Is Vasectomy a Cause of Prostate Cancer?
Husbyら（1）は、デンマーク男性210万人の全国調査を用いて、精管切除と前立腺がんに関する最新の疫学知見を本号に報告する。 精管切除を受けた男性は、全体として前立腺がんのリスクが15％高く（95％信頼区間＝1.10～1.20）、進行がんおよび非進行期がんについても同様の関連性がみられました。 本研究は、26 238例（2137人の曝露例）を含むその規模、および長期追跡と完全な症例確認のためのがん登録の利用が特筆されます。 この報告書では、この研究および他のよく実施された研究で観察された関連性が精管切除と前立腺がんの因果関係を裏付けるものか、あるいはリスク増加の背景に別の説明があるのかについて議論が続くと考えられる。
前立腺がんの疫学研究が、この疾患の臨床的特徴から直面する独特の課題について考察することは有用である。 前立腺腫瘍の転移傾向には生物学的不均質性がある。 その結果として、エンドポイントとしての全発生前立腺がんの解釈は、研究集団における致死性がんと低悪性度がんの相対的割合に左右されるため、様々である。 危険因子と前立腺がんとの関連は腫瘍の臨床的特徴によって異なるため（2）、前立腺がんの病期、悪性度、および致死性疾患別に危険因子との関連を検討することが不可欠である（3）。 PSAスクリーニングが実施される以前は、かなりの割合の男性が進行期前立腺がんと診断されていた。 1990年代にスクリーニングが開始されて以来、診断されるがんのほとんどが低悪性度、低リスクであるという変化が生じている。 デンマークの研究では、症例の31％が診断時に進行期であったことから、精管切除と前立腺がん全体との関連は、PSA時代の研究とは異なる解釈が必要である。
スクリーニングは大きな交絡作用を有する可能性がある。 定期的にスクリーニングを受けている男性は、より健康的な一連の行動も行っている。 スクリーニング自体は、前立腺がん診断の可能性を高めるが、長期的には致死的疾患のリスクを低下させるという強い関連性を有している。 精管切除を受けた男性は定期的なスクリーニングを受ける可能性が高く（4,5）、スクリーニングの頻度が十分にコントロールされていない場合には、かなりの交絡が生じる可能性があることを裏付けている。 今回の研究ではPSA検診のデータがなかったが、著者らはデンマークの男性は一般的に検診率が低いと指摘している(6)。 おそらく交絡に対するより説得力のある反論は、進行性前立腺がんの結果に関するものであろう。なぜなら、スクリーニングの強化により、がんはより早い段階で診断されるようになるはずだからである。 したがって、パイプカットの有無に基づくスクリーニングの違いによって結果が説明されるのであれば、限局性疾患のリスクは増加するが、進行性疾患のリスクはそれほど増加しないと予想される。 そのため，スクリーニングを考慮しないことは，実際には進行性前立腺がんとの関連を過小評価する可能性がある＜4476＞＜2907＞こうした臨床的課題を考慮すると，パイプカットに関する疫学研究が疾患の異質性とPSAスクリーニングの問題をどのように扱ってきたかを評価することが重要である。 2017年のメタアナリシスでは，13の前向き研究の知見がまとめられ，パイプカットと前立腺癌の相対リスクは全体で1.08（95％CI＝1.02～1.14）であることが明らかになった（7）。 これらの研究は主にPSA検査を受けた集団を対象としており、そのため、低リスクの限局性がんが主体であった。 Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian（PLCO）Cancer Screening試験におけるその後の解析では、精管切除および前立腺がん全体の相対リスクは、通常ケア群（PSAスクリーニングの汚染率が高い）において1.11（95％CI = 1.03～1.20） vs スクリーニング群において1.03（95％CI = 0.95～1.11） ということが示された (5)． 管理されていないPSAスクリーニングによるバイアスの重要性は、Health Professionals Follow-up Study（HPFS）（4）でも指摘されており、PSAスクリーニングで調整した解析では精管切除と前立腺がん全体のリスクがわずかに上昇したが、集中的にPSAスクリーニングを受けていた男性のサブグループでは本質的に関連が認められなかった
スクリーニングのバイアスがかかりにくい進行前立腺がんに注目し、精管切除がより臨床に近い疾患と関連しているかどうかに対処する研究ではどうだろうか。 ここでは、疫学的証拠はより不明確である。 Husbyら（1）は、進行がんとの関連は小さいが、統計的に有意な正の相関を報告している。 メタアナリシス（7）では、交絡因子の調整にばらつきがあるものの、相対リスクは進行期がんが1.08（95％CI = 0.98 to 1.20、6研究）、致死性がんが1.02（95％CI = 0.92 to 1.14、5研究）であった。 HPFSでは、致死性前立腺がんの相対リスクは、全研究で1.19（95％CI = 1.00 to 1.43）、高度スクリーニングを受けたサブコホートで1.56（95％CI = 1.03 to 2.36）であり、スクリーニングによって進行がんの解析で負の交絡が生じる場合があることが強調された。 PLCOでは、PSAスクリーニングの強度（なし、1回、または2回以上）を調整した場合、致死的前立腺がんによる精管切除の相対リスクは、通常ケア群で1.18（95％CI = 0.76～1.83） 、スクリーニング群で0.76（95％CI = 0.47～1.22) であった（5）。 PLCOとメタ解析で関連がなかったのは、真のヌル関連を反映している可能性もあるし、PSAスクリーニングの負の交絡が残っているためかもしれない
では、我々はどこに立っているのだろうか。 満足のいく答えではないが、精管切除が前立腺がんの原因であるかどうかは依然として不明である。 診断されたがんが主に限局性である前立腺がん全体に関するPSA時代の研究では、観察されたリスクが因果関係であるとの確信が低くなっている。 デンマークの研究では、症例の3分の1が進行がんであったため、前立腺がん全体に関する解釈は異なるが、その正の相関の根底にスクリーニングまたは診断の強化があることを完全に否定することはできない。 あまり明らかでないと思われるのは、パイプカットと進行性前立腺がんとの因果関係があるかどうかである。 十分にデザインされたプロスペクティブ研究の中には、関連を認めないものもあるが（5,7）、スクリーニングを多く受けた集団におけるHPFS解析（4）は、スクリーニングの強度に関する調整が不十分で、精管切除とより臨床的に関連したがんとの関連を過小評価する可能性を示すものであった。 この未解決の問題は、多数の進行がんおよび/または致死がんを含む前向き研究のプール解析とスクリーニング強度で層別した解析で対処できるだろう。 この実現可能なアプローチにより、検出力が強化され、所見の解釈可能性と妥当性が高まるだろう。
重要な検討事項は、因果関係の究極的な公衆衛生への影響である。 米国では毎年50万人の男性が精管切除を受けている(8)。 考えられる効果の大きさを考慮すると、精管切除により致死的な前立腺がんのリスクを抱える男性の絶対数は少ないと思われる。 しかし、その研究により、がん発症の基礎となるメカニズムが明らかになる可能性がある。 男性が精管切除を受けるかどうかは、エビデンスを総合的に判断し、利点と考えられるリスクを考慮して決めるべきである（4）
注
Mucci、Wilson、Giovannucciの3博士は、以前に精管切除と前立腺がんというテーマで発表した（Siddiquiら、Mucciら、J Clin Oncol. 2015;33(6):670–671.). Mucci博士は、バイエルの代理としてコンサルタントを務め、有償の専門家証言を行ったことがある。 彼女はアストラゼネカと前立腺癌の全エクソームシーケンスプロジェクトを実施するための契約を保留している。 ムッチ博士は、バイエル、アストラゼネカ、ヤンセン、アステラスから資金提供を受けている世界的な前立腺癌レジストリの共同研究責任者でもある。
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精巣切除と前立腺がんリスク：38年間の全国コホート調査
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. 2020;112(1):djz099.
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（医療従事者追跡調査における前立腺癌の発生および進行のリスク要因）。
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7
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ら,(1992):Jat’s Cancer Inst. .
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