PTH vs PTHrP – Small Differences, Big Implications

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PTH vs PTHrP – Small Differences, Big Implications

Samantha Kass Newman, MD

Peer Reviewed

48歳のうつ病の男性喫煙者で少しアルコール問題があり、悪化した疲労、重度の腰痛、便秘、腹痛、4日間のコーヒー粉嘔吐のため救急部にやってきました

これは何かの可能性があるのではないですか。 ウイルス性胃腸炎？ おそらく。 食中毒？ おそらく違うだろう。 上部消化管出血？ 飲酒を考えると可能性は高い ルーチンのラボを送った後、重要な値のために呼ばれます：カルシウムが13.8mg/dLです。 アルブミンは正常値です。 次に副甲状腺ホルモン（PTH）値を調べると、7pg/mL（正常値＝11-54pg/mL）と低値でした。 40%は小腸で刷子縁膜から吸収され、残りは便として排泄される。 ビタミンDは腸管上皮細胞に直接作用してカルシウムと結合し、その吸収を促進する． 低カルシウム状態では、PTH が副甲状腺からエキソサイトーシスにより放出されます。 そして、骨に直接作用し、骨芽細胞のPTH-1受容体に結合して、β-カテニン/Wntシグナル伝達経路の阻害に対抗し、破骨細胞の増殖を促進するのである。 同時に、PTHは腎臓に直接作用し、ビタミンDの最も活性の高い型への変換を促進することにより、腎臓でのカルシウム再吸収を増加させる。 PTHは投与方法によって骨に対する同化作用と異化作用を示し、PTHの連続注入は重度の高カルシウム血症と骨量の純減少をもたらすが、毎日断続的にPTHを投与すると骨形成が促進される … このメカニズムは不完全に理解されているが、研究では骨形成細胞の分化にWntシグナルタンパク質WNT-4が関与しているとされている。

高カルシウム血症の外来での最も多い病因は、副甲状腺腺腫による原発性副甲状腺機能亢進症である .

二次性副甲状腺機能亢進症は慢性腎臓病によることが多く、遠位尿細管レベルでのカルシウムの再吸収がうまくいかず、血清カルシウムレベルが低くなり、PTHが反応的に上昇する。 さらに、腎臓でのビタミンD25の1α-水酸化が減少すると、腸でのカルシウム吸収を促進する最も活性なビタミンDである1,25ビタミンDの濃度が低下する。 二次性副甲状腺機能亢進症のもう一つの原因はビタミンDの欠乏であり、これは食事によるもの、吸収不良によるもの、または（あまり一般的ではないが）遺伝的な理由によるものである。 二次性副甲状腺機能亢進症のいずれの場合も、血清カルシウム値はわずかに上昇することがあるが、劇的に高くなることはまれである

PTHが7と抑制されていることから、この患者は明らかに原発性および二次性副甲状腺機能亢進症のいずれでもない。 私たちは、高カルシウム血症の他の原因について考える。 利尿剤を服用しているか？ 甲状腺の問題や甲状腺中毒症の症状の既往はあるか？ ない。 最近、整形外科の手術で長期間、体を動かさなかったか？ ありません 乳製品や制酸剤の過剰摂取、ビタミンAやDの大量摂取は？ 思い当たることはない。 結核や他の肉芽腫性疾患の病歴は？ 血液中のカルシウム濃度が高いという奇妙な家族歴は？

この時点で、悪性腫瘍による高カルシウム血症を考慮する必要がある。 これは、副甲状腺ホルモン関連ペプチド、すなわちPTHrPの腫瘍産生によって起こるのが最も一般的である。 典型的には扁平上皮癌（肺、頭頸部、乳房、膀胱、卵巣の悪性腫瘍を含む）によって産生されるが、リンパ腫やT細胞白血病の患者でも見られることがある。

PTHrP は実際には多くの原始神経内分泌組織や胎盤で発現する正常遺伝子産物である。 その主な生理的役割は成長板で起こり、軟骨内骨の発達を調節する。また、乳腺形成時の上皮間葉反応を媒介する。 胎児や小児では有用であるが、妊娠していない成人における PTHrP の生理的役割は明らかでない。 従って、成人において血清PTHrPが上昇することは異常であり、懸念すべきことである。 近年、PTHrPの発生や骨粗鬆症、変形性関節症などの疾患における役割が解明されてきました。 また、PTHと同様に骨吸収、遠位尿細管カルシウム再吸収、近位尿細管リン酸輸送の阻害の経路を活性化する 。 しかし、明らかにPTHrPとPTHはその機能において完全に類似しているわけではありません。 特に、PTHrPは、ビタミンDの最も活性の高い代謝物への腎臓の酵素的変換を刺激しないため、腸のカルシウム吸収を増加させない . さらに、癌細胞が内因性PTHを異所性に産生することは稀である

なぜ一部の癌細胞が異所性PTHrPを産生するのかは不明である。 しかし、増殖中の癌細胞は、成長板で起こるのと同じメカニズムを利用し、通常は休止している発生期のヘッジホッグ経路を利用して、PTHrPの発現を高めているようである 。 その結果、RANKLの発現が誘導され、骨吸収が起こり、骨転移の焦点となり、その過程でTGF-βが放出されるのです。 さらにTGF-βは腫瘍細胞からのPTHrPの産生と放出を促進し、悪循環に陥ります。 この意味で、PTHrPは骨転移の発生を促し、骨の破壊はPTHrPのさらなる放出を媒介するのである。 注目すべきは、PTHrPはヘッジホッグ経路とは無関係に、転写因子Gli2を用いて転移を刺激することもできることである。 したがって、PTHrPが高値の患者は、しばしば12mg/dLを超える重度の高カルシウム血症を示す傾向がある。 PTHrPを介した高カルシウム血症の患者は、通常、PTH値も抑制されており、上記の患者も例外ではない。 これは、血清カルシウムが自律的な供給源から高いので、内因性PTHの産生を減少させるために、正常な副甲状腺に負のフィードバックがかかるからである .

PTHrPが正常な骨芽細胞機能に役割を果たしているようなので、他の疾患モデルでこの分子を利用できる可能性がある。 PTHrPは転移性骨疾患において不均衡な骨量減少を引き起こすが、PTHrP類似体は現在、骨粗鬆症の治療における同化剤の可能性として開発されている 。 現在、骨粗鬆症の治療法の多くは、骨吸収の抑制を目的としたものである。 現在、骨形成を誘導する治療薬はテリパラチド（またはrhPTH 1-34）のみであるが、骨芽細胞のWNT経路を利用する他の薬剤も研究されている。 この可能性の背景にある理論は、rhPTHと同様に、PTHrPの間欠的な投与が骨芽細胞形成を促し、骨芽細胞の生存を促進するかもしれないということである .

当然のことながら、PTHrPによる高カルシウム血症の治療は、手術や化学療法でPTHrP産生の根本原因を治療することにある。 バイオマーカーとして使用されるPTHrPレベルは、抗腫瘍治療に対する反応を測定することができる。 現在、PTHrPを特異的に標的とする薬剤はないが、22-オキサカルシトリオールのような非カルシウム性ビタミンDアナログが研究されており、in vitroの動物モデルでPTHrP放出を減少させるようである

上記の患者は上部内視鏡を受け、複数の胃および十二指腸潰瘍を見つけた。 この処置の病理学的結果はHelicobacter pyloriと悪性腫瘍は陰性であった。 腰痛を評価するために脊椎のX線検査を受けたが、溶骨性病変は陰性で、軽度の退行性関節疾患を認めた。 最後に胸部、腹部、骨盤のCT検査を受けたところ、右上葉に3cmの結節を認めた。 生検で扁平上皮型の非小細胞肺癌と確認された。 2週間後、血清PTHrPが上昇した（47pmol/L、正常値<6）。 この症例は、高カルシウム血症でPTHが抑制されている患者において、悪性腫瘍を除外することの重要性を示している。 PTHとPTHrPの微妙な、しかし重要な違いを理解することは、診断、治療、患者の転帰に多大な影響を与えるので、非常に重要です。 Samantha Kass NewmanはNYU Langone Medical Centerの2年目の研修医です

Peer reviewed by Loren Greene, MD, Endocrinologist, NYU Langone Medical Center

Image courtesy of Wikimedia Commons

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