Cancer Prevention & Current Research

クッシング病（下垂体腺腫）

血漿コルチゾール

検出不能または低値

クッシング症候群の臨床症状は異所性ACTH症候群では必ずしも明らかではなく、代謝異常のみが認められる患者もいることに注意する必要がある。 そのため、異所性ACTHは、血漿アルドステロンとレニン濃度が低いことを除けば、Conn症候群（原発性アルドステロン症）を模倣している可能性がある。 これは、腎臓のミネラルコルチコイド（アルドステロン）受容体において有意な交差反応が認められるレベルまで、重度の高コルチゾール血症が急速に発症することを反映している。

異所性ACTH症候群の患者は、ステロイド過剰の結果、感染症、糖尿病、高血圧の発生率が高くなる。 死亡は必ず腫瘍の増殖によるものであるが、感染症（好中球性、非好中球性）が死因となることもしばしば指摘される。 異所性ACTH産生が予後不良因子であることが研究で示唆されているが、その理由は不明である。 6774>

治療戦略としては、基礎となる癌の治療、内分泌異常の治療、合併症（感染症、糖尿病、高血圧）の治療が挙げられる。 小細胞肺癌と異所性ACTH症候群の患者14人（限局期5人、拡大期9人）のケースシリーズでは、化学療法に対する客観的腫瘍反応が3人に見られた（完全奏効2人、部分奏効1人）。 生存期間中央値は限局期で10カ月、拡大期で5カ月であり、14人の患者全体の生存期間中央値は5カ月半であった。 小細胞肺癌で化学療法によるホルモン反応を評価できる10名の患者を対象とした別の研究では、2名、5名、3名に完全、部分、無ホルモン反応がみられた。 生存期間中央値はわずか3.57カ月であり、この疾患の見通しの悪さを物語っている。 化学療法は転移性小細胞癌患者の生存期間中央値を改善することが示されているが、小細胞癌と異所性ACTH産生を有する患者の生存期間を改善する証拠はない

この予後不良に同意するケースレポートがある。 1例は69歳のACTH分泌型Vater Ampulla神経内分泌癌と肝転移の患者で、イリノテカン・シスプラチン併用化学療法を施行したが4ヵ月後に死亡した。 また、S状結腸神経内分泌癌と肝転移を有する48歳の患者では、緩和化学療法を2サイクル行った後、好中球減少性敗血症で死亡している。 このような患者さんの生存率があまりにも低いことから、化学療法が生存率に大きな影響を与えるかどうかは疑問視されています。 しかし、患者がより良くなるような症例報告もある。 その一つは、20年前に甲状腺全摘術を受けた55歳の女性で、肺、骨、縦隔および頸部リンパ節に影響を及ぼす転移性病変が再発した結果、異所性ACTHを発症したものであった。 キナーゼ阻害剤であるバンデタニブによる治療の結果、治療開始後2ヶ月で放射線学的、生化学的、臨床的に改善がみられた。 別の症例報告として、卵巣と骨盤に転移した ACTH 分泌型低分化膵臓神経内分泌癌の 27 歳の女性がいます。この症例は、広範囲な手術（膵臓部分切除、脾臓切除、両側卵管切除、腹膜結節切除）とその後の化学療法で治療されました .

異所性ACTH産生による症状を改善する他の治療法としては、メチラポン、ケトコナゾール、アミノグルテチミド、ソマトサチンアナログなどの副腎による内因性ステロイド産生を減少させる薬物療法が挙げられます . 副腎焼灼術（ミトタン、塞栓術、副腎摘出術）は、内因性ステロイドの産生を減少させるもう一つの治療法である。 メチラポンは、ステロイド11β水酸化酵素を阻害することにより副腎ステロイド合成を阻害し、11-デオキシコルチゾールからより強力なグルココルチコイドであるコルチゾールへの変換を低下させる。 異所性ACTH症候群の患者において、臨床的、ホルモン的、生化学的な改善をもたらすことが示されている。 あるケースシリーズでは、メチラポンを中央値4000mg/日（範囲1000～6000mg/日）で投与したところ、異所性ACTH症候群の患者18人中13人（70%）でコルチゾールレベルが低下した。 コルチゾールレベルは中央値1023 nmol/l（823 – 6354 nmol/l）から< 400 nmol/lに減少した。

ソマトスタチンアナログもまた、カルチノイド腫瘍のホルモン改善を達成する上で有望であることが示されている。 ある研究では、肺カルチノイド腫瘍によるACTH症候群の患者2人に、長時間作用型ソマトスタチンアナログのSMS 201-995 (Sandostatin) を投与した。 1人の患者は、50mcgの単回投与で4時間以内に血清ACTHが50％減少した。 また、もう一人の患者では、1日3回100mcgの投与で10週間にわたり臨床的・生化学的な寛解が維持された

別の研究では、ケトコナゾールが臨床的、ホルモン的、生化学的な反応を達成することが示されている。 異所性ACTH症候群の患者15名に対し、ケトコナゾールを1日400mgから1200mgの範囲で投与し、反応性を評価した。 ケトコナゾール投与開始後，14例中13例で低カリウム血症が改善されたが，カリウム補給とカリウム保存薬を中止できたのは5例だけであった． 代謝性アルカローシスは，評価可能な11例中8例で完全に改善した． 糖尿病の新規または悪化した評価可能患者10名中7名で血糖コントロールが改善し、うち1名ではインスリンまたは経口血糖降下薬の中止が可能であった。 高血圧が新規または悪化した評価可能患者8名全員において、血圧コントロールが改善されたが、1名のみ抗高血圧薬の中止が可能であった。 ホルモン反応は、12名の患者において尿中遊離コルチゾール値を用いて評価され、5名の患者において完全な反応（尿中遊離コルチゾール値の正常化）が認められ、3名の患者において部分的な反応が認められました。 なお、化学療法を併用していたため、化学療法とケトコナゾールのどちらが奏効したかを判断することは困難であった。 重要なことは、ケトコナゾールでホルモン反応が得られた患者では、ストレス（例：感染症）に対するステロイド反応が不十分であることである。 このことから、ホルモンが正常化した人には副腎皮質ホルモンを維持投与し、ホルモン反応が一部しかない人にはストレス時に早期のステロイド補充を行うことが推奨されています。 また、メチラポンやアミノグルテチミドのような内因性ステロイド産生を減少させる薬で治療されている患者にも、この方法をとるべきです。

現在のエビデンスに基づく悪性腫瘍による異所性ACTH症候群の治療を要約すると、評価のために腫瘍科に緊急紹介し、積極的な腫瘍治療を開始することを検討すること、内因性ステロイド産生を減少させる治療法を検討すること、ホルモン完全反応者にはステロイド補充、ホルモン不完全反応者には生理的ストレス時に投与すること、感染を疑う場合には早期に治療すること、耐糖能異常と高血圧の管理を積極的に行うことが考えられる。 これは学際的な問題であり、内分泌学、腫瘍学、臨床生化学、病理組織学、放射線学、および緩和ケアの専門家の関与が必要である。 理想的には無作為化比較試験で介入を評価すべきであるが、この病態が稀であることと、現在までのデータがケースシリーズに基づいていることから、実行は不可能であろう。 その代わりに、全国的な診療勧告の枠組みを採用し、それに従って結果を監査することで、将来のエビデンスが得られると思われる。