Assessing Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk with Advanced Lipid Testing (bedömning av risken för aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom med avancerad lipidtestning): State of the Science
Kardiovaskulära sjukdomar (CVD) är den främsta dödsorsaken i världen och står för 17,9 miljoner dödsfall per år och 31 % av dödsfallen i världen.1 Utöver de höga kostnaderna för människoliv fortsätter sjukvårdskostnaden för CVD att öka, med uppskattningar på upp till 1,1 biljoner US-dollar år 2035.1 Med tanke på den betydande folkhälsobelastningen av sjukdomen samt kostnaden för sjukvården måste vi skifta vårt fokus från behandling i efterföljande led till förebyggande av CVD i föregående led.
Riktlinjerna för förebyggande av CVD i klinisk praxis rekommenderar en bedömning av den totala CVD-risken. Många verktyg för riskbedömning har utvecklats och validerats, bland annat SCORE-systemet (Systematic Coronary Risk Estimation) och PCE-systemet (Pooled Cohort Equations), som utgör guldstandard i Europa respektive USA.2,3 Dessa verktyg tar bland annat hänsyn till ålder och kön för att beräkna en uppskattad risk för CVD över tid. Dessa riskbedömningsverktyg har dock inneboende begränsningar, och flera studier visar på över- eller underskattning av risken i vissa populationer, vilket understryker deras oprecision.4-8
Totalkolesterol, högdensitetslipoproteinkolesterol (HDL-kolesterol) (HDL-C) och lågdensitetslipoproteinkolesterol (LDL-kolesterol) (LDL-C) är viktiga parametrar när det gäller att fastställa risken för hjärt- och kärlsjukdomar, även om enbart standardlipidprofilen inte på ett tillförlitligt sätt fångar upp all lipidrelaterad aterosklerotisk risk hos en enskild patient. Flera andra lipid- och lipoproteinanalyser har utvecklats i syfte att vägleda lipidmodifierande behandlingar för att förbättra riskbedömningen och förebygga incidenter eller återkommande CVD.
En grundläggande förståelse för terminologi och grundläggande lipoproteinfysiologi måste etableras för att dessa biomarkörer för CVD-risk ska kunna identifieras och tillämpas på ett lämpligt sätt (tabellerna 1 och 2). Den här artikeln tar upp det aktuella vetenskapliga läget när det gäller avancerade lipidtester och dess konsekvenser för den kliniska vården.
Non-high-density Lipoprotein Cholesterol
Non-HDL-C representerar kolesterolet som finns i alla lipoproteiner utom HDL-C och det kan beräknas från standardlipidpanelen genom att subtrahera HDL-C från det totala kolesterolet. Det representerar det kolesterolinnehåll som finns i alla aterogena lipoproteiner och fungerar som en bättre surrogat för den totala aterogena belastningen än enbart LDL-C, vilket gör det till en användbar markör vid bedömningen av risken för hjärt- och kärlsjukdomar9 .
Då non-HDL-C tjänar som surrogat för hela spektrumet av aterogena lipoproteiner kan uppskattningen av den lipoproteinrelaterade aterosklerotiska risken vara mer exakt än om man bara använder LDL-C.10 Dessutom erbjuder non-HDL-C flera ytterligare fördelar jämfört med LDL-C vid riskbedömning. Det är till exempel lätt att beräkna non-HDL-C från standardlipidprofilen och det medför inga extra kostnader. Det kan mätas i icke-fastande tillstånd, vilket gör det lättare att uppnå för patienten och vårdgivaren, även om vissa riktlinjer föreslår att lipidvärden i icke-fastande tillstånd också är acceptabla.11 Non-HDL-C-nivåer hjälper till att identifiera en undergrupp av patienter med kvarstående risk för hjärt-kärlsjukdom trots att de har kontrollerat LDL-C, särskilt hos dem som har metaboliskt syndrom och/eller diabetes.12,13
Öppna i ny flik
Öppna ppt
Öppna i ny flik
Öppna ppt
Flera viktiga organisationer tillhandahåller formell vägledning om den kliniska användningen av icke-HDL-C. I 2019 års riktlinjer från European Society of Cardiology/European Atherosclerosis Society (ESC/EAS) rekommenderas användning av non-HDL-C som en del av rutinmässig lipidanalys för riskbedömning hos patienter med diabetes eller förhöjda triglycerider och hos patienter med mycket låga LDL-C-nivåer. De föreslår icke-HDL-C-mål på <2,2 mmol/l (<85 mg/dl), <2,6 mmol/l (<100 mg/dl) och <3,3 mmol/l (130 mg/dl) för personer med mycket hög, hög respektive måttlig risk.11 Dessa mål refereras också i ett konsensusuttalande som släppts av EAS och European Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (EAS/EFLM) som sekundära behandlingsmål.14 National Lipid Association (NLA) konstaterar att non-HDL-C överträffar LDL-C när det gäller att förutsäga CVD, och förespråkar därför att det ska inkluderas när standardvärden för lipidlaboratorier rapporteras i patientjournalen.15 I 2018 års kolesterolriktlinjer från American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) nämns också non-HDL-C i flera avseenden. Enligt ACC/AHA-riktlinjen kan non-HDL-C användas för att definiera primär hyperkolesterolemi (non-HDL-C 4,9-5,7 mmol/l; 190-219 mg/dl) som en riskhöjande faktor och kan underlätta beslut om initiering av en proprotein convertase subtilisin/kexin typ 9 (PCSK9)-hämmare (non-HDL-C ≥2,6 mmol/l) (≥100 mg/dl) hos dem som har etablerad aterosklerotisk CVD.16
Apolipoprotein B
Apolipoprotein B (ApoB) är ett stort ytprotein som finns på aterogena lipoproteiner och fungerar som en makromolekylär ställning för att ge strukturell integritet. Det fungerar också som en ligand för LDL-receptorn, vilket underlättar dess clearance från plasma. Det finns två huvudsakliga isoformer av apoB: apoB48, som finns på lipoproteiner som härrör från tarmen (chylomikroner och deras rester) och apoB100, som finns på lipoproteiner som härrör från levern – mycket LDL, lipoprotein med medelhög densitet, LDL och lipoprotein (a) (Lp). Var och en av dessa aterogena partiklar innehåller en enda kopia av apoB. Därför är apoB en bättre representant för den totala koncentrationen av aterogena lipoproteinpartiklar än de lipidfraktioner som mäts i standardlipidpanelen.
För att klargöra att även om både apoB och non-HDL-C är användbara biomarkörer för riskbedömning, kvantifierar de olika parametrar. ApoB representerar koncentrationen av aterogena partiklar i plasma, medan non-HDL-C representerar koncentrationen av kolesterol som transporteras av aterogena lipoproteiner i plasma. Non-HDL-C och apoB är dock starkt korrelerade och båda presterar bättre än LDL-C vid bedömning av risken för aterosklerotisk CVD.17-19 Medan vissa studier har funnit att apoB är en överlägsen biomarkör för risken för aterosklerotisk CVD jämfört med LDL-C eller non-HDL-C, rapporterar andra om en liknande riskprediktion jämfört med non-HDL-C.20,21 Mätning av apoB kan utföras antingen direkt eller indirekt genom vertikal autoprofil, nukleär magnetisk resonans (NMR) eller immunoassay.22 Även om alla tre metoderna anses vara jämförbara enligt internationella standarder finns det en betydande variabilitet i apoB-mätning mellan dessa tester, där apoB-nivåerna visat sig vara högst när de mäts med immunoassay, lägre med NMR och lägst med vertikal autoprofil.22-24
I ESC/EAS-riktlinjerna från 2019 står det att mätning av apoB bör utföras som en del av rutinmässig riskbedömning av CVD hos patienter med diabetes eller förhöjda triglycerider och hos patienter med mycket låga LDL-C-nivåer. ApoB är den föredragna biomarkören för att vägleda kardiovaskulär riskhantering med målnivåer vid behandling på <1,2 µmol/l (<65 mg/dl), <1,6 µmol/l (<80 mg/dl) och <1,9 µmol/l (<100 mg/dl) hos personer som anses ha mycket hög, hög respektive måttlig risk11 . I EAS/EFLM:s konsensusutlåtande nämns att mätning av apoB kan vara användbart hos personer med en måttlig uppskattad risk och ytterligare metabola riskfaktorer14 . NLA stöder mätning av apoB för att vägleda riskbedömning och för att bedöma effektiviteten av lipidsänkande behandling hos personer med intermediär risk, hos personer med en stark familjehistoria av för tidig CVD eller hos personer med återkommande aterosklerotiska händelser.25 NLA anger också att apoB-mätning kan ge information om behovet av att intensifiera lipidsänkande behandling, särskilt när apoB-nivåerna förblir höga trots att LDL-C-målen har uppnåtts. I ACC/AHA:s kolesterolriktlinjer från 2018 nämns att apoB-nivåer kan vara användbara för att identifiera om hypertriglyceridemi är förknippad med ökad aterosklerotisk risk. Det finns betydande bevis för att risken för CVD är högre hos personer med hypertriglyceridemi och höga apoB-nivåer jämfört med personer med hypertriglyceridemi och normala apoB-nivåer26 .-28 När triglyceriderna överstiger 200 mg/dl kan apoB därför betraktas som en riskhöjande faktor när nivåerna överstiger 2,5 µmol/l (130 mg/dl).16
Low-density Lipoprotein Particle Number
LDL-partikelnummer (LDL-P) utgör ett alternativ till LDL-C som markör för CVD-risk. Medan LDL-P representerar koncentrationen i nanomol av LDL-partiklar per liter plasmavolym, representerar LDL-C kolesterolmassan i milligram som finns i LDL-partiklar i en deciliter plasma. Även om de är besläktade skiljer sig mängden kolesterol som transporteras av LDL-partiklar i och mellan individer, med betydande variabilitet som observerats i många studier.29,30 Heterogeniteten i kolesterollasten bland LDL-partiklar leder till frekventa diskrepanser mellan koncentrationer av LDL-C och LDL-P. Denna observation är särskilt tydlig hos patienter med lågt HDL-C, hypertriglyceridemi, metaboliskt syndrom och diabetes.31-34 En studie av Cromwell et al. genomfördes för att fastställa vilken av flera mätningar av LDL-relaterad risk som var starkast relaterad till inträffad CVD, och fann att LDL-P var en känsligare indikator på låg CVD-risk jämfört med LDL-C och non-HDL-C.35 I en annan studie där man använde data från Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis fann man att LDL-P var närmare förknippat med subklinisk ateroskleros jämfört med non-HDL-C.36
Omkring 90 % av apoB finns på LDL i fastande tillstånd.37 Därför har jämförelser mellan LDL-P och apoB gjorts för att avgöra om det finns diskrepans mellan dessa två nära korrelerade parametrar. I en metaanalys av 25 kliniska prövningar jämfördes LDL-P:s och apoB:s prestanda när det gäller att förutsäga CVD-händelser.38 American Association for Clinical Chemistry Lipoproteins and Vascular Diseases Division Working Group on Best Practices fann ett starkt samband mellan apoB- och LDL-P-koncentrationen och CVD-händelser och drog slutsatsen att båda markörerna i stort sett var jämförbara när det gällde deras samband med resultaten. I en kommentar av Master et al. upprepades dessa resultat och det angavs att antingen LDL-P-koncentrationen eller apoB kan vara bättre prediktorer för CVD-risk än den klassiska mätningen av LDL-C. Således kan båda markörerna införlivas i klinisk praxis när beslut fattas om initiering eller intensifiering av lipidsänkande behandling.39
Det finns inget omnämnande av LDL-P-mätning i ESC/EAS-riktlinjerna från 2019 eller ACC/AHA-riktlinjerna från 2018 när det gäller bedömning av CVD-risk. I NLA anges att kliniker kan överväga att mäta LDL-P som ett alternativ till apoB40.
Lipoprotein(a)
Lp(a) består av en molekyl av apolipoprotein(a) – apo(a) – en icke-funktionell imitation av plasminogen, som är kovalent bunden till apoB på en LDL-liknande partikel (figur 1).41 Betydande heterogenitet mellan apo(a)-isoformer ger heterogenitet i Lp(a)-partiklar. Plasmakoncentrationen av Lp(a) är >90 % genetiskt bestämd på ett autosomalt co-dominant sätt, med vuxna nivåer uppnådda vid ungefär fem års ålder.42 Dessutom förblir Lp(a)-nivåerna stabila under hela livet oavsett livsstil. Intressant nog finns det ett starkt etablerat samband mellan Lp(a) och kalcifik aortaklaffstenos (CAVS) även om mekanismen fortfarande är oklar.43,44
Öppna i ny flik
Öppna ppt
Evidens av hög kvalitet stödjer sambandet mellan Lp(a) och viktiga utfall relaterade till CVD. Flera observationsstudier, storskaliga metaanalyser, mendelska randomiseringsanalyser och genomövergripande associationsstudier tyder på ett troligt orsakssamband mellan cirkulerande Lp(a) och hjärtinfarkt, perifer artärsjukdom, ischemisk stroke, hjärtsvikt, CAVS, kardiovaskulär dödlighet och dödlighet av samtliga orsaker45 .Dessutom uppvisar Lp(a) ett inkrementellt prediktivt värde som är additivt till andra traditionella riskfaktorer för CVD, oberoende av LDL-C, icke-HDL-C och andra CVD-riskfaktorer.41,46,47 Tyvärr är metoderna för Lp(a)-mätning inte standardiserade. Analyser rapporterar resultat i antingen massa (mg/dl) eller koncentration (nmol/l) och en direkt konvertering mellan de två enheterna är inte möjlig på grund av variationen mellan olika apo(a)-isoformer. Därför är isoformoberoende tester nödvändiga för att undvika felaktig uppskattning av Lp(a)-nivåerna. Avsaknaden av evidensbaserade gränsvärden för Lp(a) i olika riskgrupper, etniska populationer och komorbiditeter begränsar också dess användning i stor skala.
I ESC/EAS-riktlinjerna för 2019 föreslås att Lp(a) ska mätas minst en gång under varje individs livstid för att identifiera personer med höga nivåer, vilket innebär en mycket hög livstidsrisk för CVD. Personer med mycket höga Lp(a) kan ha en livstidsrisk för aterosklerotisk CVD som motsvarar den livstidsrisk för CVD som observerats hos personer med heterozygot familjär hyperkolesterolemi, vilket understryker behovet av tidig upptäckt och aggressiv behandling.11,49 Författarna till denna riktlinje rekommenderar också att man överväger att mäta Lp(a) hos personer med en måttlig till hög 10-årsrisk för aterosklerotisk CVD. På samma sätt nämner EAS/EFLM:s konsensusutlåtande att Lp(a) kan mätas för att bidra till att precisera CVD-risken och/eller karakterisera dyslipidemi när det är oklart.14 NLA anger att det är rimligt att mäta Lp(a) för att bedöma risken för aterosklerotisk CVD hos patienter med en stark familjehistoria av för tidig CVD eller återkommande kardiovaskulära händelser. De ger dock en svagare rekommendation för dess användning som stöd i det kliniska beslutsfattandet och anger att det kan ”övervägas för utvalda patienter”.25 I AHA/ACC:s kolesterolriktlinjer från 2018 betraktas Lp(a) ≥125 nmol/l (≥50 mg/dl) som en riskhöjande faktor, och mätning av den kan övervägas hos patienter med en stark familjehistoria av för tidig hjärt- och kärlsjukdom eller en personlig historia av hjärt- och kärlsjukdom som inte kan förklaras av andra traditionella riskfaktorer16 . Dessutom bör mätning av Lp(a) övervägas hos personer med familjär hyperkolesterolemi, eftersom det finns belägg för att detta tillstånd och Lp(a) är synergistiska när det gäller att förutsäga tidig insjuknande i CVD och dess svårighetsgrad.50
Flera klasser av terapier visar att de kan sänka Lp(a), inklusive PCSK9-hämmare, niacin, mipomersen, lomitapid, kolesterolesteröverföringsproteinhämmare och östrogen, även om de kliniska konsekvenserna förblir oklara41,51 .-53 En ny antisense-oligonukleotid som effektivt minskar översättningen av APOA1 mRNA (APOA1 mRNA genomgår översättning för att bli apolipoprotein A-I-protein) och plasma-Lp(a) med cirka 80 % är för närvarande under utveckling. Lipoproteinaferes är en effektiv metod för att sänka plasma-Lp(a) och förblir ett alternativ för patienter med progressiv CVD trots optimal kontroll av alla andra riskfaktorer. Aferesesessioner utförs vanligtvis en gång varannan vecka och sessionerna varar 1,5-4 timmar. I allmänhet minskar Lp(a)-nivåerna akut med 60-75 % vid varje aferesestillfälle, beroende på Lp(a)-koncentrationen i utgångsläget och aferesintervallet54 .-56
Apolipoprotein A-I
ApoA-I är den viktigaste proteinkomponenten i HDL och spelar en central roll i den omvända kolesteroltransporten genom att stabilisera HDL-partikeln, interagera med ATP-bindande kassettransportör I, aktivera lecitinkolesterolacyltransferas och agera som ligand för den hepatiska scavengerreceptorn.57-59 Nivåerna av apoA-I är starkt korrelerade med HDL-C, och det finns belägg för att apoA-I-genuttrycket kan vara ansvarigt för att bestämma plasma-HDL-koncentrationerna via förändringar i clearancehastigheten.60,61 Stökiometrin för apoA-I skiljer sig dock från apoB på så sätt att mer än en apoA-I-molekyl kan finnas på en enskild HDL-partikel. Därför kan apoA-I inte fungera som en tillförlitlig proxy för koncentrationen av HDL-partiklar jämfört med apoB som kan fungera som en utmärkt surrogat för koncentrationen av aterogena partiklar.
Bogalusa Heart Study spelade en central roll när det gällde att fastställa sambandet mellan apoA-I och hjärt-kärlsjukdom genom att visa att barn till föräldrar med en historia av hjärt-kärlsjukdom hade låga apoA-I-nivåer.62 Andra studier stärkte detta samband genom att fastställa att baslinjenivåer av HDL-C och apoA-I kan förutsäga hjärtinfarkt oberoende av andra koronara riskfaktorer (inklusive lipider) och är förknippade med en ökad risk för total och kardiovaskulär dödlighet63,64 . När man redovisar apoA-I oberoende av HDL-C verkar dock denna biomarkör förlora sin prediktiva förmåga för CVD-händelser.65,66 Vissa experter anser att förhållandet apoB/apoA-I (eller aterogena partiklar/anti-atherogena partiklar) har ett betydande värde när det gäller att förutsäga CVD-risken, även om resultaten från litteraturen är inkonsekventa. Data från AMORIS-studien (Apolipoprotein-Related Mortality Risk) visade till exempel att apoB/apoA-I var bättre än kvoten totalt kolesterol/HDL-C när det gäller att förutsäga CVD-händelser, medan data från Framingham Offspring Study visade att dessa två kvoter var jämförbara när det gäller förmågan att förutsäga CVD-händelser67,68 . Varken ESC/EAS-riktlinjen 2019, AHA/ACC-riktlinjen 2018 eller NLA ger vägledning om den kliniska användningen av apoA-I vid bedömning av CVD-risk.
High-density Lipoprotein Particle Number
HDL-partiklar är heterogena när det gäller sammansättning, struktur, metabolism och funktion, vilket leder till olika effekter på ateroskleros.69 I likhet med alternativa mätningar av LDL representerar HDL-partikelmätning koncentrationen av HDL-partiklar inom en given plasmavolym, medan HDL-C representerar massan av kolesterol som transporteras av HDL-partiklar i en given plasmavolym. Både HDL-partikelantalet (HDL-P) och HDL-C är oberoende av varandra förknippade med CVD-risk.70 Mätning av HDL-P utförs med NMR- eller jonrörlighetsanalys, där de flesta studier använder NMR. I allmänhet anses HDL-partiklar förbättra kärlhälsan genom att främja kolesterolutflöde, endotelintegritet, trombocythämmande aktivitet och antikoagulation.71,72 Ett direkt mekanistiskt samband mellan HDL-P och CVD har dock inte helt klarlagts.
Flera studier har jämfört HDL-P:s och HDL-C:s förmåga att förutsäga CVD-händelser, och majoriteten av dessa studier har visat att HDL-P presterar lika bra eller bättre än HDL-C.70,73-78 I Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) konstaterades att HDL-C inte kunde förutsäga CVD efter justering för HDL-P, medan HDL-P förblev signifikant och omvänt förknippat med CVD efter justering för HDL-C75,76,79 . Vidare rapporterar flera studier som bedömer HDL-partikelstorlek att patienter med CVD tenderar att ha fler små jämfört med stora HDL-partiklar, där större partiklar förmedlar ateroskydd.80-82 Omvänt har andra studier visat det motsatta.83 Sådana diskrepanser i data har gjort tolkningen svår.
För närvarande finns det inga riktlinjer som rekommenderar användning av HDL-P för att bedöma CVD-risk. NLA rekommenderar inte mätning av HDL-P och avråder från att använda HDL-C som mål för lipidfarmakoterapi.40
High-density Lipoprotein Subfractions
NMR-teknik och ultracentrifugering gör det möjligt för forskare och vetenskapsmän att ytterligare klassificera HDL-P i subfraktioner, HDL2 (stor, flytande HDL) och HDL3 (liten, tät, proteinrik HDL). Även om det verkar finnas ett samband mellan HDL-subfraktioner och CVD är många studier motstridiga på grund av skillnader i studiedesign, patientpopulation, justering av störande faktorer, den teknik som används för HDL-subfraktionering och de olika studerade resultaten.84
En litteraturgenomgång av Superko et al. genomfördes för att bättre förstå den kliniska nyttan av HDL-subfraktioner. Åttio studier utvärderades för att bedöma förmågan hos HDL2 och HDL3 att förutsäga CVD och fann att ingen av HDL-subfraktionerna konsekvent förbättrade identifieringen av individer i riskzonen.85 Av de åtta prospektiva studier som utvärderades visade fyra på ett samband mellan båda subfraktionerna, tre visade på ett samband med enbart HDL3 och en visade på ett samband med enbart HDL2. I ett försök att harmonisera de motstridiga uppgifterna om HDL-subfraktioner föreslog Rosenson et al. i ett konsensusuttalande en ny klassificering av HDL baserad på de olika fraktioneringsmetoderna.86 Fem distinkta subfraktioner föreslogs – mycket stor, stor, medelstor, liten och mycket liten – som huvudsakligen baserades på storlek och densitet.87 Med tanke på motstridiga uppgifter, kostnader och svårighet att mäta rekommenderas dock inte mätning av HDL-subfraktioner för klinisk riskbedömning av CVD. ESC/EAS, ACC/AHA och NLA stöder inte mätning av HDL-subfraktioner.
Slutsats
Avancerad lipidtestning omfattar ett brett spektrum av diagnostiska laboratorietester, vilket illustreras i denna artikel. Selektiv användning av lipid- och lipoproteinbiomarkörer förbättrar förutsägelsen av CVD-risk hos patienter vars risk är svår att urskilja och underlättar bedömningen av effekten av lipidsänkande behandling. Ytterligare studier är motiverade för att bättre förstå användbarheten av dessa riskbiomarkörer. Dessutom utgör variationen i analysmetodik och rapportering också ett hinder för ett utbrett kliniskt genomförande. I dagsläget är de mest lovande markörerna non-HDL-C, apoB och Lp(a) baserat på litteraturens kvalitet och konsistens. När de används i rätt sammanhang kan de ge ökad prognostisk information, förbättra det gemensamma beslutsfattandet och informera om terapeutiska beslut för att förbättra den kardiovaskulära hälsan.