OMIM Entry – # 610954 – Pitt-Hopkins SYNDROME; PTHS

OMIM Entry – # 610954 – Pitt-Hopkins SYNDROME; PTHS

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ピット・ホプキンス症候群（PTHS）が染色体18q21上のTCF4遺伝子（602272）におけるヘテロ接合性変異により引き起こされるという証拠があるため，このエントリでは番号記号（#）が用いられている。

ピット・ホプキンス症候群は、精神遅滞、広い口と特徴ある顔立ち、間欠的過呼吸に続く無呼吸を特徴とする（Zweier et al, 2007).

染色体7q35上のCNTNAP2遺伝子（604569）の変異によるピット・ホプキンス様症候群-1（610042）、染色体2p16上のNRXN1遺伝子（600565）の変異によるピット・ホプキンス様症候群-2（600565）も参照されたい。3.

Pitt and Hopkins (1978) は精神遅滞、広口、間欠的過呼吸からなる散発的障害を持つ2人の無関係な患者について報告した。 最初の患者は血縁関係のないギリシャ人の両親から生まれた男性で、筋肉の発達が不十分で重度の遅滞であった。 頭囲と体格は正常であった。 口は広く，肉厚の唇と広い口蓋があり，鼻は嘴状で鼻梁が広く，鼻孔は広がっていた． 鼻はアーチ状で鼻梁が広く、鼻孔は広がっていた。両側の空洞があった。 手足の指に軽度の内反があり、左のシミ皺があった。 呼吸周期の異常が毎日認められ、極端な変動が見られた。 最大120回/分の過呼吸が1〜2分間続き，その後最大2分間の無呼吸があり，その後半にチアノーゼとなり，新たな過呼吸のエピソードでチアノーゼは停止した． このリズムは覚醒時にはないこともあったが、睡眠時には規則的にあり、感情的な刺激で増加した。 彼は20歳で肺炎で死んだ。 二人目の患者は、血縁関係のないシシリー人の両親をもつ女性で、やはり知恵遅れであり、顔貌もよく似ていた。 彼女は小柄で小頭症であり、足が常位で、手足の指が内反していた。 彼女はまた、最初の患者と同じような周期性のある異常な呼吸パターンを有していた。 脳波は両者とも低速成分が過剰であった。

Singh（1993）は、Pitt and Hopkins（1978）が報告した患者と同様の特徴、特に、広い口、厚い唇、突き出た鼻、手足のクラブ化、空洞、精神遅滞、異常呼吸パターン、てんかんの既往を持つ男性患者を報告した。

Van Balkomら（1998）は同様の女性患者を記述している。 精神遅滞と運動発達不良がみられた。 日常的に過呼吸がみられ，大量の空気を飲み込み，腹部膨満のため日中に大きなサイズの服に着替えることが必要であった。 身長と頭囲は3centile以下であった。 髪質は粗く，眉毛は太く，鼻梁は太く，鼻は高く，口は広く，唇は厚く，口蓋は広く，耳は右側に形成不全の螺旋があった． 40歳の時、大指だけでなく全指が棍棒状になっていた。

Peippoら（2006）は、彼らの報告までに4人のPTHS患者が報告されていると述べている。 いずれも大きなくちばし状の鼻，広いヘリ状のカップ状の耳，広い口，キューピッドボー状の上唇，広く浅い口蓋，広いまたはクラブ状の指先からなる異形性を示していた。 彼らは、2人の新しい患者の記述によって、Pitt-Hopkins症候群の表現型をさらに定義した。 重度の発達遅延、筋緊張低下、出生後成長遅延、小頭症、呼吸異常、特徴的な異形性に加えて、両者ともてんかんと腸の問題があり、一人は重度の便秘、もう一人はヒルシュスプルング病（142623参照）であった。 その他の異常としては、一人に低色素性皮膚斑、もう一人に高度の近視がみられた。 両者とも脳波検査で前頭部の徐波と鋭波の異常放電を認めた。 MRIでは、両者とも吻合部と脾臓の後部を欠いた同様の低形成脳梁と、前頭角に向かって膨らんだ球状の尾状核が認められた。 Amielら(2007)は、PTHSの4症例を確認した。 彼らは、PTHSの特徴である日中の過呼吸を毎日繰り返す換気パターンの異常は、3歳未満の患者では報告されていないことを指摘している。 てんかんは、一般的に疾患の後半に発症した。

Zweierら（2007）は、Peippoら（2006）が報告した2例の散発例と、重度の精神遅滞、呼吸異常、PTHS様の顔面異形症を有する29例の患者を追加で調査した。 これらの患者には、Oricoら(2001)が報告した兄弟姉妹のペアやVan Balkomら(1998)の患者も含まれている。

Brockschmidtら（2007）は、染色体18q21.2上の0.5MBの微小欠失に起因するPTHSの女児を報告した。 彼女は精神運動発達が著しく遅れており，5歳になってようやく補助歩行を獲得した。 7歳時点では発語がなく，筋緊張低下と切断性運動失調を呈した． 顔貌は粗く，鼻梁は広く，わずかに下がっており，口は広く，上唇は弓状で，口蓋垂は短く，耳たぶは前方へ傾いており，首は短く，前頭および額縁の毛髪線は低かった． その他、乳首の間隔が広い、指が先細り、シミのようなしわがある、親指が近位にある、足の指が重なっている扁平足などの特徴があった。 彼女は幸せな性格で、7.5歳で過呼吸発作を起こすようになった。

Rosenfeldら（2009）はTCF4欠失によるPitt-Hopkins症候群の新症例を7例同定し、文献上の既報告59例を再検討した。 新たに同定された患者のうち，呼吸器系の異常は3例のみであり，痙攣はなかったが，全員がPitt-Hopkins症候群に一致する特徴を有していた。 文献によると、報告された患者はすべて重度の精神運動遅滞を有していたが、発作と過呼吸の発症はほとんどの患者で最初の10年間に限られていた。 過呼吸は発作よりも一般的で、最も高齢の患者に見られ、TCF4のミスセンス変異を持つ患者はより発作を起こしやすいとされています。

Marangiら（2011）は，Pitt-Hopkins症候群を疑って紹介されたイタリア人患者63人のうち14人にTCF4遺伝子のハプロインフィシェンシーを確認した。 完全な症候群の患者1名は，TCF4遺伝子を含む平衡転座を有していた。 患者は2歳から12歳の間で、全員が重度の知的障害を持ち、言語の発達はほとんど見られなかった。 11人の患者は、両側狭窄、四角い額、深い切れ長の目、上向きの口蓋裂、先端が尖った広い鼻梁と広がった鼻孔、膨らんだ頬、突き出た下顎と唇、カップ状の耳など、特徴的な顔貌を有していた。 ほとんど（86％）の人に呼吸の異常が見られた。 また、近視、便秘、てんかん、協調性のない動きなど、さまざまな特徴が見られた。 Marangiら（2011）は、Angelman症候群（105830）やRett症候群（312750）との表現型の重複を指摘した上で、PTHSの顔貌と付加的な特徴を組み合わせることで、正しい臨床診断につながると結論づけています。

Lehalleら（2011）は，遺伝的にPTHSと確認された4名の無関係な患者において，手指と足指に胎脂が見られたと報告した。 彼らは，胎児性パッドの存在がPitt-Hopkins症候群の診断に有用な特徴となりうることを示唆した。

Clinical Variability

Zweier ら（2007）はOrico ら（2001）が報告した2人の兄弟、Van Balkom ら（1998）が報告した患者のTCF4遺伝子に変異を見出せなかった。

Kalscheuer ら（2008）は、20番染色体上の TCF4 遺伝子と CHD6 遺伝子を破壊したデノボヘテロ接合性平衡転座 t(18;20)(q21.1;q11.2) を有する女児を報告した。 彼女は軽度から中等度の精神遅滞と、広角顔、過盲、平坦な鼻梁、突出した耳、短い首などの軽度の顔面異常があった。 また、軽度の難聴もあった。 しかし、呼吸障害、過呼吸、てんかんといった古典的なPitt-Hopkins表現型の特徴はなかった。 PCR解析の結果、TCF4とCHD6のブレイクポイントはそれぞれイントロン3とイントロン1であることがわかった。 CHD6エクソン1がTCF4エクソン4にスプライシングされた融合転写産物が生成された。 この結果から、TCF4のすべての変異が重篤なPTHSの表現型を引き起こすわけではないことが示された。

診断

Whalen ら（2012）は、表現型をより明確にし、より正確な臨床診断ができるように、112人の PTHS 患者（うち 79 人は既報）の臨床特徴を評価した。 最も認識しやすい特徴は、深い目、斜視、近視、顕著な鼻根、広い鼻梁および/またはくちばし、大きな口、下がり気味の下唇、張り出した上唇、目立つキューピッドの弓、厚くて過折れたヘリックスを持つ耳などの顔貌であった。 33人の新患のうち、63%は掌皺が1本であり、65%は細長い指、57%は扁平足であった。 知的障害は全例で重度であり、言語は常に欠如しているか、数語程度に限られていた。 歩行の遅れは全例に認められ，多くは筋緊張低下（73％），失調性あるいは不安定な歩容であった． 過呼吸は半数以上の患者に見られ、自発的に起こるか、感情的な状況によって誘発された。 また、ほとんどの患者（94％）には、特に腕、手首、指の定型的な運動が見られた。 89％の患者には笑顔が見られ、81％の患者には不安が見られた。 変則的な特徴としては、便秘（77％）、陰睾（33％）などがあった。 一般的ではない特徴としては、小頭症（7%）、発作（20%）、脳画像上の異常（約50%）などがあった。 Whalenら（2012）は、PTHSの臨床診断スコアを提案し、その概要を示しました。 TCF4の変異スペクトルは、40%が点変異、30%が小さな欠失/挿入、30%が欠失であった。 これらのほとんどは私的変異であり、早発停止コドンを生成していた。 ほぼ全例がde novoで、1例は母親の体細胞モザイクに起因し、1組の一卵性双生児が存在した。 ミスセンス変異は、変異のホットスポットであるbHLHドメインに局在していた。 遺伝子型と表現型の明らかな相関は見られなかった。 この結果は、TCF4のハプロイン不全がPTHSの分子機構であることを確認した。

TCF4遺伝子にヘテロ接合性変異を有するPTHS患者で、両親が解析可能であった全ての患者で、変異はde novoに生じることが示された（Amiel et al.2007; Zweier et al.2007)．

PTHS患者におけるアレイ比較ゲノムハイブリダイゼーションにより、Amielら（2007）は1.1.8-Mb de novo microdeletion on 18q21.1; SNPアレイを用いた分子核型分析により，Zweierら（2007）はこの症候群の別の患者において18q21.2上の1.2-MB欠失を検出した。 Amielら（2007）とZweierら（2007）は、Pitt-Hopkins症候群と一致する表現型を持つ患者の研究において、欠失の領域内にあるTCF4遺伝子（602272.0001-602272.0004参照）のde novo heterozygous mutationを証明しました。

Brockschmidtら（2007）は、PTHSの女児にTCF4遺伝子を含む18q21.2のde novo 0.5-Mb microdeletionを同定している。 RT-PCR解析により、この欠失は機能的なTCF4ハプロインフィシェンシーをもたらすことが示された。 この欠失は父方の染色体上に生じた。

Zweierら（2008）は、PTHSに類似した表現型を持つ患者117人のうち16人（14％）に16種類のTCF4変異（例えば、602272.0005-602272.0006を参照）を同定している。 そのうち13の変異はフレームシフト、ナンセンス、スプライスサイト変異であり、疾患の原因メカニズムとしてハプロイン不全と一致するものであった。

De Pontualら（2009）は、Pitt-Hopkins症候群の患者13人のうち、TCF4遺伝子に12の異なる変異を同定した。 Eタンパクの基本ドメインに変異が集積していることから、変異のホットスポットが示唆された。 In vitroの研究では、野生型TCF4はASCL1（100790）と共導入した場合にのみレポーター構築物を活性化し、ASCL1/TCF4変異ヘテロダイマーはASCL1/TCF4野生型ヘテロダイマーと比較して転写活性が減少し、TCF4機能の喪失と一致していることが示された。 変異はすべてde novoで、20歳から慢性うつ病とてんかんを患っていた母親から遺伝した1つを除き、変異の体細胞モザイクであった。 重度の精神遅滞と特徴的な顔貌に加え、すべての患者に低レベルのIgMが見られたが、免疫不全の特徴を示すものはなかった。 De Pontualら（2009）は、患者が12ヶ月の間に診断されたことを指摘し、この障害が当初考えられていたよりも一般的である可能性を示唆している。