自己免疫性甲状腺疾患
概要
レビューの目的。 2005年1月以降、自己免疫性甲状腺疾患の分野で研究が発表されている。 本総説は、病因、自己免疫の特徴、自己抗体、甲状腺細胞傷害のメカニズム、B細胞反応、T細胞反応の分野に分けて構成されている。 また、自己免疫性甲状腺疾患の診断と新生物および腎臓疾患との関係についてもレビューしている。 最近の知見 自己免疫性甲状腺疾患は、北米、ヨーロッパ、バールカン諸国、アジア、中東、南米、アフリカなど世界各地に住む人々に報告されているが、報告された数字は年間の感染者数を十分に反映していない。 また、診断が困難であるため、他の病気として扱われるケースもあります。 しかし、最新の研究では、ヒト自己免疫性甲状腺疾患（AITD）は一般人口の最大5％が罹患し、30～50歳の女性に多く見られることが明らかにされています。 概要 自己免疫性甲状腺疾患は、遺伝要因と環境要因の複雑な相互作用の結果である。 全体として、この総説はAITDの病因に関わるメカニズムや自己免疫性甲状腺疾患、新生物、腎臓病との関係についての理解を広げたと思われる。 最終的には、よりよい臨床診療につながるような新しい研究の道を開いた。 はじめに
人間の甲状腺の主な病気は甲状腺腫（びまん性または結節性）、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、自己免疫性甲状腺炎および新生物である。 甲状腺炎のタイプは甲状腺組織に炎症を起こし、コロイド腔から先天性ホルモンを放出し、甲状腺中毒症を引き起こすことがあるが、これは一過性で、その後回復するか甲状腺機能低下症が発症する。 急性・亜急性甲状腺炎では、甲状腺の圧痛や頸部痛がみられることが多いようです。 一方、無症候性甲状腺炎は、このような局所症状がないのが特徴です。
米国とカナダでは、外挿された有病率はそれぞれ5,873,108と650,157である。 オーストリアとベルギーでは、有病率はそれぞれ163,495と206,965である。 ボスニアとマケドニアでは、有病率はそれぞれ8,152人と40,801人である。 中国とインドでは、有病率はそれぞれ25,976,952人と21,301,412人、エジプトとイランでは、それぞれ1,522,348人と1,350,064人である。 南アフリカは888,969人の有病率である。 橋本甲状腺炎の年間発症率は1000人あたり0.3〜1.5人、バセドウ病は1万人あたり5人と推定されている。
ヒトのAITDには大きく分けてバセドウ病（GD）と橋本甲状腺炎（HT）があり、これらは甲状腺機能障害と非風土病性甲状腺腫の最も一般的な原因となっています 。 これらの疾患は、環境要因と遺伝要因の複雑な相互作用によって生じ、自己甲状腺抗原に対する反応性を特徴とし、特有の炎症性または抗受容体性自己免疫疾患として表現されます。 これまでに同定され、特徴付けられた主なAITD感受性遺伝子には、HLA-DR遺伝子座、およびCTLA-4、CD40、PTPN22、サイログロブリン、TSH受容体などの非MHC遺伝子がある。 AITDの主な環境的誘因には、ヨウ素、薬剤、感染、喫煙、ストレス、およびAITDの遺伝的素因があり、遺伝と環境の相互作用が甲状腺自己免疫の発症につながる新しい推定メカニズムにつながる。
甲状腺腫の患者が甲状腺組織の組織写真で、びまん性リンパ球浸潤、濾胞細胞の萎縮、顆粒状甲状腺細胞（オンコサイト細胞またはハートルズ細胞）の存在、および線維化を示したとき、自己免疫甲状腺炎の最初の病理的特徴が1912年に説明された。 橋本甲状腺炎は、甲状腺抗原を標的とする疾患であり、甲状腺機能低下症の最も一般的な原因となっています。 発症率は年間 1000 人あたり 0.3 ～ 1.5 人で、男性よりも女性に 4 ～ 10 倍多くみられます。 橋本甲状腺炎は、ヨウ素添加塩の摂取量が多い地域でより多くみられ、喫煙はそのリスクを高めます。 甲状腺腫が認められることもありますが、甲状腺の萎縮がより一般的です。 橋本甲状腺炎は、他の内分泌疾患と関連して、多腺性自己免疫不全症候群（アジソン病、1型糖尿病、性腺機能低下症）を発症します。 診断は、臨床的特徴、TSHの上昇、甲状腺ホルモンの低下、抗甲状腺ペルオキシダーゼ抗体（抗TPO）の存在によって行われる 。
一方、バセドウ病は自己抗体がTSHレセプターに結合し、刺激を与えるものである。 甲状腺中毒症の最も一般的な原因である . 受容体の活性化は、甲状腺細胞の成長と機能を刺激する 。 白人とアジア人に多く、アフリカ系アメリカ人では発症率が低く、男女比は 3.5 : 1 である。 甲状腺疾患、特にバセドウ病の家族歴を持つ患者に多く見られる。 バセドウ病の特徴として、前脛骨上の腫脹（前脛骨粘液水腫）、甲状腺眼症（眼球隆起、瞼裂斑、球状浮腫、外眼筋低下）、色素沈着や白斑の増加などがあります。 甲状腺眼症は、バセドウ病患者の約50％に認められます。 喫煙は危険因子であり、治療法としては、グルココルチコイド、プラズマフェレーシス、免疫抑制剤などの炎症に対する局所的な対策や、眼窩放射線、減圧手術、甲状腺切除術があります。
2 病因
AITDの病因は多因子性である。 免疫機構、遺伝、環境要因(ヨード、感染症、ストレス)、体質などの組み合わせで発症しやすさが決まる。
3 免疫機構
様々な免疫機構がバセドウ病の発症に関与している可能性がある。 いくつかの証拠がある主なメカニズムは、分子模倣(特異性の交差)、HLA(ヒト白血球関連)分子(抗原)の甲状腺細胞発現、バイスタンダー活性化などである
4. 分子模倣
分子模倣は、ある感染性または他の外来物質とヒトタンパク質との間の構造的類似性を意味し、外来物質に反応して活性化する抗体およびT細胞がヒトタンパク質、この例では1つまたは複数の甲状腺タンパク質と反応するようなものである。 例として、多種多様なウイルスに対して発現させた600のモノクローナル抗体の分析では、モノクローナル抗体の4%が非感染組織と交差反応を示しました。 甲状腺細胞のHLA II分子の異常発現
Thyroid epithelial cells from patients with autoimmune thyroid disease (including Graves’ disease) but not normal subjects express MHC class II molecules, not especially HLA-DR molecules …甲状腺の自己免疫疾患患者（バセドウ病を含む）の甲状腺細胞は、MHCクラスII分子、特にHLA-DR分子を発現している。 この発現は甲状腺上皮細胞のウイルスや他の感染の直接的な結果かもしれないし、感染によって、あるいは甲状腺抗原の存在によって直接甲状腺に引き寄せられたT細胞が作り出すインターフェロン-ガンマなどのサイトカインによって誘導されるかもしれない。
クラスII分子の発現は、甲状腺疾患の持続の可能性を伴う、自己反応性T細胞に対する甲状腺抗原の提示と活性化のメカニズムをもたらす。 いくつかの実験的観察がこの仮説の裏付けとなっている。 インターフェロンγによる甲状腺上皮細胞上のクラスII分子の誘導は、感受性の高いマウスに自己免疫性甲状腺炎を誘発する；ウイルスはサイトカイン分泌とは無関係に甲状腺細胞上のクラスII分子の発現を直接誘導する；クラスII分子を発現する甲状腺上皮細胞はクローンT細胞にウイルス性ペプチド抗原を提示できる ; 正常ラットの甲状腺抗原特異的T細胞クローンは、通常の抗原提示細胞がない場合でも、クローン化された自己甲状腺細胞と特異的に反応する；TSHRを発現する細胞によって誘導されるバセドウ病の動物モデルは、細胞がMHCクラスII抗原も発現する場合にのみ有効である . これらの知見は、感染症などの刺激がヒト甲状腺細胞にクラスII分子の発現を誘導し、これらの細胞が抗原提示細胞として働いて自己免疫応答を開始するという見解を強く支持するものである。
甲状腺上皮細胞にT細胞コスティミュレーター分子であるCD40が発現していることは、コスティミュレーター分子がこの作用に利用可能であることを示している。 さらに、甲状腺内の樹状細胞やB細胞も、強力な抗原提示細胞として機能する可能性がある. クラスII分子とヒトTSHレセプターを共発現する線維芽細胞を免疫したマウスにおける甲状腺機能亢進症の記述は、細胞がクラスII分子の発現能力を獲得できる限り、抗原提示のために「プロの」抗原提示細胞である必要はないことを示す更なる証拠である。 バイスタンダー活性化
HLA クラスII抗原の発現と抗原提示が成立するには、反応を開始する局所的侮辱が存在することが必要である。 上述したように、これは甲状腺細胞または免疫細胞のウイルス感染による甲状腺への直接的な侮辱の形をとることがある。 甲状腺内に活性化されたT細胞が到着するだけでも、適切な免疫レパートリーを持つ感受性の高い被験者では、おそらくそのような一連の事象を開始することができるだろう 。 このようなバイスタンダーによる局所T細胞の活性化は、甲状腺特異的でなくても、サイトカインを介して常在の甲状腺特異的T細胞に著しい活性化効果を及ぼす可能性があることを示す証拠である。 このようなバイスタンダー効果の証拠は、ウイルス性自己免疫性不感症の動物モデルや実験的自己免疫性甲状腺炎で得られている。
7.バセドウ病の発症および素因
バセドウ病甲状腺機能亢進症を発症させる、あるいは誘発するいくつかの要因が提案されており、以下のセクションでレビューするように、遺伝的感受性、感染、ストレス、性ステロイド、喫煙、妊娠、薬剤が含まれる。
8. 遺伝的感受性
バセドウ病甲状腺機能亢進症と慢性自己免疫性甲状腺炎に対する遺伝的感受性については、豊富な疫学的証拠がある。 これらの疾患は家族内で群発し、女性に多く見られる。 一卵性双生児における一致率は20～40％である。 バセドウ病の兄弟姉妹の再発率は10.0％を超えています。 自己免疫性甲状腺疾患と CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte-antigen/associated protein 4) の特定の対立遺伝子との間に関連性があります。 例えば、イギリスで行われたバセドウ病甲状腺機能亢進症患者379人のある研究では、363人の健常者の32％に対し、42％がCTLA-4遺伝子の特定の対立遺伝子（G対立遺伝子）を持っていました 。 6番染色体上のHLAの特定の対立遺伝子との関連性がある。 一例として、北米の白人患者を対象とした研究では、HLA-DRB1*08とDRB3*0202がこの病気と関連し、DRB1*07は予防的であることがわかりました .
9. 感染症
バセドウ病甲状腺機能亢進症の原因が感染症であるならば、大多数の患者で同定可能な病原体が存在し、その病原体の移動によって病気を誘発することが可能であるべきである。 甲状腺自体の感染の可能性（亜急性甲状腺炎や先天性風疹）は甲状腺自己免疫疾患と関連しており、クラスII分子の発現を開始させる可能性がある 。 C型肝炎の感染は、インターフェロン治療を受けた場合、自己免疫性甲状腺疾患の前駆症状であることがよく知られている。 しかし、これらやその他の感染症や暴露が、自己免疫性甲状腺疾患に直接つながるという証拠はない。
10. ストレス
健常者や中毒性結節性甲状腺腫の患者と比較すると、バセドウ病甲状腺機能亢進症の患者は、甲状腺機能亢進症の発症前に何らかの心理的ストレス、特に配偶者の喪失などのネガティブなライフイベントの履歴をより頻繁に述べている . 一般に、ストレスは免疫抑制状態を引き起こすと考えられており、おそらくコルチゾールの免疫細胞への作用が介在していると思われる。 ストレスが抑えられると、その反動で免疫亢進が起こるかもしれない。 このような反応は、遺伝的に感受性の高い被験者においては、自己免疫性甲状腺疾患を誘発する可能性がある。 性ステロイド
バセドウ病甲状腺機能亢進症は男性より女性の方が多く、その比率は約7:1である。 適度な量のエストロゲンが自己抗原に対する免疫学的反応性を高めるという多くの証拠がある。 しかし、このような感受性の亢進は閉経後も続くので、性ステロイドよりもむしろX染色体が原因である可能性も高い。 例えば、X染色体の不活性化は自己免疫性甲状腺疾患と関連している
12. 喫煙
喫煙はバセドウ病甲状腺機能亢進症の危険因子(相対リスク約2.0)で、バセドウ病眼症のさらに強い危険因子である.
13. 妊娠
甲状腺機能亢進症は生殖能力の低下と妊娠損失の増加を伴うので、妊娠中にバセドウ病が起こることはまれである。 また、妊娠中は免疫抑制の時期であるため、妊娠が進むにつれて病状が改善する傾向がある。 妊娠中はT細胞、B細胞ともに機能が低下しており、この免疫抑制のリバウンドが産後の甲状腺疾患の発症に関与している可能性がある 。 また、胎児マイクロキメリズム（母体組織内に胎児細胞が存在すること）が、産後の自己免疫性甲状腺疾患の発症に関与している可能性も示唆されています 。 若い女性の30％がバセドウ病発症前の12ヶ月間に妊娠の既往があることから、産後のバセドウ病は驚くほどよくある症状であり、妊娠は影響を受けやすい女性にとって大きな危険因子であることがわかる
14. 薬物
ヨウ素やアミオダロンなどのヨウ素を含む薬物は、感受性の高い人においてバセドウ病を誘発したり、バセドウ病の再発を促進する可能性がある。 ヨウ素は、TSHR-Abが甲状腺ホルモンの産生を刺激するのに有効であるというだけで、ヨウ素欠乏集団において甲状腺中毒症を促進する可能性が最も高いのである。 他の沈殿事象があるかどうかは不明である。 ヨードやアミオダロンは甲状腺細胞を直接傷つけ、甲状腺抗原を免疫系に放出することもある.
15. 橋本甲状腺炎の素因と誘因
感染症、ストレス、性ステロイド、妊娠、ヨード摂取、放射線被曝などが橋本甲状腺炎の誘因になりうることが知られています。 また、母親の甲状腺にある胎児のマイクロキメリスムも可能性があります
16. 遺伝的感受性
橋本甲状腺炎には遺伝的感受性があり、特にこの疾患と自己免疫性甲状腺疾患全般の感受性遺伝子に関して、近年多くのことが分かってきている。 橋本甲状腺炎の遺伝的感受性の証拠には次のような観察がある。
この病気は家族内で群発し、時には単独で、時にはバセドウ病と合併している。 同胞の再発リスクは>20 。 一卵性双生児では、T細胞受容体と抗体V遺伝子の組換え時のランダムな組み合わせにもかかわらず、一致率は30～60%である 。 DR3などの特定のHLA対立遺伝子との関連は比較的弱いが、ある。 CTLA-4の遺伝子の特定の対立遺伝子との連鎖がある。 サイログロブリン遺伝子は自己免疫性甲状腺疾患と関連しており、異なる免疫反応性を持つTgフォームをコードしていることが示唆されている
17. 感染症
ヒトでは橋本甲状腺炎の原因となる、あるいは密接に関連する感染症は知られていないが、実験動物ではある種のウイルス感染によって甲状腺炎が引き起こされることがある。 亜急性肉芽腫性甲状腺炎(ウイルス感染と推定)と先天性風疹の患者は、発病後数ヶ月は甲状腺抗体があり、この感染によって甲状腺にMHCクラスII分子の発現が始まる可能性がある。 しかし、どちらの疾患も甲状腺自己免疫の証拠が残ることはあっても、一般的に慢性甲状腺炎になることは知られていない.
18. ストレス
様々なタイプのストレスが橋本甲状腺炎に関係している。 提案されているメカニズムは、おそらく免疫細胞に対するコルチゾールまたはコルチコトロピン放出ホルモンの効果による非抗原特異的メカニズムによる免疫抑制の誘導と、それに続く自己免疫甲状腺疾患につながる免疫過活動である 。
19. 性ステロイドと妊娠
橋本甲状腺炎は男性より女性の方が多いので、性ステロイドの役割を示唆している。 しかし、高齢の女性は若い女性より橋本甲状腺炎になりやすいので、エストロゲンの有無が重要な要因ではないことを示唆している。
女性優位のもう一つの可能性は、偏ったX染色体の不活性化で、これは自己免疫甲状腺疾患の女性双子の34%に見られ、コントロールではわずか11%であった 。 不活性化されたX染色体上の自己抗原が、寛容を可能にするほどには発現していない可能性がある。 妊娠中は、CD4+ CD25+ 制御性T細胞が著しく増加し、T細胞とB細胞の両方の機能低下につながり、この免疫抑制からのリバウンドが産後甲状腺炎の発症に寄与していると考えられている. 妊娠に伴う免疫抑制は、Th2 T細胞へのシフトとサイトカインプロファイルのシフトに関連している。
免疫細胞とトロフォブラストの境界における様々な局所因子も、妊娠における免疫機能の重要な調節因子であることが知られている。 胎盤に位置し、母体の免疫監視を受ける栄養膜細胞は、母体と胎児の間の物理的な障壁として機能し、HLA-G、FasL、インドールアミン2，3-ジオキシゲナーゼなどのいくつかの免疫調節分子を発現し、様々なサイトカインを分泌することが示されてきた。 HLA-Gは、MHCクラスIファミリーのメンバーの一つであり、ナチュラルキラー細胞の機能や樹状細胞の成熟を阻害することが知られている。 Fas リガンドは Fas 抗原と相互作用し、胎児抗原反応性母体リンパ球のアポトーシス細胞死を誘導する。 リンパ球のトリプトファンを触媒するインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼは、マウスの同種妊娠の維持に重要であることが証明されています。 これらの局所的な調節因子以外にも、胎盤で産生されるプロゲステロンは、母体の免疫系全体のサイトカインプロファイルに影響を及ぼします。 産後の甲状腺炎患者の約20%は、後年古典的な橋本病を発症する.
20. ヨウ素摂取量
軽度のヨウ素欠乏は橋本病や甲状腺機能低下症の有病率が低く、一方、過剰摂取は高い有病率と関連している. 例えば、中国では、自己免疫性甲状腺炎は、軽度のヨード摂取不足の人の0.3％、ヨード過剰摂取の人の1.3％に見られました。
21. 放射線被曝
悲劇的なチェルノブイリ原発事故の後、被曝した子供たちは高い頻度で甲状腺自己抗体を発症した 。 すべての証拠が、甲状腺抗体の存在が甲状腺機能不全の発症リスクを高めることを示唆している。 私たち全員が浴びている背景放射線が、自己免疫性甲状腺疾患の感受性に何らかの役割を担っているかどうかは不明である。 4299人を対象とした集団ベースの研究では、160人が電離放射線に職業的に被曝しており、そのうちの約60％は原子力発電所で働いており、残りは医療従事者か実験室勤務者であった。 放射線被曝のあった女性被験者の10％が自己免疫性甲状腺疾患の基準（抗TPO抗体が200IU/mL以上、超音波検査で低エコゲン性）を満たしたのに対し、被曝のなかった被験者では3.4％であった。 電離放射線への曝露が5年以上ある対象者は、特にリスクが高かった.
22. 胎児マイクロキメリズム
自己免疫性甲状腺疾患患者の母親の甲状腺内に胎児細胞が確認されている。 このような細胞は甲状腺との移植片対宿主反応を起こし、橋本甲状腺炎の発症に重要な役割を果たす可能性がある。 しかし、現在までのところ、このことは仮説にとどまっている
23. 自己免疫の特徴
甲状腺自己免疫のすべての形態は、甲状腺のリンパ球の浸潤と関連している。 これらのリンパ球は、T細胞およびB細胞を介した自己反応性の生成に大きく関与している。 甲状腺排出リンパ節や骨髄などの他の部位にも、AITDでは甲状腺自己反応性リンパ球が含まれることがあります。 CD4+T細胞による最初の自己免疫反応は、インターフェロン-ガンマの分泌をアップレギュレートし、甲状腺細胞上のMHC II分子の発現を増強させるようである。 これが自己反応性T細胞の増殖を引き起こし、特徴的な炎症反応を生じさせ、病気が進行するにつれて、甲状腺細胞がアポトーシスの標的となり、甲状腺機能低下症を引き起こすと思われる。 また、橋本甲状腺炎の患者さんで甲状腺機能低下症が見られるのは、TSH阻害抗体が循環していることが一因である可能性があります。 一方、バセドウ病は、甲状腺機能亢進症に悩まされるもう一方のタイプである。 甲状腺特異的なCD4+ T細胞の活性化により、自己反応性B細胞が動員され、抗甲状腺抗体を介して甲状腺刺激性免疫応答が起こる。
24. Autoantibodies
24.1. 甲状腺ペルオキシダーゼ（TPO）抗体
甲状腺ペルオキシダーゼ（TPO）抗体は、甲状腺ホルモンを合成するためのヨード化反応とカップリング反応の両方を触媒する重要な甲状腺酵素である。 膜結合型であり、細胞質内と甲状腺細胞の頂部微絨毛表面に高濃度で存在する。 分子量は100-105kDaで、以前は甲状腺ミクロソーム抗原として知られていた。 この分子には複数のT細胞およびB細胞エピトープが存在し、TPOに対する抗体反応は生殖細胞系列の重・軽鎖可変（V）領域のレベルで制限されている。
抗TPO自己抗体は、自己免疫性甲状腺機能低下症およびバセドウ病の患者の90%以上で認められる。 サイログロブリン（TG）抗体とともに、自己免疫性甲状腺機能低下症（AH）の主要な抗体である。 抗TPO抗体は、主にIgGクラス1およびIgG4サブクラスが過剰に存在する.
24.2. サイログロブリン（TG）抗体
サイログロビン（TG）は、それぞれ330kDaの2つの同一のサブユニットからなる660kDaの糖タンパク質です。 甲状腺濾胞細胞から濾胞内腔に分泌され、甲状腺濾胞内にコロイド状物質として貯蔵されています。 各TG分子は約100個のチロシン残基を持ち、その4分の1はヨウ素化されています。 これらの残基はトリヨードサイロニン（T3）とサイロキシン（T4）のために結合している。 ヒトのTGの配列は決定されている。 TSHが甲状腺細胞を刺激すると、TGはエンドサイトーシスされ、ライソゾームで加水分解され、T3とT4が放出されます。 TG内のT細胞およびB細胞のエピトープの正確な位置は不明である。
サイログロブリン自己抗体は、リンパ球性甲状腺炎患者の60%弱、バセドウ病患者の30%に認められる。 これらはポリクローナルで、主にIgGクラスであり、4つのサブクラスがすべて含まれている。 TSHは、TPOとTGの細胞表面での発現を制御し、これら2つのタンパク質の転写を、おそらく遺伝子プロモーターレベルで変化させる。 これらの作用はバセドウ病患者の血清中の自己抗体（遮断性、刺激性の両方）により模倣される.
24.3. 甲状腺刺激ホルモン受容体（TSH-R）抗体
Thyroid Stimulating hormone receptor (TSH-R) は、バセドウ病や萎縮性甲状腺炎の主要な自己抗原である。 甲状腺濾胞細胞の基底面上に存在する。 バセドウ病では、甲状腺刺激ホルモン抗体（TSAb）がこの受容体に結合し、甲状腺細胞を刺激して甲状腺ホルモンを過剰に分泌させ、甲状腺機能亢進症を引き起こします。 萎縮性甲状腺炎では、主要な抗体がTSHを受容体に結合させ、甲状腺細胞を刺激しないようにします。 その結果、甲状腺ホルモンの分泌が減少し、甲状腺が萎縮し、甲状腺機能低下症の臨床状態になります。 甲状腺細胞傷害のメカニズム
自己免疫性甲状腺疾患における甲状腺傷害には、いくつかの抗体および細胞媒介性メカニズムが関与している。 一般に橋本甲状腺炎の場合、甲状腺組織におけるデスレセプターCD95とデスレセプターリガンドCD95Lの発現は、正常なものと比べてかなり高いようである。 また、アポトーシスのポジティブエフェクター、カスパーゼ3、8、Bax、Bakの発現も甲状腺炎ではコントロールに比べて相対的に高いようである。 この発現パターンは、橋本甲状腺炎における甲状腺細胞の減少の基礎となるメカニズムとして、アポトーシスの亢進を支持するものである。 バセドウ病では、アポトーシスの負の調節因子（cFLIP、Bcl-2、Bcl-XL）の発現が高度に上昇している。 このことは、アポトーシス抑制機構の役割を支持するものである。 また、橋本甲状腺炎では、Fas/CD95とそのリガンドの発現が高いが、甲状腺細胞がアポトーシスを起こすのは橋本甲状腺炎のみである。 自己免疫疾患の発症におけるサイトカインの役割も説明されている。 TH1疾患である橋本甲状腺炎の場合、サイトカインであるインターフェロンγがカスパーゼの発現を増強し、それによってFASを介したアポトーシスに細胞を感作することによって、この疾患の病態に重要な役割を果たしているようである。 一方、TH2が関与するバセドウ病では、サイトカインIL4とIL-10が2つの抗アポトーシス蛋白Bcl-XLとcFLIPの発現を制御し、Fasを介したアポトーシスに対する抵抗性を提供している。 このことは、TH1およびTH2サイトカインが自己免疫疾患の発症に必要な調節的役割を担っていることを証明している。 B細胞反応
Thyroglobin (TG) とTPO抗体は橋本甲状腺炎と原発性粘液水腫の患者で非常に高い濃度で発生します。 バセドウ病ではこれらの抗体は少ないが頻度が高く、分娩後甲状腺炎ではTG抗体よりもTPO抗体が頻度が高い。 両者ともIgG4サブクラスへの部分的な制限を示す。 TG抗体は通常、抗体媒介性細胞傷害（ADCC）を媒介するが、TPO抗体は甲状腺内で終末補体複合体を形成する。 TPO抗体がその抗原にアクセスし、病原性を持つようになるためには、細胞媒介性の傷害が必要かもしれない.
24.6. T細胞反応
甲状腺リンパ球浸潤にはCD4+およびCD8+T細胞の両方が、CD4+細胞の優位性をもって発生する。 HLA-DRのようなマーカーを発現する活性化T細胞の増加が見られる。 IL-2、インターフェロン-γ、腫瘍壊死因子、IL-4、IL-6、IL-2、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15などのサイトカインが、患者によって多少の違いはあるが、リンパ球によって産生される。 甲状腺細胞はMHCクラスIIを発現し、抗原提示細胞(APC)として機能する。 甲状腺細胞による ICAM-1、LFA-3、MHC class I の発現は、IL 1、腫瘍壊死因子、インターフェロン-γによって増強される . この反応は、細胞傷害性T細胞の溶解を媒介する能力を高める。
体液性免疫は、直接補体固定（TPO抗体）およびADCCの両方によって、細胞媒介性障害を悪化させる。 古典的または代替経路で開始された補体攻撃は、甲状腺細胞の代謝機能を損ない、IL-1、IL-6、活性酸素代謝物、プロスタグランジンを分泌するよう誘導する。 これらはすべて自己免疫過程を促進するものである。 自己免疫性甲状腺疾患の診断
AITDの診断は、臨床的特徴と裏付けとなる検査結果に基づいて行われる。 患者は病気の種類と病期によって、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、または甲状腺機能正常症になる。 AITDは、TPOとTGに対する循環抗体を測定することによって検出される。 98％の患者がどちらかの抗体が陽性であるため、両方の抗体が陰性であれば、AITDは除外されます。 自己免疫性甲状腺機能低下症の診断では、TPO AbはTG Abよりも特異的で感度が高いです。 TPO抗体を伴うTSHの上昇は、慢性橋本甲状腺炎の診断のためのゴールドスタンダードである。 グレーブ病のTSH-Rを刺激するTSH Absは、新生児甲状腺中毒症を予測するために測定される。 甲状腺受容体測定法またはバイオアッセイで測定することができる。
24.8. 自己免疫性甲状腺疾患と新生物
甲状腺炎と甲状腺抗体は甲状腺癌患者の4分の1から3分の1に見られる 。 橋本甲状腺炎の既往は、甲状腺非ホジキンリンパ腫の発症の主要な危険因子である。 また、乳がんの女性では自己免疫性甲状腺炎の頻度が高いという研究結果もあります.
24.9. 自己免疫性甲状腺疾患と腎臓病
腎臓病患者において内分泌異常が報告されている 。 甲状腺機能障害は糸球体や尿細管機能、電解質・水の恒常性に著しい変化をもたらす。 甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症ともに、水や電解質の代謝、心血管系の機能に著しい変化を伴うことは、臨床の観点からも言及すべきことである
25. 結論
自己免疫性甲状腺疾患は、遺伝的要因と環境要因の複雑な相互作用の結果として起こる。 この病気は自己反応性リンパ球が寛容を逃れるために起こる。 自己免疫性甲状腺疾患では、細胞媒介性反応と体液性反応の両方が組織傷害に寄与している。 AITDの診断は、臨床的特徴と裏付けとなる臨床検査に基づいて行われます。 AITDは新生物や腎臓疾患と関連している。
謝辞
本総説の執筆にあたり、援助をいただいたMoi Teaching and Referral Hospital病理部の全スタッフに感謝したい。