Alla skäl att upphöra med litium
Litium är den bästa behandlingen för bipolär sjukdom, som behandlar akut mani och depression, förhindrar återkommande episoder och minskar risken för självmord (Cipriani et al. ; Geddes et al. ). På grund av dess biverkningsbörda, smala terapeutiska fönster och en ökande farmakopé finns det kliniska situationer där litium inte längre är en förstahandsbehandling och/eller när toxicitet kräver att läkemedlet avbryts (Malhi et al. ; McKnight et al. ).
Litium har en akut (nefrogen diabetes insipidus) och kronisk (interstitiell fibros, segmentell glomeruloskleros och/eller tubulointerstitiella förändringar i samband med njurinsufficiens) effekt på njurarna (Baig et al. ; Bassilios et al. ; Grunfeld och Rossier ). Litium stör sköldkörtelmetabolismen och ökar förekomsten av öppen och subklinisk hypotyreoidism och kan orsaka hyperparatyreoidism med hög förekomst av multiglandulär sjukdom (Hundley et al. ; Kleiner et al. ). Njur-, sköldkörtel- och bisköldkörteltoxicitet i samband med långvarig behandling bidrar ofta till att läkemedlet avbryts (Hundley et al. ; Kleiner et al. ; McKnight et al. ). Vi rapporterar ett fall av litiumresponsiv bipolär sjukdom och förhållandet mellan risk/nytta av pågående humörstabilitet kontra slutorgantoxicitet.
Mrs D är en 60-årig kvinna med bipolär I-syndrom. Hennes tidiga sjukdomsförlopp kännetecknades av två sjukhusvistelser 1982 för svår depression. Hennes enda sjukhusvistelse för euforisk mani var 1983, då litium påbörjades. Efter att humörstabilitet uppnåtts avbröts medicineringen, med återkomst av major depression flera månader senare. Vid återstart av litium noterade hon en förbättring av humöret och bibehöll litium 1 200 mg i ytterligare tre år (1985 till 1988) innan hon slutade med läkemedlet. För en postpartumdepression 1996 som inte svarade på divalproexnatrium återgick hon till litium och uppnådde återigen humörstabilitet (1997-2001). Det fanns ingen familjehistoria av bipolär sjukdom eller tidigare användning av litium.
I augusti 2001 fick hon diagnosen retroperitonealt myxofibrosarkom med njurpåverkan och genomgick en höger nefrektomi. Justering av hennes litiumdos gjordes för att hålla nivåerna på 0,6 till 0,8 mmol/L. Hennes serumkreatinin började ändå långsamt öka, med en toppnotering på 1,5 mg/dL 10 år senare 2011. Den diagnostiska utredningen omfattade en kreatininclearance (42 mL/min) och en datortomografiundersökning som identifierade små cystor. Stadium 3 kronisk njurinsufficiens och kronisk interstitiell nefrit i hennes vänstra solitära njure diagnostiserades och efter nästan 15 års icke-kontinuerlig litiumbehandling (tre försöksperioder) avbröts läkemedlet.
Inom en vecka efter att hon börjat med karbamazepin utvecklade hon ett allvarligt vaginalt och perinealt utslag. Läkemedlet avbröts och behandlingen byttes till underhållsrisperidon 1 mg. Efter 5 månaders behandling uppstod symtom på svår depression. Hon titrerades till en quetiapindos på 100 mg men klagade över överdriven sedering och förvärrad depression. År 2011 återinfördes litium och är fortfarande kvar idag, doserat med 300 till 450 mg som upprätthåller nivåer mellan 0,4 och 0,6 mmol/L. Man övervägde att prova lamotrigin, men hon avböjde på grund av tidigare biverkningar av andra antikonvulsiva medel och hennes insisterande på att återgå till litium, som hon fann hjälpsamt.
Med tiden har hennes kreatinin/skattad glomerulär filtrationshastighet utvecklats från 1,5/36 år 2009 till 1,8/29 år 2014. Sedan 2011 har hennes sköldkörtelstimulerande hormon fluktuerat mellan subklinisk hypotyreoidism (sköldkörtelstimulerande hormon 6,8 mIU/L) och övergående subklinisk hypertyreoidism (0,01) status postparatyroidektomi; hon har aldrig stått på långvarig levotyroxinersättning. År 2012 lades hon in på sjukhus på grund av plötslig buksmärta sekundärt till en cecal volvulus som löstes genom ileocectomi. Under sjukhusvistelsen utvecklade hon asymtomatisk hypernatremi troligen sekundärt till nefrogen diabetes insipidus relaterad till litiumbehandling. År 2013 identifierades mild hyperkalcemi med ytterligare tester som avslöjade primär hyperparatyreoidism; kalciumtillskott avbröts och en partiell paratyroidektomi utfördes. Efterföljande kalciumnivåer har förblivit lätt förhöjda, utan tecken på metabolisk eller kirurgiskt aktiv urolithiasis.
Diskussion
Det återstår en grupp litiumbehandlade patienter som har upprätthållit årtionden av humörstabilitet och som, när läkemedlet avbryts på grund av biverkningstoxicitet, utvecklar betydande humördestabilisering. Risk/nytta av slutorgantoxicitet/stämningsstabilitet måste utvärderas i varje enskilt fall. Upp till 40 % av de patienter som fick långtidslitium fick nefrogen diabetes insipidus; medan risken för njursvikt i slutskedet är större än hos friska kontroller är den absoluta risken låg cirka 0,5 % (Baig et al. ; McKnight et al. ). Fördelen med att avbryta litium när njurarna börjar svikta är ett kontroversiellt beslut. Det finns inga tydliga riktlinjer för när och hur förskrivningen ska avbrytas. Även om det inte är fallet i detta fall, observeras den gynnsamma njureffekten av att avbryta litium främst hos patienter med måttlig kronisk njursjukdom (kreatininclearance >40 ml/min) (Baig et al. ; McKnight et al. ). Dessutom tyder ny forskning från ett svenskt njurregister på att modernare behandlingsprinciper för litiumunderhåll (dvs. serumnivåer 0,5-0,8 mmol/L jämfört med 0,8-1,2 mmol/L, regelbunden och frekvent njurfunktionsövervakning) kan ha minskat denna litiumassocierade njurhändelse (Aiff et al. ). Frekvensen av hypotyreos och primär hyperparatyreoidism ökar sex gånger respektive tio gånger i samband med litiumbehandling (McKnight et al. ). Det finns inga tydliga rekommendationer om tröskelvärdet för inledande av sköldkörteltillskott hos litiumbehandlade patienter med subklinisk hypotyreos. Det är dock alltmer känt att subtila förändringar i sköldkörtelstimulerande hormon och fritt tyroxin är förknippade med snabba cykler och återfall i bipolär depression (Frye et al. ; Frye et al. ). Litium kan förknippas med hyperkalcemi oftare än hyperparatyreoidism (Lally et al. ) och kan förvärra redan existerande hyperparatyreoidism, vilket ökar risken för multiglandulär sjukdom; subtotal paratyreoidektomi, intraoperativ paratyreoideahormonbestämningsstyrd excision eller användning av kalcimimetika är de föreslagna behandlingsalternativen (Szalat et al. ). I detta fall förblev serumkalciumnivåerna efter subtotal paratyroidektomi förhöjda (parathormon normalt), vilket inte är den vanliga reaktionen i litiumrelaterade fall. I den slutliga översikten över litiumrelaterad toxicitet är det viktigt att skilja mellan biverkningar som beror på olämplig användning av läkemedlet (ur både överdosering och dehydreringssynpunkt) och praxisutveckling av övervakning av litiumunderhållsbehandling (Aiff et al. ). Klinisk bedömning av lämpligheten av val av litiumbehandling (dvs. responsprediktorer) och nära klinisk övervakning kan minska förhållandet mellan risk och nytta.
Slutsats
Patientens beslut att alltid återgå till litium baserades på erkännandet av överlägsen stämningsstabilisering jämfört med andra behandlingar, stöd och bekräftelse från hennes familj om behandlingsfördelarna med litium och tillgång till nära medicinsk uppföljning. Hennes svar på litiumförloppet under sjukdomsförloppet var anmärkningsvärt av flera anledningar. För det första hade hon tydliga prediktorer för respons (dvs. euforiskt humör, avsaknad av substansmissbruk, ej snabbcykling) med bevis för att hon avbrutit läkemedlet tre gånger med återkommande depressiva episoder och, mer anmärkningsvärt, med återkommande sjukdom vid återinsättning av litium. För det andra hade patienten antingen dålig tolerabilitet (quetiapin), negativ allergisk reaktion (karbamazepin) eller inte svarat (risperidon, divalproexnatrium) på andra behandlingsalternativ. Hennes multidisciplinära behandling, inklusive psykiatriska och nefrologiska team, försökte använda andra stämningsstabiliserande medel som kunde hjälpa henne att stabilisera sitt humör och inte försämra sin fysiska hälsa, men alla andra behandlingar misslyckades på grund av bristande effekt eller dålig tolerabilitet. Trots hennes medicinska sjukdomsbörda (status efter nefrektomi, njursvikt i stadium 3, nefrogen diabetes insipidus, status efter hyperparatyreoidresektion med persisterande hyperkalcemi, anamnes på subklinisk hypotyreoidism och hypertyreoidism) fortsatte litium att vara hennes underhållsstabilisator för humöret. Patienten hade all anledning att avbryta litium, men enligt hennes åsikt, vägledd av hennes vårdgivare, gav litium den bästa stämningsstabiliseringen för hantering av bipolär sjukdom.