Extensive Darier Disease Successfully Treatment with Doxycycline Monotherapy

Extensive Darier Disease Successfully Treatment with Doxycycline Monotherapy

Abstract

Darier病（DD）は細胞間接着喪失（アカントリシス）と角化異常で特徴づけられる稀な優勢遺伝性皮膚病である． DDはしばしば治療が困難である。 DDの治療には数多くの治療法が使用されているが、その成功例は限られていると報告されている。 全身性レチノイドは、DDの治療に最も適した薬剤と考えられています。 しかし、その使用は、潜在的な有害な副作用によって制限されています。 最近、DDと病原的に類似した遺伝性acantholytic skin disorderであるHailey-Hailey病に対するドキシサイクリンの有効性が報告されていることを考慮し、ドキシサイクリン単剤の経口投与で劇的な反応を示した広範囲DD患者の症例を報告する

©2015 The Author(s). 発行：S. Karger AG, Basel

はじめに

Darier病（DD）は、染色体12上のATP2A2遺伝子の変異によって起こる、まれな常染色体優性遺伝性の溶皮性疾患である 。 通常、増悪と寛解を繰り返しながら慢性的に経過する。 DDの診断は、脂性角化性丘疹および角化性斑が脂漏性領域上に持続的に発生し、また、爪の異常が特徴的であることから示唆される。 また、粘膜も侵されることがある。 DDの治療は困難であり、しばしば満足のいく結果が得られないことがある。 DDの治療には、局所コルチコステロイド、局所レチノイド、局所5-フルオロウラシル、ジクロフェナクナトリウム3％ゲル、皮膚剥離およびレーザー療法など数多くの治療法が用いられているが、成功率は限られていると報告されている。 アシトレチン、イソトレチノイン、アリトレチノインなどの全身用レチノイドは、DDの最も有効な治療法である。 しかしながら、これらの薬剤の使用は、潜在的な有害な副作用によって制限されています。 最近、DDに類似した遺伝性の黄色ブドウ球菌性皮膚疾患であるHailey-Hailey病に対するドキシサイクリンの有効性が報告されていることを考慮し、我々はドキシサイクリン単独投与で劇的な反応を示した広範囲なDD患者の症例を報告する。

症例報告

57年のDD歴を持つ77歳の患者は、軟膏、局所コルチコステロイド、ムピロシン軟膏などの従来の局所治療に難渋したDDの重症増悪で当科に紹介されました。 この患者の父と息子もDDに罹患していた。 身体検査では，腋窩，鼡径部，会陰部，腰部に悪臭を放つ糜爛性角化性丘疹と斑点が認められた（図1）． 爪には白色と赤色の縦帯を含む典型的な変化がみられた。 粘膜は侵されていなかった。 腰部病変の皮膚生検標本では，DDの診断に一致する特徴的な病理組織学的所見が認められた（図2）． ドキシサイクリン（100 mg/day）の経口投与を開始した． 併用する外用薬には刺激の少ないものを使用するように指示した。 治療には十分な忍容性があり，副作用は認められなかった． 2週間以内に皮膚病変は著明な改善を示し，1ヵ月後には完全寛解となった（図3）。 図1

考察

DD はカルシウムポンプである筋小胞体／小胞体カルシウム ATPase 2（SERCA2）をコードする ATP2A2 遺伝子における変異によって引き起こされる。 SERCA2は、細胞質内のカルシウム濃度を低く保つために、細胞質から小胞体内腔にカルシウムイオンを積極的に輸送する、細胞のカルシウム恒常性維持に重要な役割を担っている。 ATP2A2の変異がSERCA2タンパク質の機能を変化させ、DDの組織学的特徴である棘融解（細胞間接着の喪失）と角化不全（早期の異常な角化）を引き起こす分子機構は、まだ解明されていません。 SERCA2によるカルシウム輸送が失われた結果、ダリアーのケラチノサイトは小胞体カルシウム貯蔵量の減少を示す。 また、細胞外カルシウムは表皮の分化や表皮内の結合に重要である。

ドキシサイクリンはテトラサイクリン系に属する。 テトラサイクリンとその類縁化合物は、抗生物質の可能性に加えて、顆粒球の化学走性や分泌を阻害することにより、抗炎症作用を示す。 また、マトリックスメタロプロテアーゼを阻害することにより、抗コラゲナーゼ活性を示す。 興味深いことに、マトリックスメタロプロテアーゼ 9 とその阻害剤である組織メタロプロテアーゼ 1 は、DD と Hailey-Hailey 病に関与していることが示されている . さらに、テトラサイクリン系化合物は、強力な金属キレート作用を持っている。 テトラサイクリン系化合物は2価の金属陽イオンに結合し、主にカルシウムとマグネシウムのキレート剤として血漿中を循環している。 さらに、一旦キレートされると、テトラサイクリン系化合物はイオノフォアとして作用し、結合したカルシウムおよびマグネシウムを細胞膜などの親油性相を介して輸送し、細胞内コンパートメントにイオンを供給することができる。 細胞内に取り込まれたカルシウムは、二次メッセンジャーとして作用し、分泌過程、受容体の活性化または抑制、細胞分裂、代謝反応などに関わる経路に影響を与えることができる。 これらのキレート作用は、小胞体／小胞体などの貯蔵小器官からのカルシウムの放出に影響を与え、ダリア角化細胞におけるカルシウムの恒常性の崩壊に関わる分子メカニズムに作用して、この疾患の臨床症状を引き起こすという仮説が成り立つ。

その非抗生物質の特性および経口レチノイドと比較して好ましい安全プロファイルから、ドキシサイクリンはDDに対する興味深い治療オプションになると考えられている。 これらの知見を確認し、DDの治療における経口ドキシサイクリンの有効性を評価するために、さらなる研究が必要である。

倫理に関する声明

著者らは、開示すべき倫理的葛藤はない。 この研究のために金銭的な支援は受けていない。

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