Statin Safety and Adverse Events

Statin Safety and Adverse Events

編集部注：Newman CB, Preiss D, Tobert JA, et al. Statin Safety and Associated Adverse Eventsに基づく解説。 A Scientific Statement From the American Heart Association. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2018.

先日、米国心臓協会はスタチン療法の安全性と忍容性に関する包括的な科学的声明を発表した。 このレビューは、社会のガイドラインがスタチン療法のより広い使用を推奨し続けている重要な時期に行われたものです。 スタチン系薬剤は、米国の臨床医が最も多く処方する薬剤の一つであることに変わりはない。 Newmanらは、スタチン系薬剤の安全性と忍容性を厳密に検討し、薬剤間の差異を適切に強調した。 このレビューでは、観察データに加え、無作為化比較試験のデータを活用し、一般成人だけでなく、高齢者、小児、妊婦、東アジア人など有害事象の影響を受けやすいサブグループも対象としている。 また、慢性腎臓病や肝臓病、HIV、臓器移植を受けている患者さんの治療についても取り上げています。

この解説は、プライマリーおよび専門医の両方が認識すべきと思われる重要な臨床実践の教訓を明確にし、強調することを意図しています。

筋肉に関連する症状

米国では、スタチン療法を処方された患者の約10％が、自覚症状の訴えにより服用を中止しており、その多くはクレアチンキナーゼの上昇を伴わない筋肉の症状によるものである。 これは、スタチンによる酵素上昇を伴わない筋肉症状の過剰発生率が1％未満である無作為化臨床試験とは対照的である。 骨格筋に悪影響を及ぼす薬剤は少ないが、すべてのスタチン系薬剤がミオパシーを引き起こすとされている。 これらの症状は、一般に両側性で対称的であり、常に骨格筋に限局している。

筋肉に影響を与える有害症状のスペクトルは、スタチン関連筋肉症状（SAMS）（スタチン治療の使用中に報告されたあらゆる筋肉症状として定義されるが、必ずしもスタチンが原因ではない）、筋肉痛、筋緊張症から範囲にわたって定義されている。 ミオパシー（原因不明の筋肉痛や筋力低下を意味し、CK値が正常値の10倍以上上昇する）、ごくまれに横紋筋融解症（ミオグロビン尿や急性腎不全を引き起こす、血清酵素の上昇が通常正常値の40倍以上の重症のミオパシーの一種）があります。

大規模な長期無作為化比較試験では、プラセボに対するミオパシーの過剰リスクは通常最大0.1%であることが示されています。 これは、現在販売されているすべてのスタチンを最大推奨用量まで投与した場合である。 個々の臨床試験では、筋肉に関連する症状の発生率に絶対的な差があり、最大1.4％と報告されているデータもありますが、確実なメタアナリシスでは、そのような差は有意ではないことが現在わかっています。 このわずかなミオパシーのリスクは、治療開始後1年以内、および増量または既知の相互作用薬の追加後に最大となります。 ミオパチーおよび横紋筋融解症の危険因子としては、甲状腺機能低下症、既存の筋肉疾患および腎障害が挙げられます。その他の関連因子としては、女性の性別、糖尿病の既往診断、東アジア系などが挙げられますが、あまり強固なものではありません。

重要なことは、著者らがスタチン試験に関してしばしば提起される2つの一般的な批判に対処していることである。 1つ目は、薬剤に関連した有害事象の可能性がある患者を除外することを目的とした積極的なランインフェーズの使用であり、影響を受けやすい患者が無作為化試験に参加しない可能性があるため、理論的にはそのような事象の過小評価につながる。 もう一つは、SAMSの経験を報告した個人をプロトコルの指示で、あるいは自ら試験から除外することであり、これは一般的な臨床現場から試験集団を偏らせることになりかねない行為である。

最初の点については、最も堅牢な15のプラセボ対照試験のうち、2つだけが積極的なランイン相を使用していました。 11の試験はプラセボ対照試験であり、理論的には真の副作用の観察が増加するはずである。 著者らは、事前に筋肉の症状を訴え、試験に参加した患者は、通常、二重盲検プラセボ対照条件下でスタチンに耐えられると述べている。 この知見は、有害事象のリスクは、患者が一般に認識しているよりもかなり低いという安心感を与えるものである。

筋肉症状は、臨床医が真剣に受け止めなければならない。 稀ではあるが重篤な有害リスクを伴う薬剤の多くは，同じ性質の重篤ではない作用をより頻繁に誘発することが多い（抗凝固薬と出血事象がその好例である）。スタチンと筋肉症状も例外ではない。 様々なタイプの患者を対象とした大規模かつ堅牢なデータでは、スタチンとプラセボの間で筋肉の症状にほとんど差がない（せいぜい1％）ことが示されているが、患者が害を予期することによって、症状の発現とそれに伴う治療の中止を促すことがある。 これらの症状は、圧倒的多数の症例において薬理学的または血清学的な根拠がないにもかかわらず、重篤な場合がある。

臨床医は、身体検査と検査値に基づいてミオパシーを除外することに安心感を抱くべきである。 明らかなミオパシー（CK <10正常上限）がない場合、臨床医は同じスタチンを低用量で、隔日投与など低い投与頻度で、あるいは以前の強度レベルに近い別のスタチンで再チャレンジすることも同様に安心できるはずである。

新たに診断された糖尿病

新たに診断された、あるいは新たに発症した糖尿病の傾向は、スタチン治療のもうひとつの効果としてよく言及されます。 スタチン治療と糖尿病発症リスクの因果関係は，WOSCOPS（West of Scotland Coronary Prevention Study）試験の事後解析で初めて指摘され，5年間の新規診断の関連性が境界的に有意に低い（HR 0.7，プラセボ）ことが明らかにされた。 最初の前向き解析は、JUPITER（Crestor 20mg Versus Placebo in Prevention of Cardiovascular Events）試験で行われ、事前に糖尿病と診断されたことが評価された。

研究レベルのデータに依存するその後の大規模なメタアナリシスでは、糖尿病の新規診断の比例増加（OR）は約10％であることを示し、結論が異なっている。 これらの解析はいずれも，試験間で糖尿病の定義や基準が異なること，また，圧倒的多数の試験で糖尿病が事前に指定されたアウトカムでないことから，限界がある。

スタチン治療の糖尿病誘発リスクは，肥満，メタボリックシンドローム，糖尿病予備群の患者に大きく限定されるようである。 一つの解釈として，スタチン療法はインスリン抵抗性のリスクが最も高い患者において，糖尿病の発症を加速させるというものである。 スタチン治療の期間がこの可能性のあるリスクに影響するかどうかは不明である。スタチンによる糖尿病誘発作用が全く可逆的であるかどうかは、現在活発に研究されている分野である。 まとめると、スタチン治療は5年間の集中投与により、よく理解されていないメカニズムではあるが、糖尿病発症のリスクを適度に増加させるようである。

平均ヘモグロビンA1cの絶対的な増加は小さく、特にA1cと血糖コントロールだけでは糖尿病における心血管と大血管のアウトカムに対して粗い指標であることを示唆する臨床エビデンスに照らすと、臨床的意義には疑問が残る。 糖尿病のリスク上昇は、CVDのリスクが同様に高い集団（既存の肥満、メタボリックシンドローム）において最も高いようである。 スタチンは、糖尿病の有無にかかわらず、心血管イベントを大幅に減少させることが十分に確立されているので、治療を中止する理由はない。 臨床ケアでは、生活習慣の改善、定期的な糖尿病スクリーニング、スタチンの開始と継続に向けた取り組みの強化に焦点を当てるべきである。

肝機能

スタチンは肝臓でHMG-CoA還元酵素を阻害し、細胞内のコレステロールを一時的に枯渇させ、LDL受容体の産生を誘導する作用があります。 スタチンの肝機能への影響は、軽度のトランスアミナーゼ上昇から、重篤な肝障害を伴う非常にまれな肝障害まで、多岐にわたります。 約1％の患者で、スタチンは無症状かつ用量に関係なく正常上限の3倍を超えるトランスアミナーゼの上昇を引き起こすが、これは肝細胞障害や肝合成機能障害を示唆するものでもない。 このような上昇は、ほとんどの場合、ASTよりもALTの方が高く、肝臓と筋肉に関連するトランスアミナーゼの発生源を区別する上で重要である。

低レベルのトランスアミナーゼ上昇が、ある人には起こり、ある人には起こらないという明確なメカニズムは解明されていませんが、現在までのところ、臨床的な後遺症は認められていません。 臨床的に重要なスタチン肝毒性は、患者の0.001％程度と極めて稀な事象である。 これらの患者では、トランスアミナーゼの先行上昇の明確なパターンは見つかっておらず、スタチン治療においてトランスアミナーゼ値を定期的にモニターすることは、もはや推奨されていません。 専門家の中には、将来的な比較のため、あるいは既存の機能障害があり薬物障害の理論的なリスクがある患者を特定するために、臨床医はスタチン投与開始前にベースラインの肝機能検査を受けるべきであると提案する者もいる。 どの患者が肝毒性を発症するかを予測することは現在のところ不可能であり、医療従事者はこの稀な合併症の症状や兆候に注意を払う必要があります。

神経学的影響

一部の疫学研究では、コレステロール値と出血性脳卒中のリスクには逆の関係があることが分かっています。 利用可能な集計データでは，一次予防集団においてそのようなリスクの増加は見られない。 脳卒中二次予防では転倒リスクが増加する可能性があるが，脳卒中および血管系イベント全体の発生率減少という利点に比べれば，絶対リスクは非常に小さいと思われる。 また、高齢者では、非重篤な可逆的物忘れや他の軽度認知障害の報告も珍しくない。 現在得られているエビデンスによれば、スタチンはこのような障害のリスクを増加させることはない。 最後に、一般的な臨床上の問題である末梢神経障害の発症とスタチン使用との関連について、観察研究で指摘されている。 現在のところ、大規模な疫学調査には一貫性がなく、無作為化比較試験でも因果関係がないことが支持されています。 ステロイドホルモン機能

ステロイド生合成の阻害剤として、スタチンのステロイドホルモン産生および機能に対する理論的効果が研究されている。 スタチンは、ステロイド生成に臨床的に関連する効果があるとしてもごくわずかである。 ACTH、コルチゾール、LH、FSHのレベルおよびリズムは影響を受けないようである。

男性の生殖腺機能を調べた対照研究は2件のみで、1件ではシンバスタチン80mgを12週間投与して生物学的効力を有するテストステロンが有意に減少（10%）しただけだった（自由および合計テストステロンは影響されなかった）。 筋肉量、性機能、幸福感との明確な関連は見られず、勃起不全との関連もない。 男性の血漿中テストステロン値は臨床的に正常な範囲が広いため、この所見の影響は、特に臨床症状がない場合、不明です。

白内障形成

スタチンがヒトの最大用量をはるかに超える用量で投与された場合、いくつかの動物実験が肩甲骨下水晶体混濁の形成を示唆した。 観察研究および疫学研究により、小量による影響の増加と減少の両方が示されている。 しかし、無作為化比較試験では、スタチンの臨床使用による白内障の一貫した増加は示されていない。

腎機能

スタチンの腎臓への有害作用は、無症状のタンパク尿から横紋筋融解に伴う重度のAKIまで多岐にわたる。 ロスバスタチンは最大用量の40mg/日でディップスティック陽性の蛋白尿と顕微鏡的血尿を引き起こすが，この作用は一般に一過性で腎機能の低下とは関係ない。 メタアナリシスや前向き試験（JUPITER）では、ロスバスタチンの長期使用による腎障害の増加や腎機能の低下は認められていない（20mgでの使用時ではあるが）。

すべてのスタチンは、びまん性骨格筋損傷、横紋筋融解、その後のミオグロビン尿の機序ではあるが、AKIを引き起こすことが示されている。 このような事象は、スタチンの投与量が多いほど、また、相互作用のある薬剤が知られている患者において起こりやすい。 しかし、稀な横紋筋融解を起こさない個人では、スタチンは急性腎障害を起こさず、長期的に蛋白尿を悪化させない。

腱損傷

1990年代初頭からスタチン使用者の自然腱炎および腱断裂の稀な事例報告がされている。 アキレス腱炎はFHの人で起こる可能性があり，これらの人への最初のスタチン投与はリスク上昇と関連する可能性がある。 FH患者におけるアキレス腱炎のリスクは、スタチンの効果よりもむしろ血漿コレステロールの急激な低下によるものかもしれず、臨床医はこのまれな現象に注意すべきです。 腱炎や腱断裂を指摘したスタチンに関する研究はすべて観察的なものであり、使用者と非使用者の間に一貫した差はないことが示されています。 スタチンの使用が腱炎や腱断裂のリスクを高めることを示唆する良い証拠はない。

腫瘍リスク

スタチンとヒトにおけるがんとの間に現在のところ関連性はない。 我々の最大かつ最も強固なランダム化比較試験の時間的制約（現在5～7年）を考慮すると、スタチンが癌の増加を引き起こすという現在のエビデンスはない。 6621>

薬物-薬物相互作用

すべてのスタチンは肝初回通過代謝を受けるため、生物学的利用率が低い（5％と低い）が、特にピタバスタチンはこのクラスの中で最も生物学的利用率が高く50％を占めている。 シンバスタチンとロバスタチンは、経口活性代謝物としてではなくプロドラッグとして投与され、肝代謝の程度を高めている。 また、スタチンの体内作用は、CYP450を誘導または阻害する他の薬理学的薬剤の同時代謝によってほぼ例外なく影響を受けるが、スタチンが他の薬物の代謝に影響を与えることは稀である。 この例外として、ビタミンK拮抗薬に対するスタチンの効果が知られています。スタチンと併用する場合、ワルファリンはしばしば減量が必要となります。

ほとんどの場合、相互作用する薬剤はスタチンおよびその活性代謝物の血漿中濃度を高め、ミオパシーおよび横紋筋融解症のリスクを増大させる。 より広範な肝代謝を受けるプロドラッグとして、シンバスタチンおよびロバスタチンは、薬物-薬物相互作用の数が最大かつ最も重要である。 これらの薬剤は、マクロライド系抗生物質、抗真菌剤アゾール、免疫抑制剤シクロスポリンを避けることが臨床上重要である。 また、非ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬の減量が必要であることも認識しておく必要があります。

年齢と民族

大規模な無作為化比較試験には、65歳以上だけでなく70代と80代の人も含まれており、治療期間は最長で5年間である。 ミオパシーと横紋筋融解症のリスクは若い人の約2倍であるが，絶対リスクは低いままである。 この年齢層では、合併症の頻度が高く、投薬リストが長いため、有害事象、特に薬物間相互作用のリスクが高まることを臨床医は認識する必要があります。

スタチンは小児および青年にはあまり使用されず、ヘテロ接合型FHの患者に使用されることが最も多い。 動脈硬化のリスクを高める可能性のある慢性疾患は、若年者における長期的なスタチン療法の検討を促すこともあり、CKD、冠動脈瘤を伴う川崎病、若年性関節リウマチ、ループスなどが含まれる。 米国心臓協会と米国小児科学会は、脂質異常のリスクが高い小児に対して、早ければ8歳からスタチン治療を行うことを推奨し、承認しています。

現在、この年齢層でスタチンが成人よりも筋骨格系、肝、腎、薬物相互作用を高めるというエビデンスは得られていません。 重要なのは、小児の成長速度や性的成熟に影響を与えないことである。 しかし、幼少期に開始されたスタチンは長期間継続される可能性が高く、長期的な安全性データの収集は最優先事項である。

妊娠可能な年齢の女性にとって、現在の診療ではスタチン治療を開始するための高い閾値が義務付けられている。 現在のデータが少ないため、スタチンはFDAによって依然として妊娠中のカテゴリーX（禁忌）薬であり、妊娠を試みる3カ月前に中止すべきである。 妊娠初期にスタチンに曝露した女性から得られた利用可能な証拠は、胎児異常のリスクの増加を示しておらず、曝露した女性は、先天性異常に対する慎重かつ標準的な出生前スクリーニングによって、妊娠を継続することの安全性および／または望ましさを判断できるので安心することができる。 スタチン系薬剤は、授乳中の母親にも禁忌であることに変わりはない。

最後に、東アジア人はスタチン治療の耐性と投与量に関して、長い間、別のユニークな集団として考えられてきました。 30年前にスタチンが導入されて以来、東アジアの人々は、西洋の人々と比較して、これらの薬に敏感であるか、治療効果が高いという考えから、一般的に低用量を処方されてきた。ロスバスタチンおよびシンバスタチンの現在の処方情報では、これらの人々への低用量が示唆されている。 薬物動態学的研究により、このような人々では一部のスタチンおよびその活性代謝物の血漿中濃度が高いことが示唆されている。 臨床医は、東アジア人が一般的なスタチンに対してより感受性が高い可能性があることを認識しておく必要があります。

特定の疾患に関する考察

スタチンは、CKDステージ2～4の患者および透析中の患者に対して安全であることが確かなデータで示されています。

頭蓋内出血の既往がある患者において，脳卒中二次予防にスタチンを使用した場合，頭蓋内出血の絶対リスクがわずかに増加する可能性がある。 SPARCL（Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels）試験において，アトルバスタチンの脳卒中再発抑制効果は，脳出血のリスクと多少相殺されることが示された。 非アルコール性脂肪性肝疾患や慢性ウイルス性C型肝炎の患者では、スタチンは肝機能障害を進行させることはない。 固形臓器や骨髄の移植を受けた患者にとって、免疫抑制剤のシクロスポリンはすべてのスタチンと相互作用することがよく知られています。 プラバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチンは現在、シクロスポリンで治療された患者において、それぞれ用量を減らして安全に使用することがFDAによって推奨されている。

最後に、HIVに対する強固で耐性のある抗レトロウイルス剤の開発により、この病気とともに生きる男性と女性は現在長生きしていて、少なくとも一部は脂質異常症の高い普及率のために心血管疾患の合併症を患っています。 スタチンは抗レトロウイルス薬の代謝に影響を与えることが多く、これらの薬剤の多くはスタチンの血漿中濃度を上昇させる。 プロテアーゼ阻害剤または薬物動態学的に増強された抗レトロウイルス剤の投与を受けている患者は、スタチンのプロドラッグ製剤であるシンバスタチンとロバスタチンを避けるべきである。 ピタバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびプラバスタチンは、抗レトロウイルス療法に基づいて投与量を変更する必要があるかもしれませんが、安全であると考えることができます。 臨床医は、患者の抗レトロウイルスレジメンを変更するのではなく、スタチンの適切な製剤と用量を選択するよう努めるべきである。

結論と根拠

Newmanらの科学的声明は、徹底的で信頼できる包括的レビューである。 依拠したエビデンスは最新のものであり、忍容性と安全性の問題は、優れた医療介入を必要とする血管病が蔓延している時代において、時宜を得たものである。 彼らの研究は、スタチン関連の有害事象がしばしば誇張されていることを適切に指摘し、一般に忍容性の高いこの薬物の有益性が、まれにしか起こらない危険性をはるかに上回るという確証を臨床家に与えている。

表1：1万人の患者に5年間スタチン治療を行い、LDL-C値の77mg/dL減少を達成した場合、有益または有害となる患者数の推定値。

Benefit	Estimated Number of Patients
Prevented first major vascular event (primary prevention)
Prevented recurrent (1次予防) 大血管イベント（二次予防）
害
糖尿病の新規診断
スタチン関連筋肉症状(無 著しいCK上昇	<100
Myopathy (with CK elevation >10x) ULN）
横紋筋融解症
自己免疫疾患 ミオパシー	<1
Hemorrhagic stroke #
重症肝疾患	<1

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