Stamcelbehandeling voor avasculaire necrose van de femurkop: huidige perspectieven
Inleiding
Avasculaire necrose (AVN, ook wel osteonecrose genoemd) van de femurkop treedt op wanneer de cellen van het trabeculaire bot spontaan afsterven, wat tot fractuur leidt.1 Afhankelijk van de hoeveelheid femurkop die betrokken is, zal het articulaire oppervlak instorten naarmate de ziekte voortschrijdt.1,2 In de VS komt dit elk jaar bij 10.000-20.000 volwassenen voor, meestal tussen de leeftijd van 20 en 60 jaar.1,3,4 Als de femurkop bij deze patiënten eenmaal is ingestort, ontstaat er ernstige pijn en het ziektebeloop gaat zelden achteruit.5-8 De belangrijkste therapeutische strategie waarmee deze patiënten verlichting van de pijn krijgen, is totale heupartroplastiek (THA), maar op jongere leeftijd dan bij patiënten die THA ondergaan voor degeneratieve artritis.9-11
Pathofysiologie van AVN
De pathofysiologie van AVN blijft onduidelijk ondanks vele pogingen om een theoretisch model te verschaffen.12,13 Er zijn echter verschillende erkende aandoeningen en omgevingsinvloeden die patiënten kunnen predisponeren tot AVN (tabel 1). Hoewel deze factoren het risico van een patiënt voor het ontwikkelen van AVN kunnen verhogen, stellen anderen voor dat de ziekte het gevolg is van een stollingsstoornis of genetische afwijking die leidt tot vasculaire compromis.14 Een andere werkhypothese stelt dat de celdood het gevolg is van verhoogde intramedullaire druk in de femurkop, wat leidt tot verminderde bloeddoorstroming en celdood via een mechanisme dat vergelijkbaar is met het compartimentsyndroom na een traumatische verwonding.15
  |
Tabel 1 Risicofactoren voor avasculaire necrose van de femurkop |
Vaak kan een onderliggende oorzaak niet worden vastgesteld. Deze idiopathische gevallen kunnen echter te wijten zijn aan stollingsafwijkingen of collageenmutaties.14,16 Jones et al vonden dat ongeveer 82% van de patiënten in hun studie ten minste één stollingsfactorafwijking had.14 Evenzo stelden Liu et al vast dat een COL2A1-genmutatie in bepaalde families predisponeerde voor de ontwikkeling van AVN.16
Diagnose
Avasculaire necrose heeft de neiging patiënten te treffen in de leeftijd van 20-40 jaar, met een gemiddelde leeftijd bij presentatie van 38 jaar.3,17,18 De symptomen kunnen sterk variëren, afhankelijk van het stadium bij presentatie. In de vroegere stadia van AVN kunnen patiënten een sluipend begin van pijn waarnemen, zonder een duidelijke oorzaak of uitlokkende gebeurtenis, en zullen ze vaak een normaal bewegingsbereik hebben; dit kan echter beperkt worden door pijn, vooral bij interne rotatie van de heup. Naarmate de ziekte voortschrijdt, kan dit sluipende liesongemak worden gevolgd door een plotseling optreden van hevige pijn. Een dergelijke gebeurtenis duidt vaak op instorting en breuk van de femurkop, hetgeen leidt tot degeneratieve veranderingen in het eindstadium. De ontwikkeling van de ziekte in een laat stadium wordt gewoonlijk gekenmerkt door toenemende mechanische symptomen, waaronder een verminderd en pijnlijk bewegingsbereik, een Trendelenburgteken, crepitus en het vastgrijpen van de femurkop.
AVN wordt gewoonlijk gediagnosticeerd met radiologische beeldvorming. Voor een ziekte in een vroeg stadium zijn normaal gesproken driedimensionale beelden met hoge resolutie nodig, zoals MRI (magnetic resonance imaging) of computertomografie; een ziekte in een laat stadium kan echter al goed zichtbaar zijn op gewone röntgenfoto’s. De kenmerken van AVN op beeldvorming zijn belangrijk omdat nauwkeurige stadiëring van de ziekte essentieel is om elke patiënt op de juiste manier te kunnen behandelen. Verschillende classificatieschema’s kunnen worden gebruikt om het klinische stadium te bepalen;19,20 wij gebruiken echter de Steinberg classificatie (tabel 2) omdat wij van mening zijn dat deze de meest volledige is.21 Als AVN wordt geïdentificeerd in de vroege stadia vóór het instorten van het subchondrale bot (stadium 0-2), kan het gewricht worden gered door een verscheidenheid aan technieken om de heup te behouden. Als de ziekte echter is gevorderd tot stadium 3 of hoger, is THA vaak de enige duurzame optie voor pijnverlichting en herstel van de functie.
 |
Tabel 2 Steinberg-classificatie21 voor avasculaire necrose van de femurkop |
Stemceltherapieën
Spontane regressie van AVN is zeldzaam, waarbij de overgrote meerderheid van onbehandelde patiënten overgaat tot THA.5,7,11 Men denkt dat er bij patiënten met AVN onvoldoende progenitorcellen in de femurkop en het proximale femur aanwezig zijn om het necrosegebied te remodelleren.22 Hoewel er mogelijkheden zijn om de progressie van AVN te stoppen (kerndecompressie, osteotomie, medische behandelingen), zijn de resultaten teleurstellend, met tot 40% van de patiënten die overgaan op THA.15 Aangezien progenitorcellen in het beschadigde gebied kunnen ontbreken, zijn nieuwere behandelingsmethoden ontwikkeld om stamcellen in de necrosegebieden in te brengen in een poging breuk en instorting te voorkomen door de architectuur van de femurkop te herstellen.
In 2002 beschreven Hernigou en Beaujean voor het eerst een techniek voor het injecteren van mesenchymale stamcellen in combinatie met standaard kerndecompressie om biologische stoffen in een necrosegebied in te brengen.23 In deze studie van 189 heupen (116 patiënten) werden mesenchymale stamcellen (in de vorm van geconcentreerd beenmerg uit de bekkenkam) via een kerndecompressiekanaal in het gebied van de necrose geïnjecteerd.23 Patiënten met vroege (precollaps) ziekte hadden uitstekende resultaten bij 5 jaar klinische follow-up, waarbij slechts bij 9 van 145 heupen THA nodig was.23 Bij patiënten met ziekte in stadium III of hoger op het ogenblik van de therapeutische interventie moest echter meer dan de helft (25 van 44) van de heupen gedurende dezelfde periode een THA ondergaan.23 De auteurs van die studie konden ook aantonen dat de hoeveelheid geïnjecteerde mesenchymale stamcellen en de onderliggende etiologie van AVN verband hielden met de progressie van de ziekte. Patiënten met lagere stamcelconcentraties (gemeten aan de hand van kolonievormende eenheden in vitro) of een voorgeschiedenis van orgaantransplantatie, alcoholgebruik of blootstelling aan corticosteroïden liepen een verhoogd risico op ziekteprogressie.23
De bovengenoemde groep patiënten werd opgenomen in een recent retrospectief overzicht van geconcentreerd beenmerg als behandeling voor AVN.22 Na een gemiddelde follow-up van 13 jaar werd vastgesteld dat 94 van 534 (17%) heupen gevorderd waren tot THA.22 Patiënten in deze groep hadden een significant verhoogde Harris Hip Score en een afname van de grootte van de necrotische laesie op MRI. Bij 69 patiënten (18%) in deze groep was de necrotische laesie op MRI ook volledig verdwenen.22 De mate van progressie naar THA in dit grote onderzoek is vergelijkbaar met wat eerder werd gerapporteerd.24 Ook vonden zij dat een meerderheid van de patiënten aanzienlijke verlichting van de pijn ervaart na injectie van geconcentreerd beenmerg in de necrotische femurkop.24
Sinds het oorspronkelijke werk van Hernigou en Beaujean,23 is in vier onderzoeken prospectief onderzoek gedaan naar het gebruik van alleen kerndecompressie en kerndecompressie met autoloog beenmerg (CDBM, tabel 3). Het eerste van deze studies werd uitgevoerd in 2004 en vergeleek patiënten met precollaps AVN (stadium 1-2 AVN).25 In dit onderzoek werden acht heupen behandeld met kerndecompressie en tien heupen kregen CDBM. Na 2 jaar follow-up had de CDBM-groep een significante afname van de pijn (P=0,021), met een significante verbetering van de Western Ontario en McMaster/Lequesne osteoarthritis indices.25 Evenzo was de grootte van de AVN laesie aan de femurkop significant afgenomen in de CDBM-groep van 15,6% preoperatief tot 10,1% bij de laatste follow-up. Wat ziekteprogressie betreft, bezweken vijf van de acht heupen in de kerndecompressiegroep, terwijl slechts één van de tien heupen in de CDBM-groep bezweek.25 De resultaten van dit onderzoek zijn doorgetrokken naar 5 jaar klinische follow-up, met toevoeging van drie patiënten in elke groep.26 Op het 5-jaarlijkse tijdstip zijn acht van de elf heupen in de kerndecompressiegroep gebroken en bezweken, terwijl slechts drie van de dertien heupen in de CDBM-groep bezweken zijn.26 Evenzo bleek in een ander klein onderzoek met 14 heupen die kerndecompressie of CDBM ondergingen, het gebruik van CDBM geassocieerd te zijn met een significante verbetering van de Harris Hip Score van de patiënt en het gebied van necrose van de femurkop (P<0,05), waarbij geen gevallen van instorting werden gedocumenteerd in de CDBM-groep.27
 |
Tabel 3 Gebruik van stamcellen als behandeling voor avasculaire necrose van de femurkop |
Er zijn onlangs grotere prospectieve onderzoeken afgerond, waarvan de resultaten veelbelovend zijn en vergelijkbaar met die van eerdere kleinere onderzoeken.28 In één onderzoek met 25 heupen die met kerndecompressie werden behandeld en 26 heupen die met CDBM werden behandeld, was er een significante verbetering in Harris Hip Scores tussen de CDBM kerndecompressiegroepen.28 Om de identificatie van welke patiënten het meest van stamceltherapie kunnen profiteren verder te verfijnen, merkten de auteurs op dat patiënten in de CDBM-groep met slechte preoperatieve Harris Hip Scores, veranderingen op de röntgenfoto’s en oedeem of effusie op de MRI betere resultaten hadden in vergelijking met gelijkaardige patiënten in de core decompressiegroep.28 In de grootste studie ondergingen 100 patiënten core decompressie (51 heupen) of CDBM (53 heupen). In de kerndecompressiegroep was bij tien patiënten progressie en uiteindelijk THA of een vasculaire fibulustransplantatie nodig, terwijl in de CDBM-groep slechts bij twee heupen een vasculaire fibulustransplantatie nodig was.13 De bevindingen van deze studie zijn consistent met die van kleinere onderzoeken die aantonen dat patiënten die werden behandeld met CDBM significant hogere Harris Hip Scores behaalden bij de uiteindelijke follow-up.
Hoewel deze eerste resultaten veelbelovend waren, toonde een recente studie geen verschil in resultaat met betrekking tot kerndecompressie versus meervoudig boren van de AVN-laesie en het vergroten van de procedure met geconcentreerd beenmerg.29 Er is aangetoond dat mesenchymale stamcellen mogelijk niet in staat zijn om te overleven in de necrotische laesies.30,31 Eerdere studies bij patiënten met AVN van de femurkop hebben echter aangetoond dat gelabelde stamcellen binnen de necrotische laesie blijven en in staat zijn om tot 12 weken na adequate decompressie uit te breiden en te overleven in het avasculaire milieu.26,32 Om de resultaten van de studie van Lim et al.29 te verklaren, kan het zijn dat de verkregen decompressie niet voldoende was om een volledige genezingsrespons te induceren.
Een andere factor waarvan is aangetoond dat deze de genezing van necrotische laesies in de femurkop beïnvloedt, is het aantal geïnjecteerde stamcellen.22,23 Ex vivo amplificatie van de stamcellen van de crista iliaca is voorgesteld om het aantal geïnjecteerde stamcellen te verhogen.33,34 In beide studies stelden de auteurs vast dat mesenchymale stamcellen geïsoleerd uit de crista iliaca met succes in een ex vivo setting kunnen worden geëxpandeerd en getransplanteerd naar het gebied van de osteonecrose. De auteurs stelden vast dat geen enkele patiënt een progressie had in de grootte of het stadium van hun AVN-laesies.33,34
Het gebruik van beenmerg voor de behandeling van AVN is ook geprobeerd bij osteonecrose van de knie.35 In een kleine studie hebben de onderzoekers de gebieden met AVN in de femorale condylen gedebrideerd en vervolgens beenmerg van de iliacale kruin samen met een botmatrix gebruikt om de laesies op te vullen.35 Na een klinische follow-up van 2 jaar constateerden zij geen progressie in de grootte van de necrotische laesies en alle patiënten hadden een toename van hun American Knee Society-scores, evenals een afname van de pijn.35
Er is een kleine casereeks gepubliceerd waarin werd gekeken naar het injecteren van van vetweefsel afgeleide mesenchymale stamcellen rechtstreeks in de heupgewrichten van patiënten met AVN van de femurkop.36 De patiënten in deze studie constateerden een afname van de pijn die samenviel met een afname van het necrotische volume in de femurkop.36 Hoewel deze studie veelbelovend is door het gebruik van een overvloedige en gemakkelijk toegankelijke bron van mesenchymale stamcellen, staan de resultaten van de studie nog ter discussie.37
Onze operatietechniek
Patiënten worden geselecteerd voor minimaal invasieve heupdecompressie, aangevuld met geconcentreerd beenmergaspiraat, als ze voldoen aan onze inclusiecriteria (tabel 4). De procedure wordt alleen uitgevoerd bij patiënten met stadium 0, 1 of 2 AVN van de femurkop volgens de Steinberg-classificatie (afbeelding 1A).21 Om mesenchymale stamcellen te verkrijgen, wordt een kleine (2-3 mm) incisie gemaakt over de voorste iliacale kam. Een kleine trochar (MarrowStim, Biomet Biologics, Warsaw, IN, USA) wordt in de bekkenkam ingebracht en het beenmerg wordt opgezogen. Het beenmerg wordt vervolgens geconcentreerd met behulp van een Bio-Cue System (Biomet Biologics), waarbij 60 cc beenmerg 10× wordt geconcentreerd om 6 ml geconcentreerd beenmerg te produceren. Gewoonlijk wordt voor elke heup 12 ml geconcentreerd beenmerg gebruikt. Gedurende deze tijd wordt 120 ml bloed afgenomen om 12 ml bloedplaatjesrijk plasma te produceren, dat dient als celgroei-hulpstof.
 |
Figuur 1 Magnetische resonantiebeeld van een patiënt met een avasculaire necrose laesie (ster) aan de femurkop (A). Intraoperatieve röntgenfoto van de patiënt die een minimaal invasieve kerndecompressie ondergaat met injectie van autoloog geconcentreerd beenmergaspiraat (B). |
 |
Tabel 4 Indicaties voor stamcelbehandeling |
Heupdecompressie en injectie van geconcentreerd beenmerg
Tijdens de periode waarin het beenmerg en het perifere bloed worden geconcentreerd en verwerkt, beginnen we met de heupdecompressie. Er wordt een insnijding gemaakt over het laterale aspect van het femur ter hoogte van de vastuskam. Wanneer het ideale startpunt is bereikt, net boven het niveau van de trochanter miner en distaal van de kam van de vastus, wordt een trochar van 6 mm naar voren geschoven met zachte tikken met een hamer onder fluoroscopie, om “in” de necrotische laesie te eindigen. De juiste plaatsing van de trochar wordt vervolgens bevestigd met fluoroscopie (afbeelding 1B). De binnenste kern van de trochar wordt verwijderd, zodat een holle trochar overblijft. Zodra de optimale positie is bereikt, worden het geconcentreerde beenmerg en het bloedplaatjesrijke plasma gecombineerd en via de trochar in de necrotische laesie van de femurkop geïnjecteerd. Als de injectie voltooid is, wordt het kanaal vervolgens ingepakt met autoloog spongieus bot om terugvloeien van het geconcentreerde beenmerg en de bloedplaatjesrijke plasmaproducten te voorkomen.
Postoperatieve zorg
Dit is een poliklinische chirurgische ingreep, waarna alle patiënten naar huis worden ontslagen en gedurende 2 weken met krukken het gewicht mogen dragen zoals verdragen wordt. Wij hebben geconstateerd dat een klein aantal patiënten aanvankelijk een toename van pijn heeft na de injectie; Deze pijn is echter meestal van korte duur; de meeste patiënten melden binnen enkele weken een aanzienlijke verlichting van de pijn.
Ecompressie van de heup met injectie van geconcentreerd beenmerg en bloedplaatjesrijk plasma is in onze instelling bij 73 heupen uitgevoerd. Tijdens de follow-upperiode (gemiddeld 17 maanden) zijn 16 heupen (21%) verder gevorderd tot verdere stadia van osteonecrose, waarvoor uiteindelijk een totale heupprothese nodig was.24 Hoewel bij sommige patiënten een THA nodig was, zijn bij andere patiënten zowel de symptomen als de laesies op de MRI volledig verdwenen (afbeelding 2). Belangrijk is dat er geen significante complicaties zijn opgetreden bij patiënten die deze procedure ondergingen. Aanzienlijke verlichting van de pijn, gebaseerd op de visuele analoge schaal, werd gemeld bij 60 patiënten (86%), terwijl de rest weinig of geen verlichting van de pijn meldde.24
 |
Figuur 2 Preoperatief magnetisch resonantiebeeld (A) van een patiënt met een avasculaire necrose laesie aan de femurkop (ster). De patiënt onderging een minimaal invasieve kerndecompressie met injectie van autoloog geconcentreerd beenmergaspiraat en constateerde een aanzienlijke afname van de pijn. Follow-up magnetische resonantiebeeldvorming 2 jaar na decompressie en geconcentreerde beenmerginjectie toonde volledige resolutie van de avasculaire necrose laesie (B). |
In conclusie kan het gebruik van kerndecompressie in combinatie met mesenchymale stamcellen in de vorm van geconcentreerd beenmerg zorgen voor aanzienlijke verlichting van de pijn, verbetering van de functie en uiteindelijk het stoppen van de progressie van AVN van de femurkop. Met behulp van deze minimaal invasieve regeneratieve therapie voor heupbehoud kunnen jonge patiënten hopelijk de noodzaak van THA vermijden en kunnen ze terugkeren naar hun normale functie en activiteiten van het dagelijks leven.
Disclosure
De auteurs hebben onderzoekssteun ontvangen van Biomet Biologics (Warsaw, IN, VS).
|
Herndon JH, Aufranc OE. Avasculaire necrose van de femurkop bij volwassenen. A review of its incidence in a variety of conditions. Clin Orthop Relat Res. 1972;86:43-62. |
|
|
Mwale F, Wang H, Johnson AJ, Mont MA, Antoniou J. Abnormale vasculaire endotheliale groeifactor-expressie in mesenchymale stamcellen van zowel osteonecrotische als osteoartritische heupen. Bull NYU Hosp Jt Dis. 2011;69 Suppl 1:S56-S61. |
|
|
Lavernia CJ, Sierra RJ, Grieco FR. Osteonecrose van de femurkop. J Am Acad Orthop Surg. 1999;7:250-261. |
|
|
Gangji V, Hauzeur JP. Behandeling van osteonecrose met autologe beenmergcellen. Skelet Radiol. 2010;39:209-211. |
|
|
Hernigou P, Bachir D, Galacteros F. The natural history of symptomatic osteonecrosis in adults with sickle-cell disease. J Bone Joint Surg Am. 2003;85-A:500-504. |
|
|
Hernigou P, Poignard A, Nogier A, Manicom O. Fate of very small asymptomatic stage-I osteonecrotic lesions of the hip. J Bone Joint Surg Am. 2004;86-A:2589-2593. |
|
|
Hernigou P, Habibi A, Bachir D, Galacteros F. The natural history of asymptomatic osteonecrosis of the femoral head in adults with sickle cell disease. J Bone Joint Surg Am. 2006;88:2565-2572. |
|
|
Cheng EY, Thongtrangan I, Laorr A, Saleh KJ. Spontane oplossing van osteonecrose van de femurkop. J Bone Joint Surg Am. 2004; 86-A:2594-2599. |
|
|
Bozic KJ, Zurakowski D, Thornhill TS. Survivorship analysis of hips treated with core decompression for nontraumatic osteonecrosis of the femoral head. J Bone Joint Surg Am. 1999;81:200-209. |
|
|
Iorio R, Healy WL, Abramowitz AJ, Pfeifer BA. Clinical outcome and survivorship analysis of core decompression for early osteonecrosis of the femoral head. J Arthroplasty. 1998;13:34-41. |
|
|
Ito H, Matsuno T, Omizu N, Aoki Y, Minami A. Mid-term prognosis of non-traumatic osteonecrosis of the femoral head. J Bone Joint Surg Br. 2003;85:796-801. |
|
|
Aldridge JM 3rd, Urbaniak JR. Avasculaire necrose van de femurkop: etiologie, pathofysiologie, classificatie en huidige behandelingsrichtlijnen. Am J Orthop (Belle Mead NJ). 2004;33:327-332. |
|
|
Zhao D, Cui D, Wang B, et al. Behandeling van vroegtijdige osteonecrose van de femurkop met autologe implantatie van beenmerg-afgeleide en gekweekte mesenchymale stamcellen. Bone. 2012;50:325-330. |
|
|
Jones LC, Mont MA, Le TB, et al. Procoagulants and osteonecrosis. J Rheumatol. 2003;30:783-791. |
|
|
Hungerford DS. Pathogenese van ischemische necrose van de femurkop. Instr Course Lect. 1983;32:252-260. |
|
|
Liu YF, Chen WM, Lin YF, et al. Type II collageen genvarianten en erfelijke osteonecrose van de femurkop. N Engl J Med. 2005;352: 2294-2301. |
|
|
Mont MA, Hungerford DS. Niet-traumatische avasculaire necrose van de femurkop. J Bone Joint Surg Am. 1995;77:459-474. |
|
|
Mont MA, Jones LC, Einhorn TA, Hungerford DS, Reddi AH. Osteonecrose van de femurkop. Potential treatment with growth and differentiation factors. Clin Orthop Relat Res. 1998;355 Suppl:S314-S335. |
|
|
Ficat RP. Idiopathische botnecrose van de femurkop. Vroege diagnose en behandeling. J Bone Joint Surg Br. 1985;67:3-9. |
|
|
Kerboul M, Thomine J, Postel M, Merle d’Aubigné R. The conservative surgical treatment of idiopathic aseptic necrosis of the femoral head. J Bone Joint Surg Br. 1974;56:291-296. |
|
|
Steinberg ME, Hayken GD, Steinberg DR. A quantitative system for staging avascular necrosis. J Bone Joint Surg Br. 1995;77:34-41. |
|
|
Hernigou P, Poignard A, Zilber S, Rouard H. Cell therapy of hip osteonecrosis with autologous bone marrow grafting. Indian J Orthop. 2009;43:40-45. |
|
|
Hernigou P, Beaujean F. Treatment of osteonecrosis with autologous bone marrow grafting. Clin Orthop Relat Res. 2002;405:14-23. |
|
|
Martin JR, Houdek MT, Sierra RJ. Gebruik van geconcentreerd beenmergaspiraat en bloedplaatjesrijk plasma tijdens minimaal invasieve decompressie van de femurkop bij de behandeling van osteonecrose. Croat Med J. 2013;54:219-224. |
|
|
Gangji V, Hauzeur JP, Matos C, De Maertelaer V, Toungouz M, Lambermont M. Treatment of osteonecrosis of the femoral head with implantation of autologous bone-marrow cells. Een pilootstudie. J Bone Joint Surg Am. 2004;86-A:1153-1160. |
|
|
Gangji V, De Maertelaer V, Hauzeur JP. Autologe beenmergcelimplantatie bij de behandeling van niet-traumatische osteonecrose van de femurkop: vijf jaar follow-up van een prospectieve gecontroleerde studie. Bone. 2011;49:1005-1009. |
|
|
Chang T, Tang K, Tao X, et al. . Zhongguo Xiu Fu Chong Jian Wai Ke Za Zhi. 2010;24:739-743. Chinees. |
|
|
Sen RK, Tripathy SK, Aggarwal S, Marwaha N, Sharma RR, Khandelwal N. Vroege resultaten van kerndecompressie en autologe instillatie van beenmergmononucleaire cellen bij osteonecrose van de femurkop: een gerandomiseerde controlestudie. J Arthroplasty. 2012;27:679-686. |
|
|
Lim YW, Kim YS, Lee JW, Kwon SY. Stamcelimplantatie voor osteonecrose van de femurkop. Exp Mol Med. 2013;45:e61. |
|
|
Potier E, Ferreira E, Andriamanalijaona R, et al. Hypoxie beïnvloedt mesenchymale stromale cel osteogene differentiatie en angiogene factor expressie. Bone. 2007;40:1078-1087. |
|
|
Potier E, Ferreira E, Meunier A, Sedel L, Logeart-Avramoglou D, Petite H. Prolonged hypoxia concomitant with serum deprivation induces massive human mesenchymal stem cell death. Tissue Eng. 2007;13:1325-1331. |
|
|
Yan Z, Hang D, Guo C, Chen Z. Fate of mesenchymal stem cells transplanted to osteonecrosis of femoral head. J Orthop Res. 2009;27:442-446. |
|
|
Müller I, Vaegler M, Holzwarth C, et al. Secretion of angiogenic proteins by human multipotent mesenchymal stromal cells and their clinical potential in the treatment of avascular osteonecrosis. Leukemie. 2008;22:2054-2061. |
|
|
Rackwitz L, Eden L, Reppenhagen S, et al. Stamcel- en groeifactor-gebaseerde regeneratieve therapieën voor avasculaire necrose van de femurkop. Stem Cell Res Ther. 2012;3:7. |
|
|
Lee K, Goodman SB. Celtherapie voor secundaire osteonecrose van de femorale condylen met behulp van het Cellect DBM-systeem: een voorlopig verslag. J Arthroplasty. 2009;24:43-48. |
|
|
Pak J. Autologe, van vetweefsel afgeleide stamcellen induceren persisterend botachtig weefsel in osteonecrotische femurkoppen. Pain Physician. 2012;15:75-85. |
|
|
Kim HJ. Autologe, van vetweefsel afgeleide stamcellen induceren persistent botachtig weefsel in osteonecrotische femurkoppen: geen botachtig, maar vetachtig weefsel. Pain Physician. 2012;15:E749. |