DSM in Animal Nutrition & Health
Deficiency
すべての種におけるビタミンK欠乏の主要な臨床症状は、血液凝固障害（Griminger、1984b）である。 その他の臨床症状としては、血漿プロトロンビン値の低下、凝固時間の増加、出血があります。 最も重篤な場合、ビタミンKの欠乏は皮下出血や内出血を引き起こし、致命的となりうる。 ルーメン内の微生物は大量のビタミンKを合成しており、代謝拮抗物質、例えばカビの生えたスイートクローバー（Melilotus officinalis; M. alba）由来のジクマロールが存在する場合にのみ欠乏症が見られる。 ジクマロールは、アメリカ北部平原やカナダでよく見られるスイートクローバー干し草中の基質から生成される真菌代謝物である。 新鮮なスイートクローバー中のクマリンはグリコシドと結合しているため活性はない。 しかし、スイートクローバーが不適切に硬化されると、クマリンは活性化する (Vermeer, 1984)。 この状態は「スイートクローバー中毒」または「出血性スイートクローバー病」と呼ばれ、多くの動物が死亡する原因となっている。 罹患した動物は、軽傷の後の出血、あるいは一見自然出血でも死亡することがある。 ジクマロールは妊娠中の動物では胎盤を通過し、新生児では出生直後に罹患することがあります。 すべての動物種が感受性であることが示されているが、中毒例は主に牛と、ごく限られた範囲では羊である。 抗ビタミン K 毒性は Ferula communis brevifolia 粉末を与えられたヒツジ (Tligui et al., 1994) とスイートバーナル (Anthoxanthum odoratum) 干草を与えられたウシ (Pritchard et al., 1983) で観察されている。 ジクマロール中毒の臨床症状は、血液凝固の失敗によって引き起こされる出血に関連している。 ジクマロール中毒の臨床症状は、血液凝固障害による出血に関連している。臨床疾患の最初の出現は、与えられた特定のスイートクローバーのジクマロール含有量および動物の年齢に大きく依存し、大きく異なる。 飼料中のジクマロールが少ない、または変動がある場合、病気の兆候が現れるまで数ヶ月間飼料を消費することもある。 子牛を用いた実験では、ジクマロールを最低でも 1 kg あたり 90 mg (40.8 mg/lb) 含む自然に腐敗したスイートクローバーの干し草を与えることでジクマロール中毒が発生した (Alstad et al., 1985)。 これらの子牛にビタミン K 欠乏症の臨床症状が現れるまでに必要な期間は、最短でも 3 週間であった。 カリフォルニアで乳牛がスイートクローバー中毒になった事例（Puschner ら、1998 年）は、カビの蔓延によって生成されたジクマロールを含むスイートクローバーサイレージを与えたことが原因であった。 症状は皮下出血、生殖器官からの出血、衰弱、死亡などであった。 その他の症状としては、皮下出血や胸郭、首、腰の凝固、硬直や跛行、鈍く元気のない行動、粘膜の蒼白などが報告されています。 ジクマロールは、臨床的に有毒なレベル以下の量を与えると、生殖不全を引き起こすことが報告されています。 ビタミンK1の非経口投与は、子牛の体重1kgあたり1.1、2.2、3.3mg（1ポンドあたり1.5、1.5mg）で有効な治療となります。 他の研究者は、ビタミンK1注射は牛のスイートクローバー中毒の治療に有効であるが、ビタミンK3（メナジオン）注射はそうでないと報告している（Casperら、1989）。 Pritchardら（1983）は、牛のスイートバーナル中毒に対してビタミンK1の大量経口投与は有効であるが、ビタミンK3はプロトロンビン時間の点で、あまり一貫した結果を得られなかったと報告している。 これはメナジオンに対するジクモラルの拮抗作用が大きいことを反映していると思われる。 動物病院でよく見られるビタミンK欠乏症のもう一つの原因は、ワルファリン（殺鼠剤として使われる合成クマリン）の動物への偶発的な中毒である。 初期の臨床症状は、筋肉や関節への出血による硬直や跛行である。 血腫、鼻出血、消化管出血が見られることもあります。 死亡は、病気の予備的な証拠がほとんどないまま突然起こることがあり、自然大量出血または怪我、手術、分娩後の出血によって起こります。 DeHoogh (1989) は、スイートクローバー中毒で2頭の初期胚死亡の可能性と1頭の流産を報告した。
凝固時間またはプロトロンビン時間の測定は、ビタミンK状態の評価に使用されており、ビタミンK不足のかなり良い指標と見なされている。 肝疾患を伴わない凝固時間の延長は、ビタミンK欠乏症を示唆している。 現在では、ビタミンK依存性凝固因子であるプロトロンビン（II因子）、VII因子、IX因子、X因子の血漿中濃度を測定することによって、ビタミンKの状態を評価している（Suttie、1991年）。 より最近では、血漿オステオカルシンが、動物およびヒトにおけるビタミンKの状態の最も感度の高い指標として提案されている（Vermeerら、1995）。
実験的に誘発したジクマロール中毒、「出血性スイートクローバー病」において、Alstadら（1985）は正常プロトロンビン時間は20秒と同じかそれ未満であると報告した。 ビタミンKの欠乏は、プロトロンビン時間が40～60秒以上であることが特徴で、重度の欠乏では、プロトロンビン時間は5～6分にもなることがあります。 緑葉植物）が十分に多く含まれ、（または）ルーメンや腸管での細菌合成が機能している限り、欠乏症を防ぐために食事によるビタミンKの補給は必要ない（Perry et al.、1968年）。 ジクマロールのほかにも、スルホンアミド系抗生物質、マイコトキシン（T-2トキシン）、ワルファリンなどがビタミンK拮抗薬として挙げられる。 ルーメンまたは腸内細菌叢が突然または激しく変化した場合、優れたビタミン K 源が失われる可能性がある。シロまたはイエロースイートクローバーを主な飼料とする場合、ビタミン K の補給が必要となる。 Marks (1975)は、獣医学上、ビタミンK欠乏症の最も一般的な原因は、家畜のワルファリンによる偶発的な中毒であると観察している。 ビタミンKの補給はマイコトキシン、特にT-2トキシンによって引き起こされるビタミンK欠乏症の是正に有効であろう。 ビタミンK拮抗薬は家畜のビタミンK必要量を増加させる。 ビタミンKの投与量を調整する際には、欠乏症を予防し最適なパフォーマンスを実現するために、適切な安全性のマージンが必要である。 ビタミンK拮抗薬には、特定の抗生物質やサルファ剤の使用が含まれる。 スルフォンアミド系や悪玉抗生物質は、腸の内腔を事実上殺菌してしまう（McDowell, 2000）。 アフラトキシンのようなマイコトキシンは、カビによって作られる毒性物質である。 アフラトキシン症におけるビタミンK欠乏症の是正には、ビタミンKの補給が有効であると考えられる。 Nelson と Norris (1961) は、0.1％のスルファキノキサリンを含めると、ニワトリのビタミンK補給の必要性が4倍から7倍に増加することを明らかにした。 腸内細菌叢を変化させることにより、優れたビタミンKの供給源が失われてしまうのである。 天然に存在するビタミンKの供給源は安定性に欠ける。 しかし、水溶性のメナジオン塩の安定性は、微量ミネラルを含まないマルチビタミンプレミックスでは満足できるものである(Frye, 1978)。 塩基性pH条件では、メナジオン塩の破壊が促進される。 したがって、可溶性またはわずかに可溶性の塩基性ミネラル物質は、メナジオン含有マルチビタミンプレミックスに含まれるべきではない。 MSBまたはMSBCの形態のビタミンKは、水分と微量ミネラルに非常に敏感で、光と塩基性pHに敏感で、還元と酸性pHに中程度の敏感さを持っています。 塩化コリンは特にビタミンKに対して破壊的であり、コリンを含むビタミンプレミックスで保存した場合、MSBCとMPBの月平均損失は34%から38%である。 熱、水分、微量ミネラルはペレット状およびエクストルード状飼料の両方でメナジオン塩の破壊率を高める(Hoffmann-La Roche, 1981)。 これらの理由から、特にプレミックスを輸出したり長期間保存する場合は、塩化コリンや特定の微量ミネラルを大量に含むプレミックスにビタミンKを多めに配合することが推奨されている (Schneider, 1986).
Vitamin Safety
ビタミンK系の毒性は主に血液や循環系の異常として表れる。 種差があるだけでなく、さまざまなビタミン K 化合物の毒性反応を誘発する能力に深い違いが見られます (Barash, 1978)。 ビタミンKの天然型であるフィロキノンとメナキノンは、非常に高い投与量でも無毒である。 しかし、合成のメナジオン化合物は、ヒト、ウサギ、イヌ、マウスに過剰に与えた場合、毒性を発揮している。 メナジオンの毒性食物レベルは、食物必要量の少なくとも1,000倍である（NRC, 1987）。 メナジオン化合物は、欠乏症の発症を防ぐために低レベルで安全に使用することができるが、出血性疾患の治療に使用すべきではない。 メナジオンまたはその誘導体の非経口 LD50 は、いくつかの種では体重 1 kg あたり 200 ～ 500 mg (91 ～ 227 mg per lb) で、馬では体重 1 kg あたり 2 ～ 8 mg (0.9 ～ 3.6 mg per lb) の用量で致死となることが報告されている。 反芻動物については、このようなデータはありません（NRC, 1989）。