Mechanismen van bijwerkingen van β-agonisten bij astma | Thorax

admin 0 Comments Articles

Mechanismen van bijwerkingen van β-agonisten bij astma | Thorax

Kortwerkende β-agonisten (SABA’s) zijn al decennialang de steunpilaren van de astmatherapie en worden op alle niveaus van astma-ernst als behandeling aanbevolen, omdat zij de astmasymptomen snel verlichten door ontspanning van de gladde spieren en daardoor bronchodilatatie. Bij alle ernstiger astma dan milde intermitterende astma wordt aanbevolen SABA’s naar behoefte te gebruiken om de symptomen te verlichten, in combinatie met inhalatiecorticosteroïden (ICS’s) die als regelmatige onderhoudsbehandeling worden genomen. Bij licht astma worden SABA’s echter aanbevolen als monotherapie zonder gelijktijdige ICS-therapie, en zowel bij licht als bij ernstiger astma is een sterk verhoogd gebruik van SABA’s op momenten van astma-exacerbatie bijna universeel. Hier bespreken we de veiligheid van geïnhaleerde β-agonist monotherapie bij astma en pleiten tegen het voortgezette gebruik van β-agonist monotherapie (zowel kort- als langwerkend) in afwezigheid van concomitante ICS-therapie in een combinatie-inhalator.

Verschillende epidemiologische studies leggen een verband tussen overmatig gebruik van SABA-therapieën ten tijde van astma-exacerbatie en een verhoogd risico op ziekenhuisopname of mortaliteit.1 2 De mechanismen die aan de basis liggen van dit verhoogde risico zijn niet duidelijk bepaald, maar omvatten hoogstwaarschijnlijk complexe mechanismen waaronder vertragingen bij het zoeken naar medische hulp, mogelijke cardiale (tachycardie) en metabole (hypokaliëmie) bijwerkingen alsook mogelijke effecten op de onderliggende astma-ernst. Hoewel fenoterol, de SABA die in verband wordt gebracht met de epidemie van astmasterfte in het begin van de jaren 80 in Nieuw-Zeeland3 en enkele andere landen4 , grotere cardiale effecten heeft dan andere SABA’s, suggereert de vermindering van het aantal ziekenhuisopnames ten gevolge van astma-exacerbaties (samen met een vermindering van de astmasterfte) na het stopzetten van de hoge dosis fenoterol in Nieuw-Zeeland in 1990 dat de vermindering van de astmasterfte niet uitsluitend te wijten is aan een vermindering van de cardiale/metabolische neveneffecten, maar waarschijnlijk ook te wijten was aan een effect op de ernst van de ziekte (want als de vermindering van de mortaliteit te wijten was aan een vermindering van de cardiale bijwerkingen, zou het aantal ziekenhuisopnames ten gevolge van astma-exacerbaties ongewijzigd moeten zijn gebleven).5

De langwerkende β-agonisten (LABA’s) werden in de jaren negentig van de vorige eeuw geïntroduceerd als astmabehandeling, en hun gebruik bleek te leiden tot een betere longfunctie en kwaliteit van leven. Al snel na hun introductie ontstond bezorgdheid over mogelijke risico’s in verband met de behandeling met LABA’s. Deze bezorgdheid betrof de mogelijkheid dat regelmatige LABA’s de bronchodilatorgevoeligheid voor β-agonisten verminderen en tolerantie voor β-agonisten induceren, het risico dat de met LABA’s bereikte vermindering van de symptomen het bewustzijn van astma-activiteit zou kunnen verminderen en derhalve zou kunnen leiden tot een verminderd gebruik van ICS-therapie of een verminderd bewustzijn van een verslechtering van de astmacontrole (maskering)6 en ten slotte dat indien SABA’s het potentieel hebben om de ernst van de ziekte te verhogen, LABA’s deze eigenschap ook zouden kunnen bezitten. Deze bezorgdheid werd versterkt door de Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial (SMART)-deze placebogecontroleerde studie naar de veiligheid van de LABA salmeterol bij volwassenen met instabiele astma toonde een statistisch significante, viervoudige toename aan van astmagerelateerde sterfgevallen met salmeterol.7 Het was niet mogelijk vast te stellen of het risico zich uitbreidde tot patiënten die gelijktijdig een ICS-behandeling kregen, en dus ook niet of het risico beperkt was tot het gebruik van salmeterol als monotherapie. Met het oog op deze bezorgdheid eiste de Food and Drug Administration (FDA) black-box waarschuwingen op de productetiketten van zowel salmeterol als formoterol en adviseerde dat verder onderzoek nodig was naar de aard en omvang van het risico bij LABA-behandeling.

Deze gegevens leidden tot drie belangrijke vragen met betrekking tot de behandeling met β-agonisten bij astma. Wat zijn de aanwijzingen dat SABA’s of LABA’s de onderliggende ernst van astma kunnen vergroten, welke mechanismen kunnen hierbij betrokken zijn en wat zijn de aanwijzingen dat ICS’s bescherming kunnen bieden tegen een toename van de ernst als gevolg van een behandeling met SABA’s of LABA’s?

Wat de eerste twee vragen betreft, is enige tijd geleden aangetoond dat regelmatig gebruik van SABA de variabiliteit van de piekstroom en de bronchiale hyperresponsiviteit aanzienlijk verhoogt in vergelijking met het gebruik zoals voorgeschreven tijdens de inloopperiode van de studie,8 de eosinofiele en mestcelresponsen op allergeenuitdaging verhoogt, niet-specifieke bronchiale hyperreactiviteit induceert5 en het aantal eosinofielen in het sputum verhoogt9; de mechanismen die aan deze potentiële nadelige effecten ten grondslag liggen, zijn echter niet bekend.

Een rapport in dit nummer van Thorax werpt een nieuw licht op een mogelijk mechanisme dat betrokken kan zijn bij de nadelige effecten van β-agonisten (zie pagina 763). Lommatzsch et al tonen aan dat 14 dagen monotherapie met salmeterol de concentraties van brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in serum en bloedplaatjes van patiënten met astma aanzienlijk verhoogde.10 Deze toename werd opgeheven door toevoeging van het ICS fluticason aan de LABA-behandeling. De inductie van BDNF door LABA en de bescherming tegen deze inductie door ICSs werden in vitro bevestigd en, wat belangrijk is, veranderingen in BDNF-concentraties in serum en bloedplaatjes in de in vivo studie correleerden met verslechtering van de hyperresponsiviteit van de luchtwegen (AHR) na LABA-monotherapie, terwijl, zoals eerder vele malen gerapporteerd, wanneer ICSs aan de LABA-behandeling werden toegevoegd er een aanzienlijke verbetering van de AHR was. Aangezien er steeds meer bewijs is dat BDNF AHR en eosinofilie kan versterken bij allergische luchtwegontsteking,11 suggereren deze bevindingen dat een verhoogde BDNF-productie ten grondslag kan liggen aan enkele van de nadelige effecten van LABA-monotherapie. Ze suggereren ook dat gelijktijdige ICS therapie beschermende effecten kan uitoefenen door remming van deze inductie.

Deze gegevens hebben opvallende parallellen met onze eigen waarnemingen met een andere proinflammatoire mediator die betrokken is bij de pathogenese van astma in een andere experimentele setting, en deze twee rapporten samen suggereren een gemeenschappelijk moleculair mechanisme dat mogelijk de nadelige effecten van β-agonisten bij astma kan verklaren. We bestudeerden de effecten van β-agonisten en ICSs op rhinovirus inductie van interleukine-6 (IL-6) omdat IL-6 een proinflammatoir cytokine is en omdat rhinovirusinfecties de belangrijkste oorzaak zijn van acute exacerbaties van astma. Wij stelden vast dat zowel salmeterol als de SABA salbutamol de door rhinovirus geïnduceerde IL-6 productie verhoogde; de inductie van IL-6 door salmeterol kon ook direct worden geïnduceerd door cAMP, en door andere cAMP-verhogende middelen.12 Salmeterol verhoogde de door rhinovirus geïnduceerde IL-6 promotoractivatie via een mechanisme dat afhankelijk is van een cAMP response element (CRE) in de IL-6 promotor. Het is bekend dat zowel SABA’s als LABA’s hun gunstige effecten signaleren via een verhoging van de intracellulaire cAMP-spiegel. Deze gegevens wijzen erop dat potentiële nadelige effecten (bijv. inductie van IL-6) via precies hetzelfde mechanisme (inductie van cAMP) worden gemedieerd.

Interessant is dat BDNF ook wordt gereguleerd via een CRE in zijn promoter.13 Hoewel niet rechtstreeks bestudeerd door Lommatzsch en collega’s, suggereren deze feiten sterk dat de inductie van BDNF door salmeterol waarschijnlijk is opgetreden via cAMP-afhankelijke inductie van verhoogde BDNF-mRNA-transcriptie via de CRE in de BDNF-promoter. Hoeveel andere moleculen met mogelijk nadelige effecten bij astma zouden ook door cAMP kunnen worden geïnduceerd? Het antwoord is niet bekend, maar een zeer recent rapport geeft aan dat zowel Th17 cellen als IL-17 productie direct door cAMP worden geïnduceerd.14 Aangezien Th17 cellen en IL-17 krachtige ontstekingsbevorderende eigenschappen hebben,15 is het waarschijnlijk dat inductie van deze reacties door cAMP-inducerende middelen bij acute exacerbaties van astma de luchtwegontsteking verder zou doen toenemen. Van een aantal andere moleculen die betrokken zijn bij de pathogenese van astma is ook aangetoond dat ze worden gereguleerd via een CRE in hun promotor, waaronder cyclo-oxygenase-2 (COX-2)16 , matrix metalloprotease-2 (MMP-2)17 en de mucinen MUC818 en MUC5AC.19 Deze gegevens suggereren dat β-agonisten weliswaar bronchusverwijdend werken door ontspanning van de gladde spieren, maar tegelijkertijd de luchtwegobstructie kunnen vergroten door toename van mucosale ontsteking en oedeem, terwijl de luchtweg tegelijkertijd verstopt raakt met afgescheiden mucinen.

Een ander belangrijk recent rapport suggereert dat het aantal andere genen dat op vergelijkbare wijze via CRE’s wordt gereguleerd (en dus mogelijk wordt geïnduceerd door een behandeling met SABA of LABA), zou kunnen oplopen tot honderden en mogelijk duizenden genen, aangezien het cAMP response element-bindend eiwit (CREB) in vivo ∼4000 menselijke genpromoterplaatsen bleek te bezetten, waaronder een groot aantal transcriptiefactoren en andere genen met mogelijke pro-inflammatoire activiteiten.20 Deze studies werden niet uitgevoerd in ademhalingsweefsels/cellen; de bovenstaande gegevens samen maken echter duidelijk dat SABA’s en LABA’s het potentieel hebben om naast IL-6 en BDNF nog vele andere genen in astmatisch longweefsel te induceren.

In onze in vitro studies remde het ICS fluticason alleen de rhinovirus inductie van IL-6, en de toevoeging van fluticason aan salmeterol in equimolaire concentraties onderdrukte de inductie van IL-6 waargenomen met salmeterol, wat erop wijst dat ICS de inductie van IL-6 waargenomen met LABA’s kan tegengaan. Soortgelijke waarnemingen werden door Lommatzsch et al. gedaan met betrekking tot BDNF, aangezien fluticason ook de BDNF-concentraties bleek te verminderen wanneer het alleen in vitro werd gebruikt, en, wanneer het werd gecombineerd met salmeterol, de inductie van BDNF zowel in vitro als in vivo te blokkeren.10 Interessant is dat elk van de IL-17, MMP-2, MUC8 en MUC5AC, waarvan in de bovengenoemde studies is gemeld dat ze worden geïnduceerd door cAMP of via een CRE in hun promotor,14 17 18 19 onafhankelijk van elkaar ook is aangetoond dat ze worden onderdrukt door steroïden.21 22 23 Deze gegevens suggereren dat het gebruik van β-agonisten/ICS’s in combinatie-inhalatoren andere voordelen kan hebben dan het verhogen van de therapietrouw met ICS en ervoor zorgen dat het gebruik van ICS wordt verhoogd in tijden van verslechterende astmacontrole. De ICS-component kan ook de directe genomische nadelige effecten van β-agonisten blokkeren, terwijl de gunstige bronchusverwijdende effecten en de synergetische of additieve ontstekingsremmende effecten behouden blijven.24 25 Deze onderdrukking van directe nadelige effecten zou van bijzonder belang kunnen zijn in tijden van astma-exacerbatie, wanneer een verhoogd gebruik van β-agonisten zo gebruikelijk is.

Verder onderzoek is dringend nodig om na te gaan welke andere genen dan IL-6 en BDNF worden geïnduceerd door SABA’s en LABA’s in menselijke cellen in vitro, om te bepalen of dergelijke genen op vergelijkbare wijze worden geïnduceerd door β-agonisten bij astma in vivo, de doses te onderzoeken waarbij gunstige effecten (bronchodilatatie) optreden (waarschijnlijk laag) en die waarbij ongunstige effecten optreden (waarschijnlijk hoger), en de rol van ICSs bij het tegengaan van deze ongunstige effecten te bepalen.

Totdat wij over deze nadere informatie beschikken, lijkt het verstandig te adviseren dat LABA-behandeling alleen in combinatie-inhalatoren mag worden gebruikt, zodat gelijktijdige ICS-behandeling verplicht is. Naar onze mening is het voorschrijven van LABA’s en ICS’s in afzonderlijke inhalatoren potentieel onveilig, aangezien patiënten dan LABA-monotherapie kunnen nemen (en velen dat waarschijnlijk ook doen) omdat zij zich niet houden aan het gebruik van hun afzonderlijke ICS-inhalator. Het is waarschijnlijk dat een dergelijke praktijk zich vooral voordoet in tijden van exacerbatie, wanneer het verlangen naar onmiddellijke verlichting van de symptomen een drijvende kracht wordt die het gebruik van astmabehandelingen stuurt.

Wat moeten we doen met SABA-behandeling? We hebben momenteel de paradox dat het gebruik van LABA’s als monotherapie sterk wordt afgeraden door alle behandelingsrichtlijnen, met inbegrip van American Thoracic Society (ATS)/European Respiratory Society (ERS), British Thoracic Society (BTS) en Global Initiative for Asthma (GINA), terwijl SABA monotherapie wordt aanbevolen bij milde astma. Uit de gegevens blijkt nog steeds (zoals reeds vele jaren) dat sterfte blijft voorkomen bij licht astma in de context van overmatig gebruik van SABA zonder ICS-dekking26 (en Shuaib Nasser persoonlijke mededeling). Aangezien er klinisch bewijs is van schade geassocieerd met β-agonist monotherapie, nu met het toegevoegde bewijs van inductie van potentieel schadelijke mediatoren, alsook een moleculair mechanisme om zowel deze inductie als een beschermend effect van ICS op dit nadelige effect te verklaren, zijn wij van mening dat aanbevelingen om een β-agonist/ICS in één inhalator te combineren nu moeten worden uitgebreid tot het gebruik van SABA’s bij de behandeling van astma. Het combineren van de ICS met de SABA zou ervoor zorgen dat de ICS-behandeling wordt opgevoerd op momenten van verhoogde ziekte-activiteit, en tevens mogelijk bescherming bieden tegen nadelige effecten van overmatig gebruik van SABA op het moment van astma-exacerbatie.