46,XY核型を呈するモザイクターナー症候群
診察では、身長160cm、体重55kg、BMI23、バイタルサインは正常で、TannerステージV乳房発育、TannerステージV陰毛成長、正常膣・子宮頸部、多毛症・クリトメガリーなしと正常女性二次性徴がみられた。 低身長、側彎、高口蓋、難聴、短頸、網状頸、シールドチェスト、立方骨外反、第4中手骨または中足骨の短縮、玄武岩または玄武瘤、前腕と手首のMadelung奇形もなかった。
検査室調査では、卵胞刺激ホルモン値が104.9mIU/mL、黄体形成ホルモン値が35.5mIU/mL、エストラジオール値が< 5 pg/mL、総テストステロン値が< 12 ng/dLで早期卵巣機能不全が示された。 肝機能および甲状腺機能検査は正常範囲内であった． 末梢血核型分析では，5細胞で400-550バンドの分解能で，正常な46,XY男性核型を示した（Chromosome Analysis Blood, Quest Diagnostics）。 この核型は完全性腺形成不全（Swyer症候群）と一致するが、乳房の発育と月経の患者の臨床歴はこの診断に当てはまらないものであった。 Swyer症候群あるいは低レベルモザイクの可能性を評価するため、SRYとXセントロメアの評価のために50個の細胞に対してFISH分析が行われた。 3584>
Sonographic examinationでは、4.5cmの小さな子宮が確認された。4 × 2.3 × 1.2 cmの小さな子宮、1.4 × 1.2 × 0.9 cmの右卵巣、8mmと9mmの2つの単純嚢胞、1.3 × 0.9 × 0.8 cmの左卵巣、6mmの内膜エコー複合体があった。 腹部と骨盤のCTスキャンでは腎臓は正常であった。 心エコー検査では心臓の解剖学的異常は認められなかった。 DEXA検査では腰部骨粗鬆症でTスコアは-3.5であった。
性腺芽腫のリスクが高いことから、腹腔鏡下両側性腺摘出術と左卵管切除術（右卵管は外科的に欠如）を提案、骨盤洗浄を行い、患者はこれを受け入れた。 病理検査の結果、両側性腺は低形成卵巣組織であり（図1）、右側の小さな卵巣漿液性嚢胞2個（図2）が認められ、悪性腫瘍は認められませんでした。 骨粗鬆症のため、カルシウムとビタミンDのサプリメントが処方され、標準的なホルモン補充療法ではなく、周期的複合経口避妊薬の服用を希望していた。 ドナー卵を用いた体外受精による妊娠も可能であり，家族形成の準備ができたらそれを行うつもりであるとのカウンセリングを受けた。 彼女は、将来の妊娠を考えている女性にはビスフォスフォネートは勧められないとカウンセリングを受け、他の非ビスフォスフォネート薬で骨粗鬆症を治療するために内分泌内科に紹介された。
図1
右と左の卵巣の病理検査では、線維性の間質で卵胞のない低形成卵巣組織が認められる。
右卵巣の病理所見は良性の漿液性嚢胞である。
3.考察
ターナー症候群は45,Xと45,X/46,XX、45,X/47,XXXと45,X/46,XYなど複数の染色体異常を持っている。 45,X/46,XYの遺伝子型はターナー症候群の症例の約10-12%を占めている 。 出生前に診断された45,X/46,XYモザイクの76例の報告では、75例は外性器が男性に見え、1例のみ女性性器であった 。 出生後に45,X/46,XYモザイクと診断された27例の報告では、18例が男性（11例は混合性器形成不全）、9例がターナー症候群であった …。 3584>
The American College of Medical Genetics（ACMG）はTurner症候群に特化した核型分析法のガイドラインを提供している。 モザイクの発生率が高いため、最初の20細胞でモザイクが発見されない限り、最低30細胞の核型分析を推奨している。 46,XX の核型を持つ患者でターナー症候群の疑いが強い場合、第二の組織型（細胞培養のための皮膚生検やFISH のための頬粘膜など）の細胞遺伝学的検査が勧められる。 さらに、潜伏性Y染色体モザイクによる性腺芽細胞腫のリスクを考慮し、ACMGは、30細胞核型の結果が非モザイク45,X核型である場合、XおよびYの動原体を調べるために200細胞FISH分析を推奨している.
Y染色体を有するターナー症候群の女性は、性腺芽細胞腫および異性化腫瘍などの生殖細胞腫瘍リスクが増加する。 これらの患者211人を含む全国規模のコホート研究では，25歳までに性腺芽細胞腫の累積リスクは7.9％（95％CI 3.1-19.0）であると推定された。 Y 染色体を有するターナー症候群患者における性腺芽細胞腫の発生率は、研究によ って 4％と低いものから 60％と高いものまで様々であるが、現在のところ、その発生率は約 10％であることが示唆されている。 3584>
ターナー症候群の患者は、どの遺伝子型であっても、心血管、腎臓、代謝、内分泌、視覚、聴覚、骨密度異常の標準的な検査と治療を受ける必要がある。 早発卵巣不全と診断された場合、思春期と第二次性徴を誘発し、子宮の成長を刺激し、骨量減少を防ぐために、典型的な閉経年齢までホルモン補充療法が適応となる。 一般的には、11～12歳で低用量E2（経皮E2 3～7μg/日または経口E2 0.25mg/日）による治療を開始し、2～3年かけて成人用量（経皮E2 50～150μg/日または経口E2 2～4mg/日）に段階的に増加させることが推奨されています。 経皮エストラジオールが好ましく、次いで経口エストラジオールまたは筋肉内エストラジオールが好ましい。 エチニルエストラジオールの経口投与は、他の選択肢がない場合や、今回紹介した患者のように患者の好みやコンプライアンスに関する問題がある場合を除き、推奨されない。 プロゲスチンは、子宮内膜増殖症のリスクを減らすために、破局出血が起こるか、E2投与開始後2年経過した時点で追加される。 プロゲスチンは、E2とともに周期的に経口投与するか、E2とともに継続的に経口投与するか、プロゲスチン含有子宮内避妊具の形で投与することができる。 45,X/46,XYモザイクの正確かつ早期の診断により、生殖能力のカウンセリング、ドナー卵による体外受精や妊娠代理人による妊娠を追求することが可能となる。 45,X/46,XYモザイク症および46,XY性腺形成不全の患者において、卵子提供および体外受精により妊娠に成功した例があるが、報告例のほとんどは帝王切開による出産であった … この症例の子宮は超音波検査で 4.4 × 2.3 × 1.2 cm と小さいが、子宮の大きさによる妊娠の禁忌はない。 3584>
以上のことから、本症例は、低レベルのモザイクを有するターナー症候群が従来の核型では見逃される可能性があることを示している。 Swyer症候群と診断された女性の中には，実際には低レベルモザイクのTurner症候群である場合がある。 Swyer症候群と診断された患者の約70-80％はSRY変異を持たず、低レベルモザイクのTurner症候群が性腺形成不全の実際の原因である可能性がある。 3584>
Conflicts of Interest
The authors declare that they have no conflicts of interest.
従来の核型の結果が臨床像と一致しない場合、FISH分析による低レベルモザイクの有無が参考になる場合がある。