病患者においてより大きな絶対利益があった（ACEIによる治療を受けた患者1000人あたり非糖尿病患者36人の救命に対し糖尿病患者48人の救命）。 ACEIの最も効果的な投与量については、高用量、低用量を問わず、リシノプリル35mgと5mgを比較したATLAS試験のデータでは、611人の糖尿病患者（試験に参加した合計3164人のうち）において、高用量の方が低用量よりも死亡リスク相対値の減少が大きかった（それぞれ14％、6％）。 この結果は従来の統計学的有意差のレベルには達しなかったが，糖尿病患者においてはACEIの最大耐量が最も適切な選択肢であると思われる17
β遮断薬はわずか数年の間に，心不全に禁忌であったものが，心不全および収縮機能障害を有する患者の予後に非常に有利であることから選択薬となった。 従来、糖尿病はその使用の相対的禁忌とされていたが、現在、β遮断薬は心不全のみならず、動脈性高血圧や虚血性心疾患のある糖尿病患者にも好ましい効果を発揮している。 MOCHA試験16では、カルベジロールを投与した糖尿病患者のサブグループで死亡率が最も低下した。6ヵ月死亡率は、対照群の30％に対して、これらの患者では6％であった。 一方，MERIT-HF試験では，メトプロロールの有益性は糖尿病患者において非糖尿病患者よりやや低く観察された。
ARA IIとの関連では，イルベサルタンの試験で，これらの薬剤が糖尿病心不全患者の駆出率を増加させることが示された22。 ELITE 1試験では、65歳以上の糖尿病患者のサブグループにおける死亡率は、カプトプリルよりもロサルタンの方が低かった（4.6％ vs 13.6％）23。最近、中等度心不全患者においてバルサルタンとカプトプリルの併用とカプトプリル単独を比較したVal-HeFT試験の結果が知られるようになり、バルサルタンは、カプトプリル単独よりも死亡率が低かった。 ACEIにバルサルタンを追加することで、死亡率は低下しなかったが、再入院の減少と症状の改善がみられた。 この研究では、糖尿病患者のサブグループの解析はまだ行われていない。 カンデサルタンを用いたCHARMやロサルタン、イルベサルタンを用いた他の試験など、ARA IIに準じた試験を行うことにより、収縮機能が維持された心不全と低下した心不全の治療におけるこれらの薬剤の役割をより良く知ることができるだろう。
糖尿病患者の心不全予防
糖尿病患者の心不全発症予防には、第一に冠動脈疾患の予防、第二に動脈性高血圧（推奨値は130/85mmHg以下）の十分なコントロールが必要である。 先に述べたように，糖尿病の代謝的コントロールが心筋と冠微小循環の障害を予防あるいは改善できるかどうかは，まだわかっていない。 しかしながら，いくつかの重要な臨床試験が，糖尿病患者の心不全の一次予防に特定の薬剤（ACEIとARA II）が有用であることを示すデータを提供している。 HOPE試験の発表以来、ACEIであるramiprilによる治療が、心疾患の既知のないハイリスク患者の心血管イベントの出現を有意に減少させることが知られている24。この有益な効果は、糖尿病患者のサブグループ（Micro-HOPE）でも認められた25。しかしながら、またramiprilは心不全症状に関して有益な効果を示したものの、入院回数を有意に減少させてはいない。 一方、2型糖尿病および腎症患者を対象にロサルタンをプラセボと比較したRENAAL試験では、ロサルタンは心不全による初回入院のリスクを32％減少させました（P=.005）26。腎不全患者を対象としたHOPE試験のサブ解析では、心不全による入院はramiprilとプラセボの間に差が認められませんでした27。 したがって、ARAⅡは腎症を有する糖尿病患者において心不全発症の予防効果が期待でき、この効果はACEIでは認められていないようです。 今後の研究では、これらの知見を確認し、この良好な効果が腎不全のない糖尿病患者にも起こるかどうかを明らかにする必要があります
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