Cyclooxygenase 1
1.1.1.2 COXアイソフォームとその役割
COX-1 と COX-2 は近縁で（3527>60％の配列同一性を持つ）、同じ反応-アラキドン酸からPGG2やPGH2を生成する触媒をする（図 1.1）。 アラキドン酸は、ホスホリパーゼA2によって膜リン脂質から遊離され、様々な刺激（炎症性、物理的、化学的、分裂促進的）により活性化される。 PGG2 と PGH2 は環状エンドペルオキシドで、組織（比較的）特異的な酵素によって PG（PGE2、PGF2α、PGD2、PGI2）およびトロンボキサン A2（TxA2）に変換される不安定な中間体であり、プロスタノイド（FitzGerald and Patrono, 2001; Smyth et al, 2011 ）に総称されます。 組織特異性については、血小板ではTxA2が、マクロファージではPGE2がCOX-1産物として支配的である（Smyth et al.、2011）。 プロスタノイドメディエーターの生合成および主な生物学的活性とNSAIDsの作用部位（Brune and Patrignani, 2015; FitzGerald and Patrono, 2001; Rang et al., 2015a; Smyth et al., 2011）
略語。 COX、シクロオキシゲナーゼ；GI、胃腸；tNSAIDs traditional nonsteroidal anti-inflammatory drugs；PG, prostaglandin；TxA2, thromboxane A2.
COX-1 とCOX-2の発現と体内での役割はほとんど異なる（Grosser et al, 2011; Rang et al., 2015b; Smyth et al., 2009）。
COX-1は、胃腸（GI）粘膜、血小板、内皮、腎臓、子宮などほとんどの組織で広く発現する優勢な構成酵素である（Frölich、1997；Jouzeau et al.,1997；Smythら, 2011）。 主に組織のホメオスタシスに関与していることから、「家計簿」のような役割を担っている。 胃粘膜では、COX-1がPGE2およびPGI2の合成に関与し、重炭酸および粘液分泌の増加、胃酸およびペプシン分泌の減少、粘膜への十分な血流量の維持など、胃機能のいくつかの側面で細胞保護効果を発揮する。 また、十二指腸の保護粘液の分泌を促進する（Cryer, 2001; Grosser et al., 2011; Rang et al., 2015d; Smyth et al., 2011）。 GI PGs産生の阻害は、tNSAIDsの最も頻繁で潜在的に最も危険な副作用である胃/十二指腸潰瘍および出血の原因とみなされる（Cryer, 2001）（1.1.4.1項）
血小板では、COX-1はTxA2合成に必須であり、血小板凝集および血管収縮を刺激して止血/血栓誘発作用を発揮する。 TxA2合成を薬理学的に阻害することにより、血小板凝集の抑制につながる。 これが、血小板凝集が支配的な動脈血栓塞栓症に対するアスピリンの保護作用のメカニズムである。 内皮では、COX-1活性化によりプロスタサイクリン（PGI2）が産生され、血小板凝集抑制作用と血管拡張作用を発揮する。 両方の作用が抗血栓作用に寄与している（Frölich, 1997; Rang et al., 2015a; Smyth et al., 2011）。 腎臓では、PGE2およびPGI2は、総腎血流、腎血流の分布、Na+および水の再吸収、レニン放出など、いくつかの機能に影響を与える。 現在では、COX-1とCOX-2の両方が腎臓機能の調節に関与していることが知られています（Frölich, 1997; Rang et al., 2015c; Smyth et al., 2009, 2011）。 腎臓におけるCOXの阻害は、末梢性浮腫およびナトリウム貯留のリスク上昇と関連している。 子宮では、COX-1は、月経および分娩の開始に役割を果たすPGF2α、PGE2、およびPGI2を産生するが、COX-2の寄与も関与している（Frölich, 1997; Rang et al, 2015c; Smyth et al, 2011）。
COX-2は、主に炎症におけるプロスタノイドの産生に関与すると考えられている誘導性酵素である（FitzGerald and Patrono, 2001; Hawkey, 1999; Rang et al.、2015b）。 COX-2は主要な役割を担っているが、COX-1も炎症の初期段階で貢献している（Grosserら、2011；McAdamら、2000）＜848＞＜5692＞COX-2誘導の主な刺激の1つはサイトカイン（インターロイキン-1、IL-1と腫瘍壊死因子-α、TNF-α等）である（Rangら、2015b；Smythら、2009、2011）。 炎症は、あらゆる組織損傷に対する正常な反応であるが、明確な利益なしに誇張されたり持続したりすることがあり、その結果、多くの疾患の共通の厄介な症状である疼痛および浮腫の原因となる。 PGE2およびPGI2は、炎症を媒介する主要なPGsである。 これらは、局所血流と血管透過性を増加させて浮腫を引き起こし、侵害受容器の刺激に対する閾値を低下させて感作を引き起こし（末梢感作と呼ばれる現象）、疼痛刺激に対する感度の上昇（痛覚過敏）として現れる（Pulichinoら、2006）。 このように、NSAIDsによるPGs合成の阻害は、その抗炎症（抗血液性）作用と鎮痛作用に関与しているのです。 なお、NSAIDsの鎮痛作用には中枢性もあり、脊髄での痛みのインパルス伝達（中枢感作）を促進するPGs（主にCOX-1とCOX-2で生成されるPGE2）の阻害が関係しています（Grosserら、2011；VanegasとSchaible、2001）。 感染症や悪性腫瘍などの状態では、サイトカイン（IL-1、IL-6など）やインターフェロンが内因性の発熱物質として作用し、視床下部前野のCOX-2を誘導する（Engblomら、2003年）。 放出されたPGE2は視床下部に作用し、体温調節中枢を高めに設定し、体温の上昇を引き起こす。 NSAIDsはPGE2の合成を抑えることでこの反応を抑制する（Grosserら、2011）。
COX-1とCOX-2は合わせて、炎症機能だけでなく恒常性に関わるプロスタノイドの生成に寄与するが、これらのアイソザイムの貢献度は相対的に異なっている。 COX-1はより恒常性に関与し、COX-2はより炎症に関与する。