臨床現場におけるアレンドロネート長期使用中止の影響
ORIGINAL ARTICLE
Efeitos da retirada do prolongado de alendronato in prática clínica
André Gonçalves da SilvaI; José Gilberto H． VieiraI,II; Ilda Sizue KuniiI; Janaína Martins de LanaI; Marise Lazaretti-CastroI
IBone Metabolism Unit, Discipline of Endocrinology, Universidade Federal de São Paulo, Escola Paulista de Medicina (Unifesp/ EPM), São Paulo, SP, Brazil
IIFleury Institute, Brazil
対応表
ABSTRACT
目的: 5年以上使用したアレンドロネート治療を中止した後の骨回転マーカー（BTM）および骨密度（BMD）を評価すること。
対象者および方法：アレンドロネート（10 mg/日）を5年以上投与した閉経後骨粗鬆症患者40名（グループ1、G1）が投薬を中止した。 第2群（G2）：アレンドロネートによる治療を1年以上受けている患者様25名。 グループ3（G3）：治療歴のない骨粗鬆症患者23名。ベースライン時と12ヵ月後にG1、G2のBMDを評価した。 コラーゲンI型クロスリンクC-テロペプチド（CTX）およびプロコラーゲンI型N-末端プロペプチド（P1NP）レベルをベースライン時に全患者で、G1およびG2では3ヶ月ごとに12ヶ月間測定した。 データはANOVA（順位分析）およびMann-Whitney検定で分析した。 SUJITSU E MÉTODOS: pos-menopausaで5年以上alendronato（10 mg/dia）を使用している40人の骨粗鬆症患者（Grupo 1 – G1）には、bisfosfonato suspensoが使用された。 第2グループ（G2）：25人の閉経後女性で、1年以上アレンドロナート（10 mg/日）を使用していた。 第3グループ（G3）：23％の骨粗鬆症患者、対照群では治療を受けていない。 G1とG2は、DXAによるDMOの評価（ベースラインと12ヶ月後のフォローアップ）に従った。 すべてのpctが基礎CTXとP1NPを採取し、G1とG2は四半期ごとにCTXとP1NPの採取を1年間行った。 結果は、順位に関するANOVAとMann-Whitneyによって分析された。
結果：平均BMD値は試験中G1またはG2で変化しなかったが，G1では16 pct（45.7%），G2では1 pct（5.2%）が臨床的に有意なBMD低下を示した（P < 0.001）． CTXとP1NPの基礎値はG1とG2で差がなく、ともにG3より低い値であった。 G1では、3ヶ月後にCTXとP1NPの有意な上昇が観察された。 G2におけるCTXとP1NPの値は、追跡調査中も安定していた。
結論：臨床において、骨代謝の過度な抑制はないと思われる。 アレンドロネートの長期使用後の一時的な使用中止は安全でない可能性がある。
Descriptors
INTRODUCTION
閉経後骨粗鬆症（PMO）は、骨吸収が骨形成を上回り、骨量の純減と微細構造の障害をもたらす慢性かつ進行性の疾患である。 骨粗鬆症の臨床症状は、無症状の骨量減少から障害を伴う骨折まで幅広く、世界中で公衆衛生上の負担を増加させています（1）。 ビスフォスフォネートは、骨粗鬆症の治療薬として最もよく処方される薬剤であり、複数の臨床試験において、中等度から高度のリスクを有する高齢女性における椎体骨折、非椎体骨折、股関節骨折の発生率を減少させることが報告されています（2）。 これらの薬剤は、無機ピロリン酸の類似体であり、特に骨吸収が激しい部分の骨表面に強固に付着するというユニークな作用機序を有しています。 そして、破骨細胞によって骨が吸収される際にゆっくりと放出され、フチなし境界を組織化するシグナルを遮断し、これらの細胞による骨吸収を抑制します(3)。 アレンドロン酸ナトリウムは、最も強力な経口ビスフォスフォネートの一つである。 この薬剤は、長期間継続して使用することにより、骨量密度を増加させ、骨折のリスクを低減することが示されています。発表されたデータでは、骨密度およびリモデリングに対する治療効果が最長で10年間持続することが示されています（4）。
薬物動態試験では、ビスホスホネートは何年も骨基質に留まり、組み込まれたビスホスホネート分子は、それらを含む骨が吸収されるまで不活性となることが示されています。 アレンドロネートの半減期は、骨ミネラルの半減期とほぼ同じで、約10年です（5）。 したがって、アレンドロネートおよび他のビスフォスフォネートの骨格への影響は、治療中止後も長期間持続する可能性があります。 このため、一部の専門家は、「ドラッグホリデー」、すなわち、一時的に薬剤を中止し、その間、患者は骨回転の増加や骨折から保護されることを提案しています(6)。 しかし、投与中止直後の骨代謝の変化に関するデータは不足している。 いくつかの研究では、投与中止後約1年で骨代謝マーカーが上昇することが示されていますが（4,5）、この観察結果と骨折率の上昇の可能性との関係は明らかではありません。 実際、アレンドロネートを平均5年間投与された1099人の女性を対象とした最近の無作為化比較試験では、無作為にプラセボに切り替えた患者と治療を継続した患者のその後の5年間の骨折のリスクは同等であった(5)。 これらのデータにもかかわらず，ビスフォスフォネートの抗骨吸収特性と長い半減期は，アレンドロネートを用いた最初の研究（8）以来，骨代謝の過剰抑制の可能性について理論的な懸念を生んでいる。 Odvinaとその共同研究者 (9)は、アレンドロネート長期投与中に持続性非脊椎自然骨折を起こした9例を報告し、うち6例は治療中3ヶ月から2年の間に骨折の治癒が遅れたか、あるいは治癒しなかったと述べている。 ビスフォスフォネート大量静注療法を受けている患者の顎に治癒しない病変が生じるリスクが高いという懸念（10）も、長年の使用後に少なくとも一時的に薬剤を中止することが望ましいと考えられる理由の一つである。
本研究の目的は、骨代謝病棟で長期（少なくとも5年）アレンドロネート療法を受けている閉経後骨粗鬆症患者の骨代謝マーカー（BTM）および骨密度（BMD）に対する12ヶ月間のアレンドロネート中止の影響を評価することであった。
方法
被験者
2006年4月から2007年6月まで、当院でアレンドロネート療法（10mg/日、ブラジル政府から定期的に支給）を少なくとも5年間継続中の連続した閉経後女性42名（年齢71.0±6.7歳）に、骨代謝部門でのフォローアップ予約時に研究への参加を呼び掛けた。 このうち40名が参加に同意し、第1群（G1）を形成した。 ベースライン時にアレンドロネート治療を中止し、1年間のフォローアップを行った。 カルシウム摂取量の少ない女性には、1000mg/日を達成するのに十分な量のカルシウムを補給した。 この間、すべての患者はコレカルシフェロール（1000 IU/日）を摂取した。 同時に、アレンドロネートを1年以上4年未満定期的に使用していた、年齢が70.6±6.9歳の骨粗鬆症患者25人を連続募集し、第2群（G2）を構成した。 これらの患者は、フォローアップ期間中もビスフォスフォネートを使用し、カルシウムとコレカルシフェロールの補給に関してはG1と同じプロトコールに従った。 第3群（G3；コントロール）は、最近診断され未治療の閉経後骨粗鬆症患者23名（70.0±6.8歳）で構成された。 すべての患者が書面によるインフォームドコンセントを提供し、プロトコルは施設の倫理委員会により承認された。
デザイン
アレンドロネート治療を継続中の患者(G2)とアレンドロネートを中止した患者(G1)の骨代謝を追跡するため、ベースライン時および3ヶ月ごとに1年間空腹時採血を行い骨吸収マーカーのコラーゲンI型クロスリンクCテロペプチド（CTX）と骨形成マーカーのプロコラーゲン1型N末プロペプチド（P1NP）を測定した。 すべてのサンプルは早朝に採取し、直ちに分析するか、分析まで-20℃で保存した。 結果に影響を与える可能性のあるビタミンDの状態の変化を追跡するために、ベースラインと12ヵ月後のG1患者の25-ヒドロキシビタミンD（25OHD）レベルも測定した。 副甲状腺ホルモン（PTH）とイオン化カルシウムは、G1患者とG2患者のベースライン時、6カ月後、12カ月後に測定した。 同程度の年齢の未治療の骨粗鬆症患者の基準値を提供するため、CTXとP1NPのベースライン試料はG3患者から採取した。
G1患者35人とG2患者19人のベースライン時とフォローアップ期間終了時に腰椎と大腿骨近位部のBMDをデュアルエネルギーX線吸収測定（DXA；DPX-L、Lunar、アメリカ）により測定した。 生体内で測定したDXAの変動係数（CV %）は、腰椎で1.0%、大腿骨近位部で1.5%だった。
実験室評価
BTMとBMDはともに市販キット（ケロルミネセンス、エレシス分析器；Roche Diagnostic, Indianapolis, IN, USA）で測定された。 CTXの測定値は，アッセイ内CV%が4.6%，アッセイ間CV%が4.7%であった。 P1NPでは，アッセイ内CV%は1.7%，アッセイ間CV%は2.7%であった． 25-ヒドロキシビタミンD（25OHD）の評価は，化学発光に基づく市販キット（Nichols Institute Diagnostics, CA, USA）で行った（アッセイ内CV%：16.5％，アッセイ間CV%：9.7％）． 基準値は文献から得た． Intact PTHは社内の免疫蛍光測定法により分析し，基準値は10〜70 pg/mLとした（11）． 電離カルシウムは自動電解質分析器（AVL 984-S、米国ミネソタ州）で評価し、正常値は1.20〜1.40mMとした。
統計解析
第1群および第2群のすべての参加者を解析対象とした。 腰椎と大腿骨近位部のBMDのベースラインからの変化率の平均値を、ペアt検定を用いて各群で別々に比較した。 腰椎で2.8％以上、大腿骨で4.2％以上のBMD低下のみを臨床的に有意とした（当デバイスのISCD勧告による）（12）。 これらの基準に基づいて、ベースラインと1年後の骨量減少の発生率をカイ二乗検定で比較した。 すべての値は、平均値±標準偏差（SD）で示される。 G1におけるベースラインと最終の25OHDレベルは、paired t testを用いて比較した。 フォローアップ期間中の骨回転マーカー、PTH、カルシウム値のグループ内変動は、ランクのANOVAを用いて分析した；結果は、適切な場合には対数値で変換された。 Spearman順位相関係数を用いて、G1およびG2の累積BMD変動とCTXおよびP1NP変動、ならびにビタミンD、PTHおよびカルシウムの状態を比較した。 すべての分析はSPSS 16.0 software (SPSS Inc., USA) とStatView 5.0 software (SAS institute Inc., USA) で行った。
RESULTS
アレンドロネートを使用中または過去使用した患者のベースライン特性を表1に示す。 ベースライン時および1年後のBMD値はG1がG2より高かったが、ベースライン時および1年後の平均BMD値にはいずれの群でも統計的に有意な差は認められなかった。 しかし、追跡期間中にG1群の45.7％が腰椎、大腿骨頚部またはその両方で臨床的にBMDが減少した。 現在も服用している患者（G2）では、1名（5.2％、表2）のみでBMDの減少が観察された。 G1では、試験中に高エネルギー外傷による手首の骨折が1名のみ報告された。 G2では、この間骨折の報告はなかった。
G1、G2、G3患者の追跡調査中の骨代謝マーカーの値を図1（CTX）、2（P1NP）に示した。 調査期間中、G1患者はフォローアップ3カ月後にベースラインと比較してCTX値の有意な上昇を示した。 3ヶ月後と比較して、6ヶ月後、9ヶ月後、12ヶ月後では、CTX値の統計的に有意な上昇は観察されず、1年後でもCTX値はコントロールレベル（G3）より有意に低い値であった。 骨形成マーカーであるP1NPは、3ヵ月後のG1患者で同様の上昇を示した。 6ヶ月、9ヶ月、12ヶ月後もP1NP値の継続的な上昇が認められ、9ヶ月後にはG3患者と同等のP1NP値が得られた。 G2患者では、CTXとP1NPの値は、フォローアップ期間中、ベースラインと同様に安定しており、また未治療の対照群よりも低かった。 同様のパターンが、ベースラインからの統計的に有意な差はなく、G1およびG2におけるイオン化カルシウム値について観察された（表3）。 同様に、G1患者の25OHDレベル（ng/mL）は、1年間のフォローアップ後も安定していた（それぞれ28.1±12.1および27.3±8.4；P＝有意ではない）。
試験中のBMD変動とCTX、P1NP、PTH、カルシウムまたは25OHDレベルの間に有意な相関は見出せなかった。 臨床的に有意なBMD低下の有無とベースラインのCTXおよびP1NP値との間に統計的有意差はなく、追跡期間中のCTXまたはP1NP値とBMD低下の有病率との間にも差異は認められなかった。
DISCUSSION
ビスホスホネートは骨の回転速度を遅らせ、二次鉱物化を進行させて骨ミネラル量を増加させることでBMDを増大させる(11)。 破骨細胞の活動（したがって骨吸収）を阻害することにより、アレンドロン酸などのビスフォスフォネートは、BTMレベルを低下させ、BMDを増加させる作用がある。 BMDとBTMの変化は、アレンドロネート治療による骨折リスクの減少を完全に説明することはできませんが（13,14）、これらは臨床における骨折リスクの最も重要な予測因子であり、骨粗鬆症の治療関連の有効性について最も容易に測定できる代用指標となります。 アレンドロネートの投与中止後も効果が持続する可能性があり，また「ドラッグホリデー」を提供する可能性を考慮すると，長期アレンドロネート治療中止後のBMDおよびBTMの定期的な測定は，骨吸収抑制効果の持続性をモニタリングする上で有用なツールとなり得る。 試験終了時の平均BMDはG1、G2ともにベースラインと同程度であったが、治療開始1年目の患者の45.7％で臨床的に有意な量のBMDが減少し、継続治療の患者では5.2％にとどまった。 G1患者の骨吸収マーカーは追跡期間中に増加したが、1年後でも対照群より低いままであり、効果の部分的な消失が示唆された。 一方、骨形成マーカーはコントロールのレベルに戻っており、効果の完全な消失を示した。 この最後の結果は、より解釈が難しい。 我々のデータは、アレンドロネート治療（〜10mg/日）を中止しても、おそらく数年間は骨吸収の持続的な抑制が起こることを示唆した他の研究（15）（16）と一致するものである。 アレンドロネート治療中止に対する反応は、エストロゲン治療中止時の骨回転率の急激な上昇とは明らかに異なる(15)。 同様の反応はリセドロネート中止後にも見られた(13)。
1年間のフォローアップでは、G1患者の25OHD値はベースラインと有意な差はなかった。 高緯度地域では25OHD値に大きな季節変動があり、季節的な紫外線（UV）-B放射量と密接な関係があるため（17）、1年ごとの測定では25OHD値の大きな変動が見落とされる可能性がある。 我々のグループは、本研究と同じ都市の高齢者集団を対象に、紫外線が25OHDの産生に及ぼす影響を検討し（18）、25OHD値の季節変動を1年の季節に分けるとPTH値と強い相関があることを見出した。 血清PTH濃度が高く、カルセミが正常であると判断される二次性副甲状腺機能亢進症は、夏に35.7％、冬に70％で発生した。
これらのデータにもかかわらず、G1、G2患者の追跡調査中に血清カルシウムやPTH値に大きな変動は観察されなかった。 G1およびG2患者は全員、観察期間中、ビタミンD（1,000 IU/日）およびカルシウム（1日の摂取量が1,000 mg/日を下回った場合）の使用を継続した。 ビタミンDの800〜1000IU/日の毎日の補給は、他の研究で25OHD値を上昇させ、ビタミンD欠乏症と二次性副甲状腺機能亢進症を予防することができた(19)。
カルシウムとビタミンDはBTMを抑制し、ビスフォスフォネートに対する反応を最大化することができるため(11)、G1患者においてビスフォスフォネート中止後に認められた持続的な骨代謝抑制の原因は、こうしたサプリメントの摂取である可能性が考えられる。 文献の系統的レビューにおいて、Bischoff-Ferrari and cols. (20) は、カルシウム単独またはプラセボと比較して、ビタミンD補充（700〜800IU/日）は、股関節骨折の相対リスク（RR）を26％（95％信頼区間-CI、0.61 0.88）、非椎体骨折の相対リスク（RR）を23％（95％CI、0.68 0.87）低減することを明らかにした。 しかし、ビタミンDの投与量にかかわらず、アレンドロネート中止後のBMDの減少は、他の研究では、エストロゲン（15）、ラロキシフェン（21）、間欠的副甲状腺ホルモン（22）の中止後に見られた減少よりも小さかった。 同様に、我々の研究で観察されたアレンドロネート中止後の緩やかなBTMの上昇は、通常エストロゲン、ラロキシフェンまたは副甲状腺ホルモン中止後に見られる急激で即時の上昇と対照的であり（5）、アレンドロネートの残存効果を示唆している。
以上のように、我々の研究は、アレンドロネートの長期投与により、1年間の追跡調査においても、投与中止後の骨回転率の低下が持続することを見事に証明した。 骨回転率の低下は、BMDへの影響とは別に、骨折リスクの低下と関連している(5)。 そのメカニズムとしては、新たな骨吸収部位の深さや大きさの減少、リモデリングサイクルの減速などが考えられ、骨基質の二次鉱物化の効果を高め、海綿体の微細構造を安定化する可能性がある(23)。 逆に、長期的な骨回転の低下が骨の健康に及ぼす影響については、議論のあるデータが報告されている。いくつかの実験データは、回転の低下がマイクロクラックの蓄積を可能にし、それによって骨のもろさを増加させることにより、骨の強度を低下させる可能性があることを示唆している（24）。 しかし、他の研究では、そのような蓄積は有益である可能性を示している（25）。 現在までのほとんどの研究から、アレンドロネートの長期使用後に椎体骨折のリスクが低下し、関連する罹患率も低いことが示されている。したがって、アレンドロネートの長期継続使用は、骨強度に対して有害な影響を与えないようである。 エストロゲン療法を追加すると、さらに骨代謝の抑制が観察されることがある（15）。 副甲状腺機能低下症のような骨リモデリングが低い臨床状態は，骨格の異常と関連していない（26）。 リセドロネートの7年間の使用経験（7）およびアレンドロネートの10年間の使用経験（4）を報告する研究は、これらのデータを裏付け、これらの薬剤による長期治療は、通常の用量に伴う副作用のリスクが低く、極めて安全である可能性が示唆されている。
骨粗鬆症に対する長期アレンドロネート治療が本当に安全であるならば、我々の患者において長期連続アレンドロネート治療中止後、過剰抑制の明確な証拠がないことから、おそらく骨粗鬆症に対する長期の抗骨吸収治療に関する最も重要な問題は、長年これらの薬を服用した患者に休薬することが本当に必要か、安全か、ということであろう。 股関節骨折のリスクに関しては、少なくとも1年間は休薬することが妥当な安全性であるとする著者もおり（6）、また、5年後に休薬しても非椎体骨折やX線検出による椎体骨折のリスクは増加しなかったとする報告もある（5）。 しかし、アレンドロネート中止後に45.7％の患者において臨床的に有意なBMDの減少が認められたことは、この期間の骨折の増加がないにもかかわらず、いくつかの懸念を抱かせるものである。 低体重，虚弱，喫煙，個人的・身近な骨折歴など骨粗鬆症性骨折の危険因子を持つ患者には，薬剤の中止を避け，ビスフォスフォネートの使用を長く続けることが望ましいと思われる
本研究には限界がある。 追跡期間が短いため，アレンドロネート中止後の骨折のリスクを評価することができなかった。 本研究の価値の多くはそのデザインにある。対象基準に適合する診療所の患者をすべて含めることで，本研究は無作為化臨床試験の枠外で「実生活」（一般診療所）で何が起こっているかをシミュレートしたものである。 この研究デザインにより，日常臨床でよく遭遇する疑問，例えば，ビスフォスフォネート長期投与後の骨粗鬆症患者に本当に「薬物休暇」を提供すべきかどうか，またその決定の安全性について答えることができた
結論として，これらの結果は，閉経後の患者において骨回転の過剰抑制の臨床的証拠なしに少なくとも5年間アレンドロネートを持続使用することを支持し，この薬剤の長期使用に関する安全性を確認することになった。 アレンドロネートを継続して使用している患者さんでは、骨代謝マーカーやBMD値に統計的に有意な変動は見られませんでした。しかし、アレンドロネートを中止した後に臨床的に有意な骨量減少を示した患者さんの割合が高かったことから、特に骨折のリスクが高い患者さんでは、骨粗鬆症の抗骨吸収治療を一時的に中止した場合でも安全性に懸念が生じることがわかりました。
謝辞および利益相反の開示：Marise Lazaretti-Castro は、Sanofi-Aventis および Novartis のコンサルタントであり、Merck、Sharp & Dohme、Eli Lilly および Pfizer が支援する臨床研究に治験責任医師として参加しています。 CTXとP1NPのキットはRoche Diagnósticosの好意により提供された。 これ以上の潜在的な利益相反はない
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