Every reason to discontinue lithium
リチウムは双極性障害のゴールドスタンダード治療で，急性躁やうつを治療し，エピソード再発を防ぎ，自殺リスクを軽減する（Ciprianiら；Geddesら；）。 リチウムは副作用の負担や治療域の狭さ、薬理作用の増加などから、もはや第一選択薬ではなく、毒性によって薬物中断が必要となる臨床状況もあります（Malhi et al.、McKnight et al.）
リチウムは腎臓に対して急性（腎性糖尿病性消耗性疾患）及び慢性（間質性線維症、分節性糸球体硬化症、腎不全に伴う尿細管間質変化）作用を有する（Baigら、Bassiliosら、Grunfeld and Rossier）。 リチウムは甲状腺の代謝を阻害し、顕性及び潜在性甲状腺機能低下症の発生率を高め、多腺症の高い発生率を伴う副甲状腺機能亢進症を引き起こすことがある (Hundley et al. ; Kleiner et al. )。 長期投与による腎、甲状腺、副甲状腺の毒性は、しばしば薬剤の中断につながる (Hundley et al. ; Kleiner et al. ; McKnight et al. )。 我々は，リチウム反応性双極性障害の一例と，継続的な気分安定と最終臓器毒性のリスク/ベネフィット比を報告する。
Dさんは60歳の女性で，双極性I型障害である。 初期の経過は1982年に大うつ病で2回入院したことが特徴的であった。 1983年に多幸感躁病で入院したのが唯一の例であり，その際にリチウムが開始された。 気分の安定が得られた後、投薬は中止されたが、数ヵ月後に大うつ病が再発した。 リチウムを再開して気分の改善を認め、さらに3年間（1985年から1988年まで）リチウム1,200mgを維持した後、薬を中止した。 1996年の産後うつ病でdivalproex sodiumが効かず、リチウムに戻したところ、再び気分の安定が得られた（1997〜2001年）。 双極性障害の家族歴やリチウムの使用歴はなかった。
2001年8月に腎臓に浸潤した後腹膜粘液線維肉腫と診断され，右腎臓摘出術を施行した。 リチウムの投与量は0.6～0.8mmol/Lを維持するように調整された。 しかし、血清クレアチニンは徐々に増加し、10年後の2011年には1.5mg/dLに達した。 クレアチニンクリアランス（42 mL/min）とコンピュータ断層撮影により，小さな嚢胞が特定された． 左単独腎の慢性腎不全、慢性間質性腎炎がステージ3と診断され、約15年間の非連続的なリチウム治療（試用期間3回）の後、薬剤を中止した。
カルバマゼピン開始後1週間以内に、重度の膣および会陰発疹が発生した。 本剤を中止し、リスペリドン1mgの維持療法に切り替えた。 治療開始5ヵ月後，大うつ病の症状が出現した。 ケチアピン100mgに漸増したが、過度の鎮静とうつ状態の悪化を訴えた。 2011年、リチウムが再導入され、現在も300〜450mgで0.4〜0.6mmol/Lの濃度を維持して投与されている。 ラモトリギンの投与も検討されたが，他の抗けいれん薬の副作用があったことと，本人が有用と認めたリチウムに戻すことに固執したため，辞退した。
時間の経過とともに，クレアチニン/推定糸球体濾過量は2009年の1.5/36から2014年には1.8/29へと進行している。 2011年以降，甲状腺刺激ホルモンは副甲状腺切除術後の状態である潜在性甲状腺機能低下症（甲状腺刺激ホルモン6.8mIU/L）と一過性の潜在性甲状腺機能亢進症（0.01）を行き来し，レボチロキシン長期補充は一度も行っていない。 2012年，盲腸捻転に伴う突然の腹痛のため入院し，回盲部切除術により回復した。 入院中，リチウム療法に伴う腎性糖尿病による無症候性高ナトリウム血症を発症した． 2013年，軽度の高カルシウム血症が確認され，さらなる検査で原発性副甲状腺機能亢進症が判明し，カルシウム補給を中止し，副甲状腺部分切除術を施行した。 その後のカルシウム値はわずかに上昇したままであり，代謝性あるいは外科的に活性な尿路結石症の証拠はない。
Discussion
リチウム治療を受けた患者の中には，数十年にわたって気分の安定を維持してきたものの，副作用による毒性のために薬を中止すると，著しい気分不安定に陥るグループが残っている。 末端臓器毒性/気分安定性のリスク/ベネフィットを個々の症例で評価する必要がある。 リチウムを長期投与された患者の最大40％が腎性糖尿病性消耗症を経験した。末期腎不全のリスクは健常対照者より高いが、絶対リスクは約0.5％と低い（Baigら、McKnightら、）。 腎臓が機能しなくなり始めたらリチウムを中止することの利点は、論争の的となる決定である。 いつ、どのように処方を中止するかについて、明確なガイドラインはない。 今回のケースではないが、リチウムの中止による腎臓への有益な効果は、主に中等度の慢性腎臓病（クレアチニンクリアランス＜3207＞40mL/min）患者で観察される（Baigら、McKnightら、）。 さらに、スウェーデンの腎臓レジストリの最近の研究では、リチウム維持療法のより現代的な治療原則（すなわち、血清レベル0.5～0.8mmol/L vs. 0.8～1.2mmol/L, 定期的かつ頻繁な腎機能モニタリング）がこのリチウムに関連する腎イベントを減少させているかもしれないと示唆している（Aiff et al.)。 リチウム治療により、甲状腺機能低下症と原発性副甲状腺機能亢進症の発症率はそれぞれ6倍と10倍に増加する（McKnight et al.） 潜在性甲状腺機能低下症のリチウム治療患者における甲状腺補充開始の閾値について、明確な勧告はない。 しかし、甲状腺刺激ホルモンと遊離サイロキシンの微妙な変化が、急速な循環と双極性うつ病の再発に関係していることは、次第に認識されるようになっている(Frye et al. ; Frye et al. )。 リチウムは副甲状腺機能亢進症よりも一般的に高カルシウム血症を伴うことがあり (Lally et al. ) 、既存の副甲状腺機能亢進症を悪化させ、多腺症の割合を高めることがある。副甲状腺亜全摘術、術中副甲状腺ホルモン決定誘導切除、カルシメティックスの使用などが治療法として提案されている (Szalat et al.). 本症例では副甲状腺亜全摘術後も血清カルシウム値は上昇したままであり（副甲状腺ホルモンは正常）、リチウム関連症例では通常みられない反応であった。 リチウム関連毒性について最終的に概観すると、不適切な使用による副作用（過量投与と脱水の両方の観点から）とリチウム維持治療モニタリングの実践進化を区別することが重要である（Aiff et al.） リチウム治療選択の妥当性を臨床的に評価し（すなわち反応予測因子），緊密な臨床的モニタリングを行うことで，リスク/ベネフィット比が低下する可能性がある。
結論
患者が常にリチウムに戻ることを決めたのは，他の治療よりも優れた気分安定効果が認められたこと，リチウムの治療利益に関する家族の支持と確認，そして緊密な医療フォローを受けられることに基づいていた。 彼女のリチウムによる経過観察には、いくつかの理由がある。 第一に、彼女は明確な反応予測因子（すなわち、多幸感、物質乱用がないこと、非急回転性）を持っていたが、うつ病エピソード再発を伴う薬物中断が3回あり、さらに注目すべきは、リチウム再導入による再反応の病気であったことである。 第二に、この患者は他の治療法に対して忍容性が低い（クエチアピン）、アレルギー反応がある（カルバマゼピン）、または反応がない（リスペリドン、ジバルプロエックスナトリウム）ことがあげられる。 精神科と腎臓内科を含む集学的治療により、彼女の気分を安定させ、身体の健康を悪化させないために、他の気分安定薬の使用を試みたが、他のすべての治療は、効果がない、または忍容性が低いという理由で失敗した。 腎摘除術後の状態、ステージ3の腎不全、腎原性糖尿病、副甲状腺機能亢進症切除後の状態、持続的高カルシウム血症、潜在性甲状腺機能低下症の既往、甲状腺機能亢進症などの医学的疾患負荷にもかかわらず、リチウムは彼女の維持的気分安定薬として使用されつづけた。 患者にはリチウムを中止する十分な理由があったが，医療関係者の指導のもと，リチウムは双極性障害の管理に最適な気分安定薬であると彼女は考えていた
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