Assessing Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk with Advanced Lipid Testing.The ECR Journalは、動脈硬化性心疾患のリスクを先進的な脂質検査で評価する。 State of the Science
心血管系疾患（CVD）は、世界の死亡原因の第1位であり、年間1790万人が死亡し、世界の死亡原因の31％を占めています1。 人命への被害だけでなく、CVDの医療費も増え続けており、2035年には最大1兆1,000億米ドルに達すると推定されています。1 医療費だけでなく、疾病による公衆衛生上の大きな負担を考えると、CVDの下流治療から上流予防へと焦点を移さなければなりません。
臨床におけるCVD予防のガイドラインでは、総CVDリスク評価が推奨されています。 多くのリスク評価ツールが開発・検証されており、欧州と米国でそれぞれゴールドスタンダードとなっているSystematic Coronary Risk Estimation (SCORE) システムとPooled Cohort Equations (PCE) がある2,3。これらのツールでは、他の要因の中でも年齢と性別が組み込まれており、長期にわたるCVDリスクの推定値が算出される。 しかし、これらのリスク評価ツールには固有の限界があり、特定の集団におけるリスクの過大評価または過小評価を示すいくつかの研究があり、その不正確さが浮き彫りになっています4。-8
総コレステロール、高密度リポタンパク質（HDL）コレステロール（HDL-C）および低密度リポタンパク質（LDL）コレステロール（LDL-C）は、CVDリスクを決定する上で重要なパラメータですが、標準脂質プロファイルだけでは個々の患者の脂質関連の動脈硬化リスクをすべて確実に把握することはできません。 リスク評価を改善し、CVDの発症や再発を予防するために、脂質修飾療法を指導する目的で、他のいくつかの脂質およびリポタンパク質測定法が開発されている
これらのCVDリスクのバイオマーカーを適切に特定し実施するには、用語やリポタンパク質の基礎生理学を基礎的に理解する必要がある（表1および2）。 本稿では、先進的な脂質検査に関する科学の現状と、その臨床ケアへの影響について述べる。
非高密度リポタンパク質コレステロール
非HDL-Cは、HDL-C以外のすべてのリポタンパク質に含まれるコレステロールを示し、標準脂質パネルから総コレステロールからHDL-Cを差し引くことで算出することができる。 HDL-Cは、すべてのアテローム性リポ蛋白に含まれるコレステロールを表し、LDL-C単独よりもアテローム性負荷の代用となり、CVDリスク評価において有用なマーカーとなります9。
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いくつかの主要な組織が、non HDL-Cの臨床使用に関する正式な指針を提供しています。 2019年の欧州心臓病学会/欧州動脈硬化学会（ESC/EAS）ガイドラインでは、糖尿病またはトリグリセリド上昇のある患者やLDL-C値が非常に低い患者において、リスク評価のためのルーチン脂質分析の一部としてnon-HDL-Cを使用することを推奨しています。 彼らは、超高リスク、高リスク、中リスクの人々に対してそれぞれ<2.2 mmol/l (<85 mg/dl), <2.6 mmol/l (<100 mg/dl), <3.3 mmol/l (130 mg/dl) という非HDL-C目標を提案しています。11 これらの目標は、EASと欧州臨床化学・検査医連盟（EAS/EFLM）が発表した、2次治療目標とされた合意声明にも言及されています 14。 全米脂質学会（NLA）は、CVDの予測においてnon-HDL-CがLDL-Cを上回るとしており、そのため患者のカルテに標準脂質検査値を報告する際に含めるよう提唱しています15。2018年の米国心臓病学会（ACC/AA）コレステロールガイドラインも、いくつかの立場でnon-HDL-Cについて言及されています。 ACC/AHAガイドラインによると、非HDL-Cは、リスク増強因子としての原発性高コレステロール血症（非HDL-C 4.9-5.7 mmol/l; 190-219mg/dl）の定義に使用でき、動脈硬化性CVDが確立した人におけるプロテインコンバータゼ サブチリシン/ケキシン9型（PCSK9）阻害剤（非HDL-C ≥2.6 mmol/l）（≥100 mg/dl）開始に関する決定を容易にし得る16。
Apolipoprotein B（ApoB）は、アテローム性リポタンパク質上に存在する大きな表面タンパク質で、構造的完全性を提供する高分子の足場として機能します。 また、LDL受容体のリガンドとして機能し、血漿中からの排出を促進する。 アポBには、腸管由来のリポ蛋白（カイロミクロンとその残骸）に存在するアポB48と、肝由来のリポ蛋白（超LDL、中密度リポ蛋白、LDL、リポ蛋白（a）（Lp））に存在するアポB100の2つのアイソフォームがある。 これらのアテローム性粒子は、それぞれアポBを1つずつ持っている。 アポBは、標準的な脂質パネルで測定される脂質分画よりも、全アテローム性リポタンパク質粒子濃度の優れた代用指標となるのです。 ApoBは血漿中のアテローム性粒子の濃度を表し、non-HDL-Cは血漿中のアテローム性リポタンパク質によって輸送されるコレステロールの濃度を表すのである。 LDL-Cやnon-HDL-Cと比較して、アポBが動脈硬化性CVDリスクの優れたバイオマーカーであるとする研究がある一方で、non-HDL-Cと比較して同様のリスク予測を行うとする研究もあります20, 21。アポBの測定には、直接または垂直オートプロファイル、核磁気共鳴（NMR）または免疫測定による間接測定が可能です22。 3つの方法はすべて国際基準で同等とされていますが、これらの検査の間でアポB測定にはかなりのばらつきがあり、アポB値はイムノアッセイで測定した場合に最も高く、NMRで低く、垂直オートプロファイルで最も低いことが分かっています22-24
2019年のESC/EASガイドラインでは、糖尿病またはトリグリセリド上昇患者およびLDL-C値が極めて低い患者ではアポB測定が日常のCVDリスク評価の一環として行われるべきとされています。 ApoBは、心血管リスク管理の指針となる望ましいバイオマーカーで、超高リスク、高リスク、中リスクと考えられる人々の治療上の目標値はそれぞれ<1.2 µmol/l (<65 mg/dl), <1.6 µmol/l (<80 mg/dl), <1.9 µmol/l (<100 mg/dl) となっています11。 EAS/EFLMのコンセンサス・ステートメントでは、推定リスクが中程度で、さらに代謝性危険因子がある場合、アポBの測定が有用であると言及しています14。 NLAは、中リスク者、早期CVDの強い家族歴を有する者、または動脈硬化性イベントの再発者において、リスク評価の指針となり、脂質低下療法の効果を判定するためにアポBの測定を推奨しています25。またNLAは、特にLDL-C目標を達成したにもかかわらずアポB値が高い場合、脂質低下療法の強化の必要性についてアポBの測定により知ることができると述べています。 2018年のACC/AHAコレステロールガイドラインでは、高トリグリセリド血症が動脈硬化リスクの上昇と関連しているかどうかを特定する上で、apoB値が有用である可能性に言及している。 高トリグリセリド血症でアポBが高い人と、高トリグリセリド血症でアポBが正常な人では、CVDリスクが高くなるというかなりのエビデンスがあります26。-28 したがって、トリグリセライドが200 mg/dlを超える場合、アポBが2.5 µmol/l (130 mg/dl) を超えるとリスク増大因子とみなすことができる16
低密度リポタンパク質粒子数
LDL粒子 (LDL-P) 数はCVDリスクのマーカーとしてLDL-Cに代わるものとなっています。 LDL-Pが血漿量1リットルあたりのLDL粒子の濃度をナノモル単位で表すのに対し、LDL-Cは血漿1デシリットル中のLDL粒子に含まれるコレステロールの質量をミリグラム単位で表しています。 LDL-CとLDL-Pの濃度には相関がありますが、LDL粒子が運ぶコレステロールの量は個人によって異なり、多くの研究で大きなばらつきが観察されています29,30。 この観察は、特に低HDL-C、高トリグリセリド血症、メタボリックシンドローム、糖尿病の患者において顕著です。31-34 Cromwellらによる研究では、LDL関連リスクのいくつかの測定値のうちどれが最も強くCVD発症と関係しているかを調べ、LDL-Cや非HDL-Cと比較してLDL-Pが低CVDリスクの指標としてより敏感であることがわかりました35。 また、Multi-Ethnic Study of Atherosclerosisのデータを用いた別の研究では、LDL-Pはnon-HDL-Cと比較して潜在性動脈硬化症の発症とより密接に関連していることがわかった36
アポBの約90％は空腹時のLDLに担われている37 したがって、LDL-PとアポBの比較は、この密接な相関を持つ二つのパラメータ間に不一致が生じているかどうかを判断するために行われてきた。 米国臨床化学学会リポ蛋白・血管疾患部会のベストプラクティスでは、アポBとLDL-Pの濃度がCVDイベントと強い相関があることを見出し、両者の予後との関連はほぼ同等であると結論づけている38。 Masterらによる解説では、これらの知見に呼応して、LDL-P濃度またはapoBのいずれかが、従来のLDL-Cの測定値よりもCVDリスクの予測因子として優れている可能性があると述べている。 したがって、脂質低下療法の開始または強化に関する決定を行う際に、いずれかのマーカーを臨床に取り入れることができる39
CVDリスクを評価する際に、2019 ESC/EASガイドラインまたは2018 ACC/AHAガイドラインではLDL-P測定について言及されていない。 NLAでは、臨床医がapoBの代替としてLDL-Pの測定を検討することができるとしている40。
リポタンパク質（a）
Lp（a）は、LDL様粒子上のアポBに共有結合したアポリポタンパク質（a）-プラスミノーゲンの非機能的な模倣品-からなる分子（図1）41。アポ（a）アイソフォーム間の著しい不均一性が、Lp（a）粒子の不均一性を与えています。 Lp(a)の血漿濃度は常染色体共優性遺伝で>90%決定され、成人レベルは約5歳までに達成される42。さらに、Lp(a)レベルはライフスタイルにかかわらず生涯を通じて安定している。 興味深いことに，Lp(a)と石灰沈着性大動脈弁狭窄症(CAVS)の間には，メカニズムはまだ不明だが，強い確立した関連がある43，44
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Lp(a) とCVD関連の重要な成果との間の関係は質の高い証拠によって裏づけられている。 いくつかの観察研究、大規模メタ解析、メンデルランダム解析、ゲノムワイド関連研究は、循環Lp(a)とMI、末梢動脈疾患、虚血性脳卒中、心不全、CAVS、心血管死亡率、全死因死亡率の間に因果関係がある可能性があることを示唆しています45。-さらに、Lp(a)は、LDL-C、non-HDL-C、その他のCVD危険因子とは別に、従来のCVD危険因子に付加的な予測価値を示している。 残念ながら、Lp(a)の測定方法は標準化されていません。測定結果は質量（mg/dl）または濃度（nmol/l）で報告されますが、異なるアポ（a）アイソフォーム間で変動があるため、2つの単位間で直接変換することは不可能です。 したがって、Lp(a)レベルの誤った推定を避けるためには、アイソフォームに依存しないアッセイが必要である。 また、異なるリスクグループ、民族集団、併存疾患におけるエビデンスに基づくLp(a)のカットポイントがないことも、大規模な使用には限界がある。
2019年のESC/EASガイドラインでは、生涯CVDリスクが非常に高いことを示す高値を持つ人々を特定するために、各個人の生涯に少なくとも一度はLp(a)を測定することを提案している。 Lp(a)が非常に高い人は、ヘテロ接合型家族性高コレステロール血症の人に見られるCVDの生涯リスクと同等の動脈硬化性CVDの生涯リスクを持ちうるため、早期認識と積極的管理の必要性が強調されています11、49 このガイドラインの著者は、動脈硬化性CVDの10年リスクが中程度から高い人におけるLp(a)の測定を検討することも推奨しています。 同様に、EAS/EFLMのコンセンサスステートメントでは、Lp(a)はCVDリスクの精緻化、および/または脂質異常症の特徴が不明な場合に測定することができるとしている14。NLAは、早期CVDまたは心血管イベントの再発の強い家族歴を持つ患者の動脈硬化性CVDリスクを評価するためにLp(a)を測定することが妥当であるとしている。 しかし、臨床的な意思決定を支援するための使用については、「特定の患者に考慮することができる」と弱い推奨をしている25。2018年のAHA/ACCコレステロールガイドラインでは、Lp(a)≧125 nmol/l（≧50 mg/dl）をリスク増大因子とみなし、他の従来の危険因子では説明できない早期CVDの強い家族歴またはCVDの個人歴を持つ患者にその測定を考慮することができると述べている16。 さらに、家族性高コレステロール血症とLp(a)は、早期発症のCVDとその重症度を予測する上で相乗効果があるという証拠があるため、Lp(a)の測定を検討する必要がある50。
PCSK9阻害剤、ナイアシン、ミポメルセン、ロミタピド、コレステロールエステル転送タンパク質阻害剤、エストロゲンなど、いくつかの治療薬がLp(a)を低下させる能力を示しているが、臨床的意味はまだ不明である41,51。-53 APOA1 mRNA（APOA1mRNAは翻訳を受けてアポリポ蛋白A-I蛋白となる）の翻訳と血漿Lp（a）を効果的に約80％減少させる新しいアンチセンスオリゴヌクレオチドが現在開発中である。 リポ蛋白アフェレーシスは血漿Lp(a)を低下させる有効な方法であり、他のすべての危険因子を最適にコントロールしているにもかかわらず進行性のCVD患者における選択肢として残されています。 アフェレシスセッションは通常2週間に1回、1.5～4時間のセッションで実施される。 一般に、Lp(a)値は、ベースラインのLp(a)濃度とアフェレシス間隔に依存しますが、アフェレシスセッションごとに60～75%急性に減少します54。-56
Apolipoprotein A-I
ApoA-IはHDL上の主要なタンパク質成分で、HDL粒子の安定化、ATP結合カセット輸送体Iとの相互作用、レシチンコレステロールアシル転移酵素の活性化、肝スカベンジャー受容体のリガンドとしての作用により逆コレストラクターの中核を担っています57。-アポA-Iの濃度はHDL-Cと強い相関があり、アポA-Iの遺伝子発現がクリアランス率の変化を介して血漿HDL濃度を決定する役割を担っている可能性が示唆されています60,61。しかし、アポA-Iの化学量論はアポBとは異なり、1個のHDL粒子上に2分子以上のアポA-Iを存在させることが可能であり、アポBの化学量論はアポBと異なっています。 ボガルーサ心臓研究は、CVDの既往を持つ両親の子供が低アポA-Iレベルであることを証明し、アポA-IとCVDとの関連を確立する上で極めて重要な役割を果たしました62。 他の研究でも、ベースラインのHDL-CとアポA-Iの値は、他の冠動脈危険因子（脂質を含む）とは無関係にMIを予測でき、総死亡や心血管死亡のリスク上昇と関連することを立証して、この関連をさらに強化した63,64。 しかし、HDL-Cとは別にアポA-Iを考慮すると、このバイオマーカーはCVDイベントの予測能力を失うようである65,66。アポB/アポA-I（またはアテローム性粒子/抗アテローム性粒子）の比率はCVDリスクの予測に大きな価値があると考える専門家もいるが、文献からの結果は一貫性がない。 例えば、アポリポ蛋白関連死亡リスク（AMORIS）試験のデータでは、CVDイベントの予測において、アポB/アポA-Iは総コレステロール/HDL-C比よりも優れていることが示されましたが、フラミンガム・オフスプリング研究のデータでは、これら二つの比率はCVDイベント予測能力において同等であることが示されました67,68。 2019 ESC/EASガイドライン、2018 AHA/ACC、ガイドライン、NLAのいずれも、CVDリスク評価におけるapoA-Iの臨床使用に関するガイダンスを提供していない。
高密度リポタンパク質粒子数
HDL粒子は組成、構造、代謝、機能において異質で、動脈硬化に対する影響の差につながる69。 LDLの代替測定と同様に、HDL粒子の測定は、血漿の一定体積内のHDL粒子の濃度を表し、一方、HDL-Cは血漿の一定体積内のHDL粒子によって運ばれるコレステロールの質量を表します。 HDL粒子数（HDL-P）とHDL-Cは、ともにCVDリスクと独立して関連している70。HDL-Pの測定は、NMRまたはイオンモビリティ分析によって行われ、ほとんどの研究ではNMRが使用されている。 一般に、HDL粒子はコレステロールの排出、内皮の完全性、抗血小板活性および抗凝固を促進することにより、血管の健康を増進すると考えられている71,72。しかし、HDL-PとCVDの直接的なメカニズム上の関係は十分に解明されていない
いくつかの研究では、HDL-PとHDL-CのCVDイベント予測能を比較しており、大部分はHDL-Cと同等またはそれ以上に性能が優れていると示している73,74。-78 特に、Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evalating Rosuvastatin (JUPITER) では、HDL-CはHDL-Pで調整してもCVDを予測しなかったが、HDL-PはHDL-Cで調整してもCVDとの有意かつ逆相関のままであったことが明らかになった75, 76, 79。 さらに、HDL粒子径を評価したいくつかの研究では、CVD患者は大きなHDL粒子よりも小さなHDL粒子が多い傾向にあり、大きな粒子がアテローム保護を媒介することが報告されている80-82。 NLAはHDL-Pの測定を推奨しておらず、脂質薬物療法のターゲットとしてHDL-Cを使用することを推奨していない。40
High-density Lipoprotein Subfractions
NMR 技術と超遠心分離により、科学者と研究者は、HDL-PをHDL2（大きく、浮遊性のHDL）とHDL3（小さくて高密度、タンパク質に富んだHDL）というサブフレームに分類することが可能になった。 HDLサブフラクションとCVDの間には関連があるように思われるが、研究デザイン、患者集団、交絡因子の調整、HDLサブフラクションに使用した手法、研究結果の違いにより、多くの研究が矛盾している84
Superkoらによる文献のレビューは、HDLサブフラクションの臨床的有用性をより理解するために行われたものである。 評価された8件の前向き研究のうち、4件が両分画の関連を、3件がHDL3単独の関連を、1件がHDL2単独の関連を示している。 HDLサブフラクションに関する矛盾したデータを調和させる試みとして、Rosensonらによるコンセンサスステートメントでは、様々な分画法に基づくHDLの新しい分類が提案されました。87 しかし、矛盾したデータ、費用、測定の難しさから、HDLサブフラクション測定は、臨床におけるCVDリスク評価には推奨されません。 ESC/EAS、ACC/AHA、NLAはHDLサブフラクションの測定を支持していない。
Conclusion
高度脂質検査は、本稿で例示したように幅広い診断ラボ検査を包含している。 脂質とリポ蛋白のバイオマーカーを選択的に使用することで，リスクの判別が困難な患者におけるCVDリスクの予測を強化し，脂質低下療法の有効性の評価にも役立つ。 これらのリスクバイオマーカーの有用性をよりよく理解するために、さらなる研究が必要である。 さらに、測定方法と報告のばらつきも、臨床への普及を阻む要因となっている。 現在のところ、最も有望なバイオマーカーは、文献の質と一貫性に基づいて、non-HDL-C、apoB、Lp(a)とされている。 これらのマーカーは、適切な状況で使用されれば、心血管系の健康を改善するために、予後に関する情報を提供し、意思決定の共有化を促進し、治療上の決断に役立てることができる
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