Congenital myasthenic syndromes

Congenital myasthenic syndromes

History

CMSの最初の患者例は、1977年にEngelらによって報告された 。 CMSに関連する最初の変異は、1995年にGomezらによってCHRNE遺伝子で報告された。 シナプス前性先天性筋無力症候群をもたらす最初の分子遺伝学的欠陥は、2001年に大野によって報告された。 図1

Classification

CMS は種々の異なる基準に従って分類することが可能である。 遺伝様式により、CMSは常染色体優性遺伝（AD）、常染色体劣性遺伝（AR）、de novo、あるいはADまたはARのいずれかに分類される。 CMSはまた、変異したタンパク質によっても分類される（表2）。 この分類基準に従って、現在32の異なるタイプのCMSを区別することができます（表2）。 第3の方式は、シナプス前、シナプス、シナプス後の病理によるCMSを区別するものである。 第4の分類は、グリコシレーション欠陥に起因するCMSを指す。 さらに、CMSは変異したタンパク質の機能（例えば、酵素、構造タンパク質、孔タンパク質）に従って分類されるかもしれない。 CMSを分類するもう一つの可能性は、点変異（ミスセンスまたは切断（フレームシフト、スプライスサイト、ナンセンス））、欠失、重複、インデル、挿入などの変異の種類である。 長期的な経過により、CMSは進行性、変動性、退行性に分類される。

Frequency

CMSの頻度に関しては、現在の知識のほとんどが孤立例の報告によって得られたものなので、限られたデータのみ利用可能である。 最近のレビューによると、CMSの有病率は、重症筋無力症の1/10と推定されており、25-125/10000となっている。 18歳未満の自己免疫性筋無力症と遺伝性筋無力症の頻度に関する最近の研究では、英国におけるCMSの有病率は9.2/10000と算出されたが、2.8～14.8/10000と地域によってかなりの差がある。 ブラジルのパラナ州では、CMSの有病率は0.18/100000と推定された。 CMSは、多くの鑑別診断と混同されたり、軽度の症状しか現れないために発見されないことがあるため、これらの有病率は過小評価である可能性が高い。 世界のいくつかの地域では、特定の変異が局所的に増加していることが検出されている。 南東ヨーロッパのロマ人においては、CHRNE遺伝子のc.1327delG変異の頻度が増加していることが報告されている。 同様に、アルジェリアとチュニジアでは、CHRNE遺伝子の変異体c.1353duplGの頻度が増加していることが報告されている。 スペインとポルトガルでは、CHRNE 変異体 c.130dupC が高い頻度で見られます。 CHRNE関連CMSは一般的にCMSの中で最も一般的なものと見なされている。 西ヨーロッパあるいは中央ヨーロッパでは、RAPSN変異体c.264C > AとDOK7変異体c.1124_1172dupTGCCが非常によく見られる。 CMSの32のサブタイプの頻度に関しては、CHRNE遺伝子の変異が最も多く、CMS症例の30-50%を占めているが、この数字は民族によって大きく異なっている。 CHRNE遺伝子の変異はアセチルコリン受容体の欠損やチャネル動態の異常をもたらす。 2番目に多いのはRAPSN遺伝子の変異で、CMS患者の15-20％を占める。 3番目と4番目に多いCMSのサブタイプはCOLQとDOK7の変異体で、CMS症例の10-15%を占めている。 CHAT遺伝子の変異は、CMS症例の4-5%を占めている。 GFPT1の変異は、CMS症例の2%に認められます。 しかし、これらの数値は調査対象の国や地域によって異なる可能性があります。 イスラエルのCMS患者34家族の研究では、最も頻繁に変異している遺伝子は、RAPSN（n = 13）、COLQ（n = 11）、およびCHRNE（n = 7）であった。 その他の変異したタンパク質は、CMS症例の1％未満である。 CMS症例の約75％は、アセチルコリン受容体の異なるサブユニット（CHRNA1、CHRNB1、CHRND、CHRNE）、あるいはMUSK、RAPSN、DOK7といったNMJの構造や機能の維持に重要なタンパク質をコードする遺伝子の変異が原因である。 最も一般的な原因遺伝子はCHAT、COLQ、RAPSN、CHRNE、DOK7、GFPT1である。

変異タンパク質

現在、運動終板/神経筋接合部のシナプス前、シナプス部、シナプス後部にある32種類のタンパク質、または糖鎖形成異常のあるタンパク質が、様々なタイプのCMSに関与していることが報告されている。 8つのタンパク質がシナプス前CMSに、4つのタンパク質がシナプス前CMSに、15つのタンパク質がシナプス後CMSに、そして5つのタンパク質がグリコシル化障害に関連していると言われている。 CMSで影響を受けるタンパク質は、イオンチャンネル（AchR、SNC4A）、構造タンパク質（LAMA5、COL13A1、RAPSN、PLEC、COLQ）、シグナル伝達分子（AGRN、COLQ）など異なる機能を有している。 LRP4、MUSK、DOK7）、触媒酵素（CHAT、GFPT1、DPAGT1、ALG14、ALG2、GMBBP、PREPL、SLC25A1）、センサータンパク質（SYT2）、または輸送タンパク質（SLC18A3） 。

シナプス前CMS

CMSの大部分はシナプス後タンパク質の欠陥によって引き起こされるが、いくつかのCMSはシナプス前タンパク質の欠陥によっても引き起こされる 。 これらのタンパク質には、SLC5A7、CHAT、SLC18A3、SNAP25、VAMP1、SYB1、SYT2、およびMUNC13-1が含まれる。 シナプス前部の障害はさらに、軸索輸送に影響を与える障害、アセチルコリンの合成とリサイクルに影響を与える障害、シナプス小胞のエキソサイトーシスに影響を与える障害に分類される。

軸索輸送に影響を及ぼす障害

SLC5A7

最近、SLC5A7遺伝子にコードされるシナプス前、Na依存、高親和性コリントランスポーターワン（CHT）の突然変異がCMSのまれな原因として特定されました。 この遺伝子の変異は、遠位運動神経障害のAD型の対立遺伝子も引き起こす。 SLC5A7に関連するCMSの患者は、致死的な出生前の関節隆起と重度の筋力低下から、エピソード性無呼吸を伴う新生児型CMSまで、重度の筋力低下を呈します。 AchEI が有効であれば、無呼吸の予後はより良好である。 また、別の家族では、脳萎縮を伴う重度の神経発達遅滞を呈していた。 低周波反復神経刺激（LF-RNS）は通常、減弱を示すが、20Hzで10秒間の高周波RNS（HF-RNS）を行った後でないと減弱しないこともある。

Disorders affecting the synthesis and recycling of acetylcholine

Chat

CHAT gene encodes for the cholin acetyltransferase, which promotes the resynthesis of acetylcholine …すべての患者はAchEIに、1患者はサルブタモールに良好な反応を示したと報告されている。 臨床的には、患者は眼瞼下垂、四肢の筋力低下、易疲労性、潜在的に致命的な無呼吸の再発を呈する。 無呼吸のエピソードは突然発症するが、肉体的、精神的ストレスまたは急性疾患が引き金となることもある。 無呼吸エピソード中の脳低酸素/虚血は、二次的に髄鞘形成の遅延と脳画像上の低酸素虚血性損傷の徴候を伴う全体的な発達遅延をもたらす可能性がある。 無呼吸は出生時にすでに存在することもあれば、小児期や成人期早期にまれに始まることもある。 感染症やストレスにより、生命を脅かすような神経筋の伝達不全を起こすことがある。 筋MRIは通常、正常である。 NMJの超微細構造検査では情報が得られないことがある。 生検した筋で行った体外微小電極試験では、量的放出の中程度の減少を示すことがある . AchEIは軽度の症状には有効であるが、無呼吸エピソードの発生を防ぐことはできない。 患者によっては、永久換気が必要になることもある .

SLC18A3

SLC18A3遺伝子は、小胞アセチルコリン輸送体VAchTをコードしています。 VAchTは神経細胞の細胞質からシナプス小胞に新しく合成されたアセチルコリンを輸送する。 SLC18A3関連のCMSは、3つの家系にのみ報告されている。 最初の2家族のインデックス症例は、眼瞼下垂、眼球麻痺、疲労、脱力、無呼吸症候群を呈していた。 興味深いことに、これらの患者の筋肉症状は、冷水で悪化した（パラミオトニア）。 患者の1人は学習障害と左心室収縮機能不全も有していた。 家族3の2人の患者は出生時から呼吸不全を呈し、人工呼吸が必要であった。 家族1と3の患者は、LF-RNSで顕著な減弱を示し、その後、長時間の活動後疲労が見られた。 1人の患者では、シナプス前疾患の特徴としてよく知られている等尺性収縮の後にのみ、減弱反応がマスクされることがあった。

Disorders affecting exocytosis of synaptic vesicles

SNAP25

SNAP25 code a soluble N-ethyl-maleimide sensitive fusion (NSF) attachment (SNARE) protein essential for exocytosis of synaptic vesicle from nerve terminals and of dense-core vesicles from endocrine cells.は、神経細胞の神経細胞の小胞の外分泌を制御するSNAREタンパク質をコードしています。 シナプス小胞に付着したシナプトブレビン（v-SNARE）が、シナプス前膜に固定されたSNAP25Bおよびシンタキシンとともに、疎水性相互作用によってα-ヘリカルコイル状に集合することにより、Ca++-トリガー性のエキソサイトーシスが開始される。 SNAP25遺伝子に変異があると、シナプス小胞のエキソサイトーシスが阻害される。 SNAP25 に関連する CMS は、筋無力症、先天性拘縮、皮質興奮性亢進、小脳失調、重度の知的障害を呈した一人の女性でのみ報告されている … 続きを読む VAMP1遺伝子は、シナプス前膜での小胞の融合に重要なシナプス前タンパク質をコードしている。 これまで、VAMP1関連のCMSはクウェート人とイスラエル人の家族で報告されている。 クウェート人の2人の患者は、生後間もなく低血圧、筋力低下、経管栄養を必要とする摂食障害、運動発達の遅れ、眼球麻痺を呈した。 一人は関節の拘縮があった。 イスラエル人家族の2人の患者は、重度の先天性筋緊張低下と筋力低下、経皮的腸胃瘻造設術（PEG）を必要とする摂食障害、および重度の発達遅延を呈した。 一人は関節弛緩と脊柱後弯を、もう一人は膝関節拘縮と呼吸不全を有していた。 両者とも抗重力姿勢や運動ができない状態であった。 電気生理学的検査では、複合筋活動電位（CMAPs）が著しく低く、シナプス前野の障害が見られた。

SYB1

SYB1 はシナプス小胞のエキソサイトーシスに不可欠な SNARE タンパク質シナプトブレビンをコードしている． SYB1の変異は、CMSの患者1名で報告されている。 この女性は出生時に著しい筋緊張低下と摂食障害を呈した。 2歳で重度の筋力低下、衰弱、軽度の眼球麻痺を発症した。 LF-RNSは減弱反応を示し、5秒間の20Hzの刺激でCMAP振幅は最大9倍まで増加した。 ピリドスチグミンは中等度の有効性を示した． 数年後，筋力低下はわずかに改善し，座位がとれるようになったが，不明瞭な言語と嚥下不能は持続した．

SYT2

SYT2 はシナプス前タンパク質シナプトタグミンをコードし、SNAP25 と相互作用してカルシウム誘発性アセチルコリン放出に関与しているとされる． SYT2関連CMSは2家系で報告されている． 臨床的には、患者は下肢の顕著な筋力低下と反射神経失調を呈した。 運動神経障害も表現型の特徴の一つである。 家族の中には、足の変形（空洞足、ハンマートゥ、扁平足、爪先立ち）、過伸展、股関節形成不全、筋緊張低下、四肢のびまん性脱力と消耗、そして軽度の眼瞼下垂を呈する者がいた。 LF-RNSは、家族の何人かに減弱反応を引き起こした。 10秒間の最大随意筋収縮（促進）により、CMAPが著しく上昇した。 3,4-DAPはピリドスチグミンよりも有効であった。

MUNC13-1

MUNC13-1 は神経伝達物質放出のマスターレギュレーターとして、シナプス小胞のドッキングプライミングと様々なシナプス前可塑性のプロセスを媒介した． MUNC13-1は膜-膜界面の周辺から小胞膜と細胞膜を橋渡ししている． MUNC13-1は、不活性な状態では、同じくSNAREタンパク質であるシンタクシンを折りたたまれた状態で固定している。 神経終末にCa2+が侵入すると、MUNC13-1はMUNC18を置換してシンタキシンのロックを解除し、シンタキシンがシナプトブレビンおよびSNAP25Bと相互作用して小胞のエキソサイトーシスを引き起こすようにする。 MUNC13-1の変異は、これまで一人の患者でのみ報告されている。 全身性筋緊張低下、摂食障害、呼吸不全、小頭症、脳梁萎縮、顔面異形、変視症、四肢麻痺、側湾症、屈曲拘縮、発作性脳波活動を有する2歳女児において、全エクソーム解析（WES）によりMUNC13-1遺伝子のホモ接合性突然変異c.304C > Tが検出された． 安静時のCMAPは低く，LF-RNSでは20-40％，HF-RNSでは0.8-4mVの減少がみられた． ピリドスチグミンと3,4-DAPは部分的にしか効果がなかった。

シナプス性CMS

CMSの32のサブタイプのうち4つはシナプス蛋白をコードする遺伝子に変異があることが原因であった。

COLQ

COLQはNMJのマルチドメイン機能タンパク質をコードし、AChEを基底膜に固定しNMJにAChEを蓄積するのに重要である 。 COLQに関連するCMSは点変異、欠失、重複だけでなく、コピー数変異（遺伝子全体の欠失や重複）による場合もある。 COLQの変異はAchE欠損を引き起こす。 臨床的には、COLQ関連CMSは、自立歩行や軽度の呼吸不全を伴う歩行障害などの軽度の筋症状から、車椅子生活や早期死亡まで、幅広い特徴と重症度を呈します 。 しかし、通常、臨床症状は重篤である。 特に、軸筋が重症化することがあり、眼筋は通常、免役となる。 四肢帯状筋ジストロフィー（LGMD）様の表現型を持つ患者も数名報告されている． 患者によっては、AchEI、感染症、思春期、妊娠を契機に短期間または長期間の再発を経験することがある。 時に、眼瞼下垂、眼球麻痺、顔面神経麻痺を伴うことがある。 瞳孔の反応も鈍くなることがある。 一部の患者は出生時またはその後の経過で呼吸不全を呈することがある。 重篤な側彎を呈する患者もいる． 2名の患者では、初発症状として孤立性声帯麻痺が報告されており、ピリドスチグミンには反応せず、3,4-DAPには軽度に反応し、エフェドリンには好意的に反応した。 まれに、小頭症が報告されている。 興味深いことに、ヘテロ接合体の保因者は先天性眼瞼下垂症を呈することがある。 単一の神経刺激で二重の反応を引き起こすことがある。 筋MRIは正常である． 筋生検では、軽度の筋繊維の大きさの変化とI型筋繊維の優位性を示すことがある。 一部の患者ではジストロフィーの特徴やジストロフィンの欠乏がみられることがある． 生化学的検査で複合体 I 欠損が明らかになることがある． ピリドスチグミンは無効であり，有害でさえある． しかし、何人かの患者はエフェドリンに、何人かはサルブタモールに良好な反応を示した。

LAMB2

LAMB2遺伝子はラミニンベータ2タンパク質をコードし、神経節発生に主要な役割を担っている。 この遺伝子はユビキタスに発現しているが、主にNMJで発現している。 LAMB2関連CMSは、これまで22歳女性一人のみで報告されている。 この患者は、呼吸困難、運動発達遅延、持続的な瞳孔の収縮、ネフローゼ症候群（Pierson症候群）を呈し、腎臓移植を必要とした 。 その後，眼瞼下垂症，眼球麻痺，側彎症を発症した． LF-RNSは減弱性で、10Hzの刺激でより顕著になった。 また，微小電極記録により，終板電位の量的な減少が見られた． AchEIは、患者に人工呼吸器によるサポートを必要とさせるほど悪化させた。 LAMA5遺伝子は、細胞外マトリックスの維持と機能に関与するラミニンA5タンパク質をコードしている。 Laminin-A5は基底膜の主要成分であり、成長因子やマトリックス依存性の受容体と協力して細胞の増殖や分化に関与している。 LAMA5関連のCMSは、これまで1人の患者しか報告されていない。 この女性は24歳で、筋力低下、近視、顔面チックを呈した。 大脳MRIでは軽度の体積減少と脳室周囲にT2過剰造影を認めた． LF-RNSは55％減少したが，10秒間の最大収縮後には250％増加した． また、神経終板の研究では、神経終板電位量子量の大幅な減少、神経終板が正常なシナプス後の折りたたみ状態でありながら、神経終板が変性している、あるいは小神経終板によって神経支配されていることが確認された。 COL13A1は筋管に局在し，筋管分化の際にAchRを集積させる役割を担っている。 この遺伝子の変異はCMSとして臨床的に現れ、2家系3名（女性2名、男性1名）の患者が報告されている。 これらの患者のうち2名は先天性呼吸不全、口蓋垂の弱さ、顔面の弱さを呈していた。 3名とも摂食障害、眼瞼下垂、四肢の脱力、異形症を呈した。 2 名は脊髄硬直または遠位関節弛緩を、1 名は眼球麻痺と認知機能障害を呈した。 2 名は RNS に対する反応が低下し、2 名はジッターが増加した。 2例は非侵襲的陽圧換気（NIPPV）を必要とした。 2例ではピリドスチグミンが無効であった． CMSのサブタイプのうち15例は、シナプス後タンパクをコードする遺伝子の変異によるものである。 これらはCHRNA1、CHRNB1、CHRND、CHRNE、CHRNG、DOK7、MUSK、MYO9A、AGRN、LRP4、PREP1、SCN4A、RAPSN、PLEC、SLC25A1である。 このように、ポスト.シナプスCMSは、CMSサブタイプの大部分を占めています。

Primary AchR deficiency

CHRNA1

CHRNA1遺伝子は、ニコチン作動性シナプス後AchRのα-サブユニットをコードしています。 CHRNA1 mRNAはalternative splicingを受け、2つのスプライスバリアント（P3A-とP3A+）が産生される。 CHRNA1に変異があると、2つのスプライスバリアント間のバランスが崩れ、P3A+が増加する。 CHRNA1変異はシナプス後膜のAchRの数を減少させる。 遺伝のパターンは、CHRNA1変異が低速チャネルCMS（SCCMS）を引き起こす場合はAD、AchR一次欠損の場合はARである 。 最初のCHRNA1関連CMSは、2008年に報告された（表1）。 患者は、出生前にすでに成長遅延、運動低下、浮腫、拘縮を示し、出生後には異形、筋萎縮、側弯、拘縮、翼状片を呈した。 CHRNA1変異の頻度については、ブラジルのCMS患者18家族のうち1家族のみに認められた。 CHRNA1関連CMSはAchEIに良好な反応を示すようである。 アンチセンスオリゴヌクレオチド（AON）は、2つのスプライスバリアントのバランスを回復させることが示されており、このような変異を有する患者には有益であると期待されている。 CMSを引き起こすCHRNB1の変異は，2008年にブラジルの研究において初めて報告された（表1）。 最初に報告された患者は28歳の男性で、出生時から眼瞼下垂、眼筋麻痺、嚥下障害、近位肢筋力低下、肩甲骨翼状片、軸筋の低下、消耗、脊柱側弯を呈していた。 RNS の反応性が低下し，二重放電，筋電図が見られた． この症例は，RNSに減弱反応を示し，二重放電と筋電図が見られた． CHRNB1 の変異を有する 2 例目の患者は 3 歳の男性で，眼瞼下垂，顔面脱力，重度の筋緊張低下，補助換気を必要とする呼吸不全を呈した． LF-RNS への反応は低下していた． AchEIは無効で、キニジンが投与されたが、フォローアップから外れた。 スペインで行われたCMSコホート研究において、CHRNB1変異を有する3人目の患者が同定されたが、臨床的な詳細は報告されていない。 CHRNDの最初の変異は，摂食障害，中等度の全身脱力，感染症による呼吸不全の再発を伴う早発性CMSのドイツ人患者において報告された。 2 例目は、20 歳の女性で、生まれたときから中等度から重度の 筋無力症症状を呈していた。 彼女は、LF-RNS に対して顕著な反応減退を示した。 AchEIには反応しなかったが、3,4-DAPには明確に反応した。 同じような症状の兄弟が11歳で死亡している． イスラエルで行われたCMS患者の研究では、さらに2名の患者が報告されているが、臨床的な詳細は報告されていない。

CHRNE

CHRNE遺伝子は、AchRのε-サブユニットをコードしている。 CHRNE遺伝子にCMSを引き起こす最初の変異が報告されたのは2000年である(表1)。 それ以来、様々なタイプの変異が報告され、CMS患者の半数までがCHRNE変異を有していると推定され、CMSにおいて最も頻繁に変異する遺伝子である。 スペインの64人のCMS患者を対象とした研究では、CHRNE変異は患者の27%に検出された。 イスラエルのCMS患者35家族45人を対象とした研究では、CHRNE変異が7つの血縁関係で検出された。 マグレブ諸国のCMS患者23家族の研究では、創始者変異c.1293insGがこれらの患者の60%で検出された。 CHRNE突然変異の臨床症状の種類と重症度は、罹患した家族間でかなり異なる場合がある。 ある患者は眼瞼下垂症のみを呈し、他の患者は重度の全身性筋無力症を呈することがある。 ほとんどの患者は出生時に、眼瞼下垂や眼筋麻痺を伴う軽度の進行性顎関節症、呼吸器障害、全身性四肢脱力を呈します。 また、呼吸不全により幼児期に死亡する症例もある。 また、出生時から筋無力症の症状があり、歩行が可能となる時期が遅いか、全くできない患者もいる。 単発の患者では、経過が変動する。 単発の患者は、重度の側弯症を発症する。 RNSは低下することもあれば、正常であることもある。 単繊維筋電図（SF-EMG）により、ジッターが増加することがある。 また、CMAPを繰り返す患者もいる。 ほとんどの患者はAchEIに良好な反応を示す． しかし、ピリドスチグミンや3,4-DAPが有効でない患者や表現型を悪化させる患者もいる。 アルブテロールは一人の患者には非常に有効である。 その他の患者は、サルブタモールが非常に有効である。 フルオキセチン単独では効果がないが、サルブタモールと併用することで有意な改善が得られる。 CHRNG遺伝子の変異はCMS with multiple ptyerygia（致死性多発性翼状片症候群（LMPS）またはEscobar variant of multiple ptyerygia syndrome（EVMPS））を引き起こす． エスコバル症候群（収縮、多発性翼状片、呼吸困難）を持つ7家族の研究では、CHRNG遺伝子の変異が12家族で検出された 。 女性：男性の比率は7：5であった。 一部の患者は胎動低下、顔面脱力、呼吸困難、関節隆起、低身長、後弯/側弯、異形、高アーチ口蓋、口蓋裂、腕足長、陰睾を呈した 。 出生後に筋無力症の症状を呈したものはなかった。 CHRNG変異は対立遺伝子疾患である胎児アキネジア変形症候群（FADS）の原因である可能性もある。 スペインにおける46名のCMS患者の研究では、5名がCHRNG遺伝子に変異を有していた。 彼らは皆、関節突起と運動発達遅延を示し、そのうちの何人かは哺乳が苦手であった。 興味深いことに、彼らにはCMSに通常使用される薬剤が投与されていなかった。 イランのCHRNG関連CMS患者3名の研究では、薬物療法は行われなかった。 そのうち1名は、短頸、軽度の腋窩翼状片、肘・膝、関節拘縮、親指を掌で挟んだ握り手、内反足（瘤状）を呈していた。 足首はほとんど動かず，ロッカボトムであった。 顔面異形は額と鼻の血管腫，斜視，鼻梁の扁平，口角の下降などであった．

Kinetic abnormalities of the AChR

AChRの動態によると、機能的に異なる2種類のCMSが区別され、FCCMS(fast channel CMS)とSCCMSである。 FCCNSはAchRのサブユニットの機能喪失変異に起因する。 これらの変異は，チャネルの閉鎖速度を高めるか，チャネルの開口速度を抑制することによって，異常に短いAChRチャネルの開口時間を引き起こす。 . AChRのアセチルコリンに対する親和性の低下やチャネル開口部の忠実度の変化も、チャネル開口部の短縮を引き起こすことがある 。 神経筋伝達の安全マージンは、チャネル開口確率の低下とシナプス反応の減衰の促進によって損なわれる。 FCCMSは通常、幼児期の表現型を持ち、幼児期に発症する。 FCCMSは3,4-DAPとピリドスチグミンの併用に反応する。

SCCMS

SCCMSは、逆にAchRの開口時間の延長が特徴的である。 SCCMSは通常、AchRサブユニット遺伝子の機能獲得型変異に起因する。 SCCMSは、ほとんどの患者さんにおいて、ADの遺伝形質に従っている。 一方、多くの AchR 欠損症は AR 型の遺伝をする。 4つの AChR 成人サブユニットのいずれかに変異があると、AchR のイオンチャネル機能を変化させることができる。 SCCMS の発症は、通常、思春期以降であり、当初は軽度の表現型である。 まれに、幼少期に発症し、最初の10年で重篤な障害を持つようになる症例もある。 ほとんどの症例では、頸部、手首、指の伸筋に選択的かつ重篤な病変が認められる。 SCCMSの電気生理学的検査では、しばしば反復性放電（1回の神経刺激で反復性の複合筋活動電位を誘発する）が認められる。 AchEI の摂取は、一般的に臨床症状を悪化させる。 SCCMS は edrophonium に反応しない。

AchR-clustering pathway の欠陥

DOK7

DOK7 (downstream-of-kinase) 遺伝子には、受容体と非受容体のホストロシンキナーゼの下流のシグナルに関与する DOK7 というタンパク質がコードされています。 DOK7は二量体を介してMUSKを活性化する。 DOK7遺伝子には様々な変異が報告されている。 特に報告されているのは、欠失である。 これらは、ブレークポイントのマイクロホモロジーと逆方向の繰り返しがあることから、DNA複製の際に発生する可能性がある。 DOK7関連CMSの頻度については、ブラジルのコホートで2番目に多いサブタイプであった。 臨床的な発症は、正常な運動マイルストーン後の筋力低下による歩行障害によって特徴付けられる。 近位肢の筋が遠位肢の筋より強く侵される（LGMD様パターン）． 先天性DOK7関連CMSは、声帯麻痺による喘鳴として現れ、時には挿管と人工換気を必要とします。 また、眼瞼下垂を伴うこともあるが、眼球麻痺を伴うことは稀である。 疲労感はしばしば見られないが、長時間の脱力感が生じることがある。 摂食障害では、経鼻胃管栄養やPEG留置が必要となることもある。 筋生検では、リピドーシスと終末軸索の分岐不全が認められ、終末軸索がシナプス後カップに接触していることがある。 AchEIは通常効果がなく、臨床症状を悪化させることさえある。 エフェドリン（当初は25mg/日、75-100mg/日に増量）は、有効な代替薬と思われる。 Salbutamolは、DOK7関連のCMSにも有効である。

Musk

MUSK は、終板の成熟、終板の機能維持、rapsyn の適切な機能、および AchR の機能に関与するタンパク質をコードしている 。 MUSK は LRP4 と共にアグリンの共受容体を形成し、AchR のクラスタリングを誘導する。 MUSKの変異によるCMSはまれで、呼吸不全、新生児眼瞼下垂、近位四肢の筋力低下、眼筋、顔面筋の低下などがみられる。 LGMDタイプのMUSK関連CMSを持つ30歳中国人男性は、下肢筋の軽度の萎縮を発症した。 LF-RNSは減弱性であった。 ピリドスチグミンは臨床症状を悪化させた． また，先天性呼吸不全（人工呼吸が必要），頭位低下，顔面脱力，近位四肢脱力，眼球麻痺を呈した男性患児もいた． サルブタモールは有効であったが、3,4-DAPは軽度の効果しかなく、AchEIは表現型を悪化させた。 先天性低血圧と呼吸困難のため 8 時間の人工呼吸を必要とした女性において，8 歳で声帯麻痺を伴う呼吸困難と夜間無呼吸が再発した． 3,4-DAPが有効であった。 トルコ人の兄弟2名では、MUSK変異がLGMD型CMSとして発現していた。 MUSK関連CMSは、先天性眼瞼下垂症や後年、疲労感を伴うこともある。 MUSK関連CMSと先天性呼吸不全の別の患者では、アルブテロールは中程度に有効であったが、AchEI、3,4-DAP、エフェドリンは効果がなかった。

MYO9A

MYO9A遺伝子には、非従来型ミオシンがコードされている。 CMSの原因となるMYO9A遺伝子の変異は、血縁関係のない2家系3名の患者において報告されている。 患者-1は，PEG栄養を必要とする嚥下障害，四肢の筋力低下，episodic apnoea，呼吸不全，眼瞼下垂を呈する新生児であった． SF-EMGでは眼輪筋にジッターの増加を認めた。 この患者はピリドスチグミンと3,4-DAPの併用に良好な反応を示した． 患者-2と3はクルド人の兄妹で、ともに胎動が減少した出生前発症であった。 患者-2は出生時に両側眼瞼下垂を呈し、2ヶ月後に全身性低血圧と嚥下障害、咀嚼障害を呈した。 運動機能の発達遅滞，左右対称の多方向眼振，左眼球上方偏位，眼筋麻痺がみられた． 呼吸器クリーゼは3.4-DAP，fluoxetine，呼吸器感染症で誘発されることがあった． 患者-3は生後1週間以内に両側眼瞼下垂，眼振，眼球運動麻痺を呈し，全身性低緊張，頭部および体幹の制御不能，嚥下・咀嚼困難となった． 12mで座位，18mで頭部制御，30mで自立歩行が可能となった。 RNSは減退性であった。 両者ともピリドスチグミンに良好な反応を示した． AGRN遺伝子はプロテオグリカンをコードしており，末端神経からシナプス間隙に分泌される． シナプス後膜でアグリンはLRP4受容体に結合し、MUSKをリン酸化して活性化する。 このように、アグリンは、神経節の発生と維持に重要な役割を担っている。 AGRN遺伝子の変異は、早発性または遅発性のCMSとして表現型に現れる。 幼児期発症型は、下肢の衰弱と衰弱を特徴とし、後区画の筋細胞の脂肪置換が見られる。 後期発症型は眼瞼下垂、眼球麻痺、軽度の顔面および顎関節の衰弱が特徴である。 まれに、AGRN遺伝子の突然変異がドロップヘッド症候群と関連することがある。 AGRN 遺伝子変異を持つ3 家系の5 名の患者の研究では、全員が筋無力症に加え、遠位の筋力低下と衰弱を永久的に示した。 AGRN関連CMSの両タイプとも、エフェドリンに好意的な反応を示す。 LRP4遺伝子は、アグリンの受容体として機能するタンパク質をコードしている。 LRP4はMUSKと複合体を形成し、アグリンによるMUSKの活性化を媒介する。 活性化されたMUSKはDOK7とともにrapsynを刺激してAchRをシナプス後膜に集中・固定し、NMJの構築と維持に関与する他のタンパク質と相互作用する． このようにLRP4は、シナプス前およびシナプス後のNMJの特殊化に不可欠である。 CMSを引き起こすLRP4遺伝子の最初の変異は、2014年に報告されました（表1）。 新生児の女性は呼吸停止と摂食障害を呈し、生後6mまで摂食と人工呼吸器のサポートが必要であった. 運動機能の発達が遅れ，易疲労性を呈し，一時的に車椅子に依存した． 9 歳と 14 歳で眼瞼下垂、眼球麻痺、四肢の脱力を呈した。 RNSは減弱反応を引き起こし，エドロホニウムの投与で改善した． AchEIは臨床症状を悪化させた． 2015 年に LRP4 変異を有する 2 番目の近親者が報告された． 34歳と20歳の姉妹で、運動機能の発達遅延、軽度の咀嚼・嚥下障害を呈し、後に四肢の脱力を発症した . アルブテロールは非常に有効であった。

PREPL

PREPL は、脳、腎臓、筋肉に最も多く存在するユビキタスなプロピルエンドペプチダーゼをコードしている 。 PREPLはクラスリン会合性アダプター蛋白質-1 (AP-1) のm1Aサブユニットに結合し，標的膜からAP-1を放出するエフェクターとして働く． シナプス小胞膜と細胞質間のアセチルコリントランスポーターの輸送はAP-1に依存しているので、PREPLの欠如はシナプス小胞へのアセチルコリンの充填の減少を説明することができる。 PREPL遺伝子に変異があると、孤立性PREPL欠損症になる。 これまでのところ、孤立性PREPL欠損症の患者は一人しか報告されていない。 この女性は先天性低血圧，摂食障害，眼瞼下垂，近位筋の筋力低下を呈した． 彼女は後によちよち歩きをするようになり，歩行器を使用するようになった． LF-RNSは減弱を誘発しなかった．

SCN4A

SCN4A はシナプス後部のナトリウムチャネルをコードし，膜活動電位の発生に関与している． この遺伝子の変異は、幼児期には全体的な筋力低下、哺乳障害、嚥下障害、姿勢や運動の発達の遅れ、成人期には周期性麻痺、両側顔面麻痺、眼瞼下垂、眼筋麻痺などのエピソード性、変動性の筋力低下が認められる。 周期性筋力低下のエピソードは、周期性麻痺のように運動、休息、カリウム負荷、食物によって誘発されることはない。 高齢者では、SCN4A関連CMSは、易疲労性 としてのみ現れることがある。 20代の正常カリウム血症女性では、SCN4A関連CMSは、出生後3-30分持続し、月に1-3回繰り返される突然の呼吸麻痺および口蓋垂麻痺の発作、運動発達遅延、易疲労性、眼瞼下垂、眼筋麻痺として現れ、後に持続性の顔、四肢脱力が見られるようになった … また、口蓋垂が高く、膝や足首の内転変形、腰椎の前弯が大きくなるなど、形態異常を示す患者もいる。 また、MRI で脳萎縮を示す精神遅滞の患者もいる。 RNS は正常であるが、刺激頻度が高くなると減弱反応を引き起こすことがある。 AchEI はわずかな効果しかない．

RAPSN

RAPSN は、ニコチン性 AchR を運動終板に固定し、β-ジストログリカンに結合するシナプス後膜タンパク質 rapsyn をコードしている． Rapsynはシナプス後膜のAchRのクラスター化に必須であり、CHRNB1のリン酸化に必要である。 RAPSN変異はシナプス後膜CMSの一般的な原因である。 RAPSN変異のうち最も一般的なものはN88Gであるが、N88K以外のヘテロアレリック変異も起こりうる . RAPSN の変異は、AK9 遺伝子の変異が同時に存在する場合にのみ病原性を発揮することがある。 臨床的には、患者は変動性眼瞼下垂症、時には嵩上げ症状、頚部筋力低下、軽度の近位四肢筋力低下を呈する …………等である。 感染症は臨床症状を増悪させることがある。 単発の患者では、顕著な脊柱管狭窄症が生じることがある。 通常、AchEI に対する反応は良好であるが、3,4 DAP を追加することにより改善することがある。 フルオキセチンは単発の患者では反応減退を悪化させることがある． 患者によっては、全身麻酔が筋力低下を増悪させることがある。

PLEC1

PLEC1 はプレクチンをコードしており、中間フィラメントとその標的をさまざまな組織で架橋している。 この遺伝子はユビキタスに発現しているが、主に皮膚、消化管、NMJに発現している。 PLEC1変異によるCMSの最初の患者は、早発性の筋ジストロフィーと遅発性の筋無力症候群の症状を有していた（表1）。 RNS は顕著な減弱反応を引き起こした． AchEI（ピリドスチグミン）により、筋症状は著明に改善した。 表皮溶血性水疱症と CMS を併発した 2 例目の患者は、 PLEC1 変異だけでなく、ホモ接合型 CHRNE 変異も有していたため、PLEC1 変異がどの程度 CMS の表現型に関与しているかを判断することは困難であった …。 表皮水疱症（EDB）を持つ3人目のアフリカ系アメリカ人患者は、39歳で筋無力症症状を発症した。 RNSは15歳ですでに減弱反応を示した。 組織学的には、NMJはjunctional foldsの破壊とリモデリングを示した。

SLC25A1

SLC25A1 はミトコンドリア内膜のクエン酸輸送体をコードし，脂肪酸とステロールの生合成，染色体の完全性，オートファジー制御のキープレーヤーであると考えられている． SLC25A1遺伝子のミスセンス変異は、キャリア機能異常、ヒドロキシルグルタル酸尿症、CMSをもたらす。 これまで、SLC25A1遺伝子変異に起因するCMSが3人の英国人兄妹で報告されている。 そのうち2人は幼児期から易疲労性と恒常的な体力の低下を呈していた。 1人は中程度の知的障害を有していた。 もう一人は強迫性痙攣の傾向があり、空洞症があった。 3番目の患者は，吸啜障害，筋緊張低下，無呼吸，視神経萎縮，精神運動遅延，口蓋垂機能障害，てんかん，脳梁離断，難聴，尿中有機酸上昇を伴うより重度の表現型を持っていた． RNSは正常であったが、SF-EMGはジッターの増加を認めた。 3人の患者のうち1人だけが3,4-DAPに良好な反応を示した．

糖鎖障害

CMSは運動終板の構造と機能に関与する遺伝子の変異だけでなく、タンパク質、脂質、アグリコンなどの糖鎖形成に関与する遺伝子にも起因している可能性がある。 特に、CMSではAchRの糖鎖形成が欠損しているため、糖鎖形成が損なわれている。 グリコシル化はNMJが正常に機能するために不可欠であり、小胞体（ER）で行われる。 現在、タンパク質のグリコシレーションに関与する5つの遺伝子の変異が知られており、CMSと関連している可能性がある。 これらの遺伝子は、ALG2、ALG14、DPAGT1、GFPT1、GMPPBを含む。 これらの遺伝子は至る所で発現しているが、主にNMJで発現している。 GFPT1はグルタミン・フルクトース-6-リン酸トランスアミナーゼ-1をコードし、ヘキソサミン生合成経路へのグルコースの流量を制御し、タンパク質や脂質のグリコシル化のためのビルディングブロックを提供する重要な律速酵素である。 GFPT1はユビキタスに発現しているが、この遺伝子の変異がなぜ神経節に限定された症状を引き起こすのか、その理由は明らかではない。 GFPT1の変異は、マイクロRNAの不正な結合を引き起こし、タンパク質の発現を減少させる可能性がある。 患者は早期にLGMDに類似した脱力感、易疲労性、最小限の頭蓋球麻痺の症状を示すことが臨床的に明らかになる。 筋 MRI では T1 の高輝度化が認められる。 シナプス後の接合部ひだの消失や、3つの主要なNMJ構成要素に影響を及ぼす脱神経-再神経化過程の証拠により、NMJの維持が劇的に損なわれている。 軸索末端サイズの軽度の縮小とシナプス後の襞の簡略化が見られることがある。 ほとんどの患者が AchEI に良好な反応を示す。

GMPPB

GMPPB は、マンノース-1-リン酸と GTP を GDP-マンノースに変換する触媒酵素 GMPPB をコードしています。 GDP-マンノースは糖供与体として機能する。 タンパク質の量はほとんど減少しない。 GMPPBの変異は軽度の遅発性CMSとして現れる。 他の糖鎖形成異常と同様に、眼筋と顔面筋はほとんど影響を受けず、四肢の筋肉が主に影響を受ける。 筋力低下は、筋痛やふくらはぎの肥大を伴い、変動することがある。 クレアチンキナーゼ（CK）はしばしば上昇する。 RNS は減少性、SF-EMG は伝達障害を示し、EMG は筋原性を示すことがある。 GMPPB 遺伝子変異を有する患者の筋力低下は、筋電図や筋 MRI で軽度の異常が見られるだけで、比例して顕著になるわけではありません。 逆に、筋生検では顕著な筋ジストロフィー的な特徴を示す . GMPPB変異を持つ5人の患者のレビューでは、4人がα-ジストログリカンの標識が減少したジストロフィーの特徴を有していた。 筋MRIでは、傍脊柱筋、大腿内転筋、ふくらはぎの脂肪変性、ヒラメ筋の浮腫、単発例ではふくらはぎの選択的病変が認められることがある …。 臨床症状の発現は992>70歳代である。

ALG2

ALG2 は、アスパラギン結合グリコシル化経路の初期段階を触媒するα-1，3-マンノシルトランスフェラーゼをコードしている。 ALG2変異体では、筋肉におけるALG2の発現が著しく低下する。 表現型的には、ALG2変異は、幼児期に発症する近位筋の筋力低下、筋緊張低下、運動発達遅延、拘縮を示す。 患者によっては、歩けなくなることもあり、また、顎関節症になることもあります。 LGMDに類似した筋疾患の重症度や進行は、同一家系内でも非常に多様である。 RNS は減弱性である。 筋生検では、I 型筋繊維が優位であったり、筋繊維の大きさにばらつきがあったりすることがある。

ALG14

ALG14 は、ALG13 および DPAGT1 と共に多重グリコシルトランスフェラーゼ複合体を形成し、アスパラギン結合タンパク質グリコシル化の2段階のうちの最初のステップを触媒すると考えられているタンパク質をコードしている． 臨床的には、急速に進行する早期発症型と、良性の後期発症型があり、臨床症状は様々である。 ALG14変異を持つ最初の2人の患者は、成人発症の筋力低下であった。 早期発症の患者は、後期発症の患者と比較して、若干異なる表現型を示すことがある。 5人の早期発症患者を対象とした最近の研究では、全員が重度の筋緊張低下、進行性脳萎縮、治療抵抗性てんかんを呈していた。 3 名の患者は先天性拘縮を有していた． 2名の患者において，RNSは減弱性であった． AchEIによる治療は一時的な改善のみであった． 6059>

DPAGT1

DPAGT1 はN-結合型タンパク質グリコシル化の最初のステップを触媒する必須 ER 常在酵素をコードしている． DPAGT1はAchRサブユニットの効率的なグリコシル化、およびAchRの細胞表面への効率的な輸送に必要である。 その結果、AchRの数は減少する。 臨床的には、患者はLGMDに似た顕著な脱力感を示し、頭蓋球麻痺の症状はほとんどない。 PREPL 欠損症は成長ホルモン欠乏症やシスチン尿症を併発することがある。 一部の患者は知的障害と自閉症的特徴を呈する。 単発の患者では眼球外転制限と長指屈曲筋収縮を示すことがある。 LF-RNS は、典型的な機能低下を引き起こす。 筋 MRI では T1 の高輝度化が認められることがある． 進行期の筋生検では、管状凝集体、低形成終板、繊維型不均衡、筋繊維小器官の変性による自己貪食が認められる。 一般的には、AchEIと3,4-DAPが有効である。 ネオスチグミンは減少を抑えるが、ピリドスチグミンは効果がなかった . 3,4DAPは患者の体力を改善した。

表現型の不均一性と対立遺伝子変異

同じ突然変異が表現型の不均一性（対立遺伝子変異）を伴う場合があるいくつかのタンパク質があります。 例えば、GMPPB変異はLGMDや先天性筋ジストロフィーを模倣し、ジストロフィーの特徴がCMSの特徴よりも顕著な症例で見られることがある。 これらの患者では、NMJは形態的に正常である可能性がある。 GMPPBの変異は、CMSとしてだけでなく、ジストログリカノパシーとしても発現する。 PLECの変異は、CMSだけでなく、LGMD2Q、幽門閉鎖症、表皮溶解性水疱症を引き起こす可能性がある。 SLC25A7の変異は、CMSだけでなく、AD型の遠位運動ニューロパチーも引き起こす。 DPAGT1の変異は、先天性グリコシレーションI欠損とLGMDを引き起こす。 さらに、同じ遺伝子型であるにもかかわらず、家族内、家族間の表現型の異質性があり、性別による影響も考えられる。 例えば、TPM2変異による先天性ミオパチーや、KLHL40、BIN1、DNM2、MTM1、TPM3、RYR1などの変異を有する患者などである。

診断

CMSの診断は、病歴、臨床検査、血液検査、電気生理学的検査、肺機能検査、睡眠ポリグラフ、テンシロンテスト、最終的には筋生検、32のCMS遺伝子における異種変異または二遺伝子変異の確認による徹底したワークアップに依存する。 1. 眼筋、顔面筋、口輪筋、軸筋、呼吸筋、四肢筋に易疲労性または永久脱力があり、出生時から小児期に発症することが多い場合 2. 家族歴にCMSの臨床症状が認められる場合 3. 病歴および臨床検査から重症筋無力症が示唆されるが、AchR-、MUSK-、LRP4-抗体検査が陰性である場合 4. LF-RNS で 992> 10%の減少を示すか、SF-EMG でジッターの増加やブロッキングを示す場合； 5. 臨床症状は AchEI に反応する； 6. 免疫抑制療法で改善が見られない； 7. 家族歴から AD/AR 感染症が考えられる； 8. 筋生検で主要病理が認められない； 9. 特定の症候群（例えば Escobar症候群、 Pierson症候群（眼病と腎症））がある場合 …。 表現型と発症年齢を混合すると、乳児期発症型、小児期発症型、LGMD型の3つの表現型に分類される。

病歴

病歴を聴取すると、易疲労性、眼筋、頭蓋筋、顔面筋、軸筋、四肢筋の変動性または永久的な筋力低下、複視、眼瞼下垂、構音障害、嚥下障害、低音障害、頭位、呼吸不全を訴えることが多い。 また、患者は形態異常を認め、神経障害性疼痛、発作、翼状片、拘縮、関節の過緊張、異常な言語、認知障害、呼吸不全、または骨格の変形を訴えることがある。

筋肉の特徴

筋肉の異常には、眼瞼下垂、眼球麻痺、顔面脱力、顎関節脱力（構音障害、嚥下障害）、軸索脱力（頭位、陥没）、呼吸困難、四肢脱力、低血圧、腱反射の低下などが含まれる。 まれに、特に四肢の筋肉の衰えを示すことがあります。

Non-muscle signs

Facial dysmorphism

特定のCMSサブタイプで発生する多くの異形性が存在する。 これらは、長い顔（SYB1）、過大視（SYB1）、狭い顎（RAPSN）、鞍鼻（SYB1）、および高アーチ口蓋（SCN4A）です。 COLQ変異を持つサウジアラビアの女性では、小頭症が報告されている（表3）。 6059>

骨格異常

SCN4A, RAPSN, SYB1変異を有する患者において脊柱後屈または過背骨が報告された。 側弯症はCHRNE関連CMSだけでなく、COLQ関連CMSでも発生する可能性がある。 足の変形には、空洞性足、扁平足、ハンマートゥ（SYT2関連CMS、SLC25A1）などがある。 クラブフィートは、RAPSN関連CMSとCOLQ関連CMSで認められ ている。 SCN4A関連CMSでは、膝と足首の内転 変形が報告されている。 PLEC1関連CMSでは、外反母趾が報告され ている。 SYT2関連CMSでは、関節の過大弛緩と股関節形成不全 が生じる可能性がある。 VAMP1とCOL13A1の変異体では関節弛緩と脊柱後彎が報告されている。

認知機能障害/神経発達遅延

認知機能障害はCMS表現型の症状としては稀である。 SLC5A7遺伝子，DPAGT1遺伝子，SNAP25遺伝子，COL13A1遺伝子，MYO9A遺伝子，MUNC13-1遺伝子に変異を有する患者やSCN4A関連CMSでは軽度から重度の認知機能障害が報告されている。 6 家族の研究では、SLC25A7 の変異を持つプロバンドの半数が軽度の認知障害を有していた。 最近、SLC18A3遺伝子の変異は、脳萎縮を伴う神経発達遅延として現れることが示されている 。 また、この遺伝子の変異は幼児致死と関連している可能性がある。

Neuropathy

SYT2のようなCMS遺伝子の変異は骨格筋だけでなく、末梢神経にも多発性神経障害として発現することが報告されている。 また、SLC5A7の変異は遠位神経障害を示すことがある。

てんかん

CMSと診断された患者の中には、てんかんを併発する者も少なくない。 SLC25A1変異、MUNC13-1変異、ALG14変異によるCMS患者ではてんかんが報告されている。

その他

PLEC1関連CMSでは皮膚や粘膜の水泡が見られることがある。 MUNC13-1関連とSLC25A1関連のCMSでは脳梁の奇形と難聴が報告されている。 COLQ関連CMSの2名の患者は、声帯麻痺を呈していた。 AchR関連CMSの単発患者は翼状片を発症することがある。 SLC18A3関連CMSでは、収縮機能不全が報告されている。 LAMA5変異型の女性では、近視と顔面チックが報告されている。

血液検査

CKは正常か軽度上昇（最大で上限値の10倍）、ただしGMPPB関連CMSは例外であった。 AchR、MUSK、RLP4に対する抗体は通常認められず、CMSの診断基準の一つとなっている。

電気生理学的評価

CMSの診断を裏付ける最も重要な電気生理学的調査はLF-RNSとHF-RNSである。 LF-RNSは通常減少を示し、まれに増加する。 2つの四肢の筋肉でRNSが正常であれば、顔面筋のRNSを試みるべきである。 HF-RNSは通常、増悪し、まれに減悪する。 SCN4A 変異体を有する患者では、LF-RNS は正常であるが、より高い刺激速度で減弱反応を示すことがある。 シナプス前置型 CMS は、LF-RNS の大幅な低下だけでなく、長時 間の活動後疲労（以前の激しい筋収縮後に RNS で神経筋伝達が低下する）により検出 されることがあります。 RAPSN関連CMS患者では、HF-RNSの後に、予想される増加ではなく、減少が見られた。 RNSが正常である場合、検査の前に筋収縮または運動を行う必要があります。 自発的な筋収縮の代わりに、LF-RNS の前に 5-10 分間 10Hz の刺激を与えることで、異常な減少または増加が明らかになる可能性がある。 SYT1 変異を有する患者では、CMAP 振幅は最初は低いが、強制運動後に Lambert-Eaton 筋無力症候群のように顕著に増加することがある。 RNS が正常であっても CMS が疑われる場合、単繊維筋電図 の適応となります。この筋電図では、RNS が正常 であってもジッターの増加や遮断回数の増加を示 すことがあります。 NMJの欠損を明らかにするもう1つの検査は、1つの刺激を加え、その後に自発的な2つ目の刺激（二重反応）を加えることである。 二重反応現象は、COLQ関連CMSやSCCMSで典型的に観察される。 一部の患者では、針電子顕微鏡がミオパシーを示すことがある。

肺機能、睡眠ポリグラフ

呼吸機能を評価し、夜間低換気の患者を特定するために不可欠な検査には、肺機能検査、動脈血ガス分析、睡眠ポリグラフが含まれる。 睡眠ポリグラフ検査は，COLQやRAPSN関連のCMSで最近報告された夜間無呼吸・低呼吸による睡眠障害を検出するために重要である。 夜間低換気の症状としては、日中の頭痛、安眠、集中力低下、いびき、呼吸器感染症の再発、体重減少などがある。 肺機能検査は、協力的な患者にのみ適用される。

Tensilon test

エドロフォニウムによるテストは頻繁に提案されているが、CMS患者における詳細についてはほとんど報告されていない。 一般に、このテストは中間ケアユニット(ICU)でのみ実施されるべきとされている。 初めは2mg、その後30kg未満の患者にはさらに2～5mgを投与する。 新生児や乳児の場合は、投与量を少なくすることができる。 最も強い効果が得られるのは30秒後である。 試験の前に、眼瞼下垂、眼球麻痺、四肢の筋力低下などのエンドポイントを決めておくことが重要である。 エドロホニウムの代わりに、ピリドスチグミンを経口投与することも可能である。 CHRNE変異のある患者の中には、アイスパックテストで顕著な反応を示す者もいる。

筋生検

筋生検は、ほとんどの症例で正常である。 しかし、GFPT1遺伝子の変異による糖化障害では、シナプス障害を伴う管状凝集体、シナプス後の機能ヒダの劇的な喪失、3つの主要なNMJ成分に影響を与える脱神経/再神経化過程の証拠が見られることがある . MUSKの変異を持つ患者では、繊維サイズのばらつきが増加することが報告されている。 COLQまたはGMPPB関連CMSの患者は、筋生検でジストロフィーの特徴を示すことがある。 COLQやALG2関連のCMS患者では、I型線維が優位になることがある。 遺伝子検査には、単一遺伝子検査、複数遺伝子パネル検査、包括的遺伝子検査（WES、全ゲノムシークエンス（WGS））など、さまざまなアプローチが適用できる。 単一遺伝子検査は、単一の遺伝子が表現型の大部分を占めている場合、又は表現型と家系から特 定の遺伝子に変異がある可能性が高い場合に適応される。 まず、対象となる遺伝子の塩基配列を決定し、その後、遺伝子欠損/重複解析を行います。 特定の表現型（無呼吸、AchEI に対する非反応、二重反応、RNS における増加、異形、足の変形、神経障害、てんかん、拘縮、AD/AR 特性）、民族的起源（マグレブ、ロマ、スペイン/ポルトガル、中央/ 西ヨーロッパ）は、特定の CMS サブタイプを疑うよう臨床家に指導するかも知れ ません。 例えば、AD伝播はSYT1-、SLC5A7-、SNAP25関連、SCCMSのサブタイプを示し、通常、思春期以降に軽度の表現型が現れる。 まれに幼少期に発症し、最初の10年で重度の障害を持つようになる例もある 。 一方、FCCMSは通常、幼児期に発症する。

表現型の多様性から、多遺伝子パネルが第一の診断ツールとなりつつある。

鑑別診断

成人のCMSを診断する前に除外しなければならない鑑別診断には、重症筋無力症、ケネディ病などの運動ニューロン疾患、四肢帯状筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕筋ジストロフィー、ミトコンドリア障害、遺伝性神経疾患（表4）などが含まれる。 重症筋無力症は通常成人期に発症するが、患者が若年で血清陰性の場合、CMSとの鑑別が困難な場合がある。 幼児や小児でCMSと診断する前に除外しなければならない鑑別診断には、一過性新生児重症筋無力症、脊髄性筋萎縮症、先天性筋ジストロフィー、先天性ミオトニックジストロフィー1、早期発症型ミトコンドリア障害、先天性ミオパシー、脳幹病変、メビウス症候群、ボツリヌス病があります（表4）。 CMSの臨床表現型はミトコンドリア障害と大きく重複しており、正しい診断の確立が課題となっている。

治療

CMSの治療は患者数が少なく、十分に検出力のある治療試験がないため標準化はされていない。 さらに、遺伝子型および表現型の異質性により、治療研究に必要な均質な集団を募集することが困難である。 CMSの希少性から、治療試験は国際的な多施設計画を適用した場合にのみ、適切に計画された治療試験の要件を満たすことになる。 一般的に、治療は症状別か原因別か、侵襲的か非侵襲的か、確立されたものか実験的か、に分類されることがある。 CMSの原因療法がないため、これらの患者には対症療法しか提供できない。 非侵襲的な対症療法のうち、薬物療法と非薬物療法は区別される。 多くの報告の欠点は、適用された薬剤の量、組み合わせの種類、薬物療法の期間が報告されていないか、不十分であることが多いことである。

Non-invasive symptomatic treatment

Drugs

CMS患者に適用される薬剤はいくつかあるが、中には深刻な副作用を示すものもあるので、特定の患者がその化合物で利益を得られる明確な証拠が出るまでは、これらの薬剤は慎重に適用する必要がある。

AchE-inhibitors

AchEIは、CMS患者に最も頻繁に投与される薬剤であるが（表5）、それぞれの患者に有効であるとは限らない（表5）。 AchEIは、COLQ-、LAMB2-、DOK7-、MUSK-、LRP4関連のCMSなど、特定のサブタイプにおいて、臨床症状を悪化させることさえある。 感染症がある場合は、AchEIの予防的投与が推奨される場合があります。 AchEIの予防的投与と抗生剤の併用により、episodic apneaや呼吸不全の発生を防ぐことができる。

4-Diaminopyridine

AchEIに対して最も頻繁に使用されている代替薬や、AchiEIと組み合わせて最も頻繁に与えられている薬剤は、3,4-DAPである。 3,4-DAPは、シナプス間隙に放出されるアセチルコリンの量を増加させる。 さらに、シナプス前活動電位を延長させます。 3,4-DAPは、シナプス前だけでなく、シナプス後のCMSにも有効である 。 3,4-DAPは、COLQ関連あるいはLAMB2関連 のCMSにおいては、軽度の有益性しか有しないかもしれない（表5）。 3,4-DAPは、CHRNEまたはMUSK関連 のCMSには効果がないかもしれない （表5）。 3,4-DAPはAR欠損機能変異によるFCCMSでは有害である可能性があり、これらの状態では避けるべきである。

Salbutamol

Salbutamolはβ2模倣薬であり、SLC5A7-、COLQ-、CHRNE-、DOK7-、MUSK-、COL13A1-およびGMPPB関連CMSで有効との報告がある (Table 5) .

アルブテロール

アルブテロールは気管支拡張剤で、エフェドリンの代替薬であり、CHRNE-およびMUSK-関連CMSに有益な役割を果たす（表5）。 交感神経刺激薬として、喘息、充血除去薬として、眼科ではアトロピンの補充薬として、医療に使用されています。 エフェドリンは通常、忍容性があります。 COLQ、LAMB2、DOK7、AGRN関連のCMSに有効であることが報告されている（表5）。 声帯麻痺、筋力低下、眼瞼下垂、眼球麻痺、顔面神経麻痺を呈したCOLQ関連CMS患者において、エフェドリンは高い有効性を示した(表5)。 6059>

Fluoxetine

CMSにおけるfluoxetineの効果に関する報告は相反するものであった。 CHRNB1およびCHRNE関連CMSでは有益な効果が報告されているが（表5）、FluoxetineはMYO9AおよびRAPSN関連CMSにおいて臨床症状を悪化させた。 フルオキセチンはSCCMS患者の筋力低下に有益であると報告されている。

その他/実験的

アセタゾラミド、キニジン、アトラクリウムの効果については単一の報告のみである。 最近、ゾニサミドは実験的なCMSに有効であることが示され、その神経萌芽作用に起因するとされている。 移動能力を高めるために、装具、歩行器、車椅子が使用されることもある。 一般的に、CMS患者は激しい運動や感染症を避けるべきであり、感染症の症状を悪化させる可能性がある。 夜間または一日中NIPPVを行うことで、不十分な自己呼吸をサポートすることができる。 動物では、アンチセンスオリゴヌクレオチド（AON）がCHRNA1関連のCMSに有効であることが示されている。

侵襲的措置

嚥下障害、failure-to-thrive、栄養障害がある場合、PEGの埋め込みが必要かもしれません。 呼吸不全でNIPPVの可能性がない場合，挿管して人工呼吸の適応となることがある。 重症で症状のある脊柱側弯症は、外科的な脊椎矯正が必要な場合がある。

妊娠とCMS

妊娠はCMSの臨床症状を増悪させることが報告されている。 CMSを持つ8家系の女性17名の妊娠を調査したところ、妊娠はCMSの臨床症状を悪化させることが判明した。 ほとんどの場合、罹患した女性は生後6ヶ月以内に元の状態に回復した。 CMSの女性から生まれた新生児の転帰は、SCCMSの女性を除けば、良好である。 6059>

予後と結果

前向き予後研究はないが、いくつかの観察研究、症例研究、症例報告で、予後について言及している。 79名のCMS患者を対象とした研究では，DOK7変異を有する患者が最も予後不良であった。 車椅子生活で人工呼吸をしている8人の患者のうち、6人がDOK7変異を有していた 。 臨床症状が非常に多様であるため、転帰や予後も様々なCMSのタイプによってかなり異なる可能性がある。 さらに、感染症、発熱、心理社会的ストレスによる急性増悪が予後に影響する。