Updated staging and patient outcomes in low-grade appendiceal mucinous neoplasms
本研究では、診断時に腹膜に広がりのない虫垂壁と漿膜表面に限局したLAMNは病勢進展のリスクがなく、一方で腫瘍性の低級上皮からなる腹膜疾患を持つものは大きなリスクを有していました。
我々の知見は、虫垂に限局したLAMN患者には病勢進行または再発のリスクがないことを示す新たな証拠を提供するものである。 これには、漿膜表面への浸潤を伴わない漿膜下軟部組織（pT3）に腫瘍性上皮または細胞性ムチンを有するLAMNと同様に、筋固有層（pTis）へ浸潤したLAMNが含まれる。 実際、今回の82例を含め、漿膜浸潤のないLAMNは現在300例以上報告されており、いずれも疾患の再発を認めなかった。 これらの結果は、このような新生物の患者は虫垂切除術だけで十分な治療が受けられると考えるべきであるという現在の勧告を支持し、さらに現在のAJCC病期のpT3分類は、現在の予後グループIIA（pM0の場合）からpTis（LAMN）の指定と総合予後ステージグループ0に近いダウンステージが可能だろうということを示唆しています。
このような状況で生じうる臨床的ジレンマは、細胞性ムチンまたは腫瘍性上皮のいずれによるものであれ、外科的切除縁が陽性である腫瘍の予後とその後の経過観察の必要性に関係するものである。 本研究では、切除断端が陽性であったpTisM0 4例とpT4aM0 2例において疾患の再発や進行はみられず、また、我々のシリーズにおいて盲腸断端の状態全体が疾患の進行と統計的に関連することも見いだされなかった。 これらのデータは、LAMNにおける外科的断端に関する先行研究の結果を確認し、これらの症例における保存的管理の先行推奨を裏付けるものである。 しかしながら、LAMN切除におけるmargin statusの判定は、ムチンの存在とその組織切片を汚染する傾向のために本質的に困難な問題をはらんでいる。 したがって、もしムチンの滲出により不適切に断端が「陽性」とされた症例が含まれていれば、この状況で報告されているごくわずかな再発率は誇張されたものとなっていたことだろう。 実際、腫瘍が断端と連続している症例は、おそらく継続的な臨床的精査の恩恵を享受する必要がある。 1例では、ムチンが虫垂周囲の右下腹（RLQ）領域に局所的に認められたが、pM1a指定のAJCC基準が “播種性腹膜ムチン沈着 “を記述していることから、（pM1aとしての病期分類ではなく）本グループに含まれることにした。 これはおそらくLAMN病変の中で最も定義が不明確で、研究されていないサブカテゴリーであり、全体として報告された症例は少なく、一般に虫垂外病変成分の細胞組成に関する具体的な詳細が不足している。 文献検索により、虫垂漿膜および／または虫垂周囲に限局して細胞性ムチンを認める（すなわち、播種性腹膜炎を伴わない）LAMNが約118例（本調査を含む）見つかった。 これらの報告例のうち、経過観察中に病気が再発したのは3例（2.5％）だけであった。 我々の研究でpT4aM0 LAMNを有し、臨床的フォローアップを受けた12人の患者のうち、平均約3.5年（中央値3年）の間に疾患の再発を認めた者はいなかった。 しかし、これらの患者の半数以上(58.3%)は術中HIPECを受けており、RLQにムチンを認めた患者1人はCRSも受けており、この介入が彼らの良好な転帰に影響を与えた可能性がある。
これらの先行研究の中で、腫瘍細胞を含む限局した虫垂外付着物の症例を追加評価したものはわずかで、その結果、22例中合計8例 (36.4%) が追跡中にムチン性腹水を生じ、そのうち2例は結局病死となった 。 限局した無細胞性ムチン沈着と細胞性虫垂周囲ムチン沈着を伴うLAMNとの間の疾患進行率における一桁の差は、それらが同じAJCCステージグループIIBに一緒に属さないことを示唆するものである。 したがって、LAMNの病期分類において細胞性ムチンと腫瘍性上皮を区別しないことは、pTisとpT3のカテゴリーには適用できるが、pT4aは予後不良が証明されている症例を分離するために修正が必要かもしれない。 確かに、それらは現在IIAと指定されているpT3M0腫瘍と比較して、より高い総合的な予後病期に属するように思われる。
切除縁の状態と同様に、多くの考察がこれらの症例におけるpT4a期の適切な指定に影響を及ぼすかもしれない。 術中の汚染または肉眼的切片作成時の不適切な取り扱いにより、虫垂の漿膜表面に細胞性ムチン、あるいは腫瘍性上皮が出現し、腫瘍の不適切なアップステージにつながる可能性がある。 pT4aM0 LAMNの病勢進行率は無視できないことから，特に腫瘍性上皮の存在による症例では，腹膜（RLQ）の周囲に残存する病変を除外するよう注意が必要である。 当院を含む多くの施設では、このような症例では診断的腹腔鏡検査時に腹膜（4象限すべて）の外科的評価を行い、6ヶ月ごとに5年間の放射線検査を行うことをルーティンとしている。 このことは、憩室がLAMN形成時の管内圧力の上昇により形成されるか、あるいは粘液性新生物があらかじめ存在し、二次的に関与している可能性があることを示唆している。 実際、破裂したかどうかにかかわらず、虫垂憩室はLAMNの特徴を模倣し、誤った過剰診断を引き起こすことがある。
我々の研究では、虫垂の肉眼的穿孔は、多変量解析において病理学的LAMN病期の高さと有意に関連する唯一の変数であった。 憩室と同様に，肉眼的穿孔は，腫瘍性上皮または細胞性ムチンが虫垂壁から脱出する手段を提供し，腫瘍を高進させる可能性がある。 さらに、穿孔は急性虫垂炎、粘膜ヘルニア、あるいは真の腫瘍の進展に続発することもある。 LAMNは定義上、破壊的な成長をする浸潤性腫瘍ではないが、その押し出し成長または剥離性ムチンにより虫垂穿孔を引き起こすか、逆に管腔圧および/または炎症（虫垂炎）による穿孔が腫瘍の脱出を可能にすることがある。 後者は、特にAJCC病期分類基準では、炎症によって漿膜表面に連続した腫瘍細胞または細胞性ムチンをpT4aとみなしているため、腫瘍が誤ってアップステージされている状況であると考えることができる。 どちらが先か、あるいは意味論的な問題はともかく、虫垂の肉眼的穿孔は、ほぼ間違いなく虫垂の外側に腫瘍が見つかり、より高い病期が割り当てられることになるであろう。 しかし、それ自体が必ずしも腫瘍の侵襲性を示すとは限りません。 この主張を裏付けるように、我々の研究では肉眼的穿孔は病勢進行と関連せず、pT4aM0症例では病勢進行はみられなかった。 穿孔はムチンや腫瘍細胞を漿膜表面や周囲の虫垂周囲に逃がすかもしれないが、腫瘍にそのような生物学的能力がない限り、おそらく腹膜疾患拡大にはつながらないだろう。
盲腸新生物の最新のAJCC病期分類における大きな変更点の1つは、PMPに関連する組織表現型の中で最も予後が良好と理解されているにもかかわらず、pM1aと指定された、細胞性ムチンによる腹膜への浸潤を転移性疾患と定義することである 。 先行研究では、このような腫瘍を有する患者の結果はまちまちであり、約半数のシリーズでは病勢進行がみられず、残りのシリーズでは、症例数の合計や追跡期間の長さが異なる中で、それぞれ1例のみ再発が報告されている … これらの研究結果を総合すると、このグループの再発率は4〜5％と思われるが、症例数の少ないこれらのシリーズの中には10〜25％という高い率を報告しているものもある。 今回我々は、進行した全症例がHIPECを受け、CRSを受け、1症例が術後補助全身化学療法を受けていたにもかかわらず、発表時に急性腹膜炎を起こした症例の22.2％がその後病勢を進行させたことを報告する。 腹膜粘液細胞性（pM1a）症例が文献的な平均値と比較して高進行率であった理由は様々であろう。 研究対象者（我々の施設はLAMN治療の紹介施設である）、追跡期間（我々の研究は中央値3年）、監視方法（我々は画像検査によって決定された進行を含む）、このステージのサブグループ内の症例数（我々の研究はかなり多くの症例数：27）を含む重要な差異があるかもしれません。
同じ研究集団内での統計解析（Kaplan-Meier生存率など）は、ステージグループ間の再発率を比較するのに最も適しており、pM1a LAMN患者はpM0患者と比較して進行率が著しく高く、pM1b患者と比較して著しく低いことがわかった。この違いは、解析対象を細胞減量が成功した患者に限定しても持続していた。 しかし、細胞性腹膜ムチンの存在は、疾患特異的死亡率の増加とは関連せず、pM1b腫瘍で観察された死亡率より有意に低かった。 最近の大規模なプロスペクティブシリーズでは、最近のPSOGIコンセンサス（AJCC/TNMステージングシステムのpM1aに相当）に従ってacellular mucinに分類された腹膜疾患は予後良好で、10年生存率は低悪性度PMPと比較して有意に高いことが確認されている … したがって、我々のデータは、最近の細胞性腹膜ムチンのpM1aとしての指定を支持しているが、必ずしもpM1bと同じ総合予後群（すなわち。
細胞性腹膜炎と非細胞性腹膜炎の区別は、おそらく非細胞性沈着の症例でも、ムチンを生成するために一度は腫瘍細胞が存在しなければならなかったので、一部人為的なものである可能性がある。 この仮説を裏付けるように、適切なサンプリングについて検討した研究によると、追加の組織ブロックがあれば、約17％の症例で新生細胞を同定でき、その結果、そのような症例をpM1bにアップステージすることができることがわかった。 重要なことは、我々の研究で再発した6例のpM1aのうち、4例（66.7％）が低悪性度の腫瘍性上皮であったことで、最初からそのようなケースであったか、また適切なステージであったかという疑問が生じることである。 しかしながら、これらの病期群全体における病勢進行率およびDSSの有意差は、これらの病期群の間に生物学的に重要な区別が実際に存在することを示唆している。 おそらくそれは、ムチンの腹膜プール内に存在する腫瘍細胞の数および/または密度の問題であり、長期的な疾患の挙動とそれらが検出される速度の両方を決定しているのである。 しかし、これは独立した関係ではなかったので、我々はCCSによる細胞減容の成功を評価することによって、疾患の進行に影響を与えるパラメータの分析に治療反応の指標を組み込むことを試みた。 CRSの成功は、多変量解析において疾患進行率の低下と有意に関連していた。CCS0-1の患者の52.3％が、臨床フォローアップ中に疾患進行を回避していたのである。 さらに、完全性の高いCRSを行った患者においても、病勢進行はAJCC/TNMステージ群と有意に関連しており、LAMNステージが依然として患者の転帰の最も重要な予測因子であることが示唆された。 虫垂に限局した病変を有する2例（pTis 1例、pT3 1例）がHIPECを受けたが、いずれも虫垂に肉眼的穿孔の証拠を認めた。 さらに、虫垂周囲に細胞性ムチンを有する7例（58.3％）がHIPECを受け、うち3例は肉眼的穿孔を認め、1例は切除断端陽性であった。 このような状況下での治療推奨に関するガイドラインが確立されておらず、用語、分類、予後に関する混乱が、おそらく副作用がないとはいえない治療の乱用につながっていると思われる。 病理医が一丸となって命名法、分類、病期分類のコンセンサスを得る努力をすれば、より一貫した管理アプローチを達成するのに長い道のりを歩むだろう。 これは米国の一般人口におけるIBDの有病率の約4倍であるが、我々の医療センターはIBD患者の診断、治療、監視のための主要な紹介センターであり、この患者コホートにおける増加率を説明することができる。 これらの患者のほとんど（9人中7人、77.8％）はpTisM0期のLAMNであり、大腸内視鏡やCTスキャンなどの機器を含むこれらの患者におけるサーベイランスの増加が、偶発的な早期LAMNの検出の増加につながった可能性をさらに示唆するものである。 さらに、これらの患者はIBDサブタイプ（潰瘍性大腸炎5名、クローン病4名）に均等に分布しており、大腸粘膜の炎症がLAMNの発症の素因または一因であることを否定している。 さらに、一変量解析ではIBDの併発は再発の有無と有意に相関していたが、多変量解析で病期群を組み込むと相関は消失した。 最後に、大規模なケースコントロール研究では、IBD患者と非IBD対照者間の虫垂粘液性嚢胞腺腫の全有病率に差は認められなかった。
我々の医療センターがこれらの新生物の患者集団を多く扱っていることから、選択および紹介バイアスの可能性など、この後ろ向き研究にはいくつかの制約がある。 我々は、厳密に定義された包括的な除外基準を設定し、検索によって特定されたすべての連続した症例を検討することによって、この影響を抑えるように努めた。 肉眼病理標本の取り扱いや手術中の腹膜疾患の評価の違いによるサンプリングバイアスが、我々の症例における腫瘍性上皮の検出率に影響を与えた可能性がある。 しかしながら、これは単一施設のシリーズであり、これらの患者を手術した外科医の数が限られていること、また、このような症例を扱うために確立された均一な肉眼観察の手順があることから、この影響を最小限に抑えることができるはずである。 結論として、LAMNの病勢進行はAJCC/TNM予後グループ、特に診断時の腹膜疾患の程度や種類と有意に関連することが報告された。 腹膜に病変のないLAMN（pM0）患者は追跡期間中に病勢進行しないが、腫瘍細胞を含む腹膜沈着物を有する患者（pM1b）は有意に悪い結果を示し、腹腔内細胞性ムチンのみを有する患者（pM1a）は病勢進行のリスクが中程度であった。 したがって、AJCC/TNM病期分類の最近の変更は我々のデータによって支持されるが、LAMNに特有の追加修正、例えばpT3のダウンステージ、pT4aカテゴリーにおける細胞性ムチンと細胞性ムチンの区別、予後ステージグループIVAにおけるpM1aとpM1bの分離は、特に今後の研究において確認されれば、正当化できるかもしれない＜2224＞。