Atypisk lunginflammation
Atypiska patogener är nu ansvariga för nästan 50 % av lunginflammationsfallen.
Pneumoni är en ledande orsak till sjuklighet och dödlighet. Ungefär 4 miljoner fall av samhällsförvärvad lunginflammation inträffar i USA varje år,1-3 vilket resulterar i cirka 1 miljon sjukhusinläggningar och mer än 9 miljarder dollar i sjukvårdskostnader.4 Lunginflammation är den främsta orsaken till infektionsassocierad dödlighet och är den sjätte vanligaste dödsorsaken i USA.1
Under de senaste åren har både orsakerna till och behandlingen av lunginflammation genomgått förändringar. Samhällsförvärvad lunginflammation är allt vanligare bland äldre personer och personer med samtidiga sjukdomar. Sådana sjukdomar är bland annat kronisk obstruktiv lungsjukdom, diabetes, njursvikt och kongestiv hjärtsvikt. Patienter med dessa och andra sjukdomar kan infekteras av en mängd olika atypiska organismer, som allt oftare isoleras från patienter med lunginflammation.
Terminologin för atypisk lunginflammation kan vara förvirrande. Atypisk pneumoni, som först användes som term 1938,5 beskrev ursprungligen en typ av pneumoni där systemiska symtom är mer framträdande än respiratoriska symtom. När penicillin och ampicillin (en gång i tiden nästan universellt effektiva antibiotika mot Streptococcus pneumoniae-infektioner) användes i stor utsträckning, svarade en betydande andel av fallen inte på behandlingen och betecknades som primär atypisk pneumoni. Primär syftade på pneumoni som uppstod som en ny händelse och atypisk på det faktum att S. pneumoniae inte isolerades.
De patogener som orsakar atypisk pneumoni anses i sig själva vara atypiska, eftersom de inte är den klassiska bakteriella orsaken till akut samhällsförvärvad pneumoni. Tidigare orsakades upp till 90 % av fallen av samhällsförvärvad pneumoni av S. pneumoniae; på senare tid har dock den relativa betydelsen av denna patogen minskat. I dag isoleras S. pneumoniae endast i 25-60 % av sputumodlingarna,6-8 och upp till 40 % av fallen av samhällsförvärvad lunginflammation beror på atypiska patogener9 .
De vanliga orsakerna till atypisk lunginflammation är Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila (tidigare Chlamydia) pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Legionella pneumophila och Coxiella burnetii.10,11
M. pneumoniae Infektion
Mykoplasma är de minsta prokaryotiska organismerna som kan växa i cellfria odlingsmedia. Dessa fritt levande, pleomorfa organismer saknar cellväggar och förökar sig genom binär fission. De finns i människor och andra djur (inklusive insekter), växter, jord och avloppsvatten. M. pneumoniae isolerades i början av 1960-talet och visade sig ge upphov till en lunginflammationsliknande sjukdom.
I motsats till andra organismer som lever i luftvägarna kan M. pneumoniae fästa vid luftvägsepitelet; dess spets binder till cellmembranreceptorer. Organismen går varken in i värdcellerna eller tränger in under epitelytan, men dess fastsättning kan leda till direkta skador på det respiratoriska epitelet, till förlust av cilier och så småningom till celldöd. Mykoplasmainducerad cellskada kan orsakas av den väteperoxid som frigörs av organismen, eftersom det inte finns några bevis för att denna organism producerar ett exotoxin. Ett inflammatoriskt svar, som kännetecknas av infiltration av lymfocyter och makrofager, gör att väggarna i bronkialrören och alveolerna förtjockas.
M. pneumoniae-infektion förekommer över hela världen. Även om den är endemisk i de flesta områden förekommer ökade infektioner under sensommaren och tidig höst i tempererade klimat. Inkubationstiden är relativt lång (2 till 3 veckor) och den högsta incidensen finns hos individer i åldern 5 till 15 år.12 M. pneumoniae står för 15 till 20 % av alla pneumonier som observeras bland barn i skolåldern och unga vuxna.13 Intensiv exponering för infekterade personer tycks krävas för överföring; spridningen av organismen från person till person är ganska långsam och sker generellt sett endast inom nära associerade grupper (t.ex. familjer och militärrekryter), snarare än genom tillfällig kontakt. Organismen introduceras vanligen i ett hushåll av ett barn i skolåldern.
Mykoplasmainfektioner har vanligen en smygande debut, med illamående, myalgi, halsont eller huvudvärk som överskuggar och föregår bröstsymtom med 1-5 dagar. Hosta, som börjar omkring den tredje dagen, är karakteristiskt torr, besvärlig och ibland paroxysmal och blir ett framträdande kännetecken. Patienterna verkar vanligtvis inte allvarligt sjuka och få av dem läggs in på sjukhus. Fysiska tecken, t.ex. rallar, kan bli uppenbara, ofta efter röntgenologiska tecken på lunginflammation. Diagnostiska tester omfattar kalla agglutininer, komplementbindning, odling och enzymimmunoassay. En fyrfaldig ökning av M. pneumonia-specifika antikroppar i serum från akut sjuka och konvalescenta patienter är fortfarande referensstandard för att diagnostisera infektionen. Röntgenbilder av bröstkorgen kan visa på fläckvis opacitet, vanligen i en av de nedre eller mellersta loberna. Ungefär 20 % av patienterna drabbas av bilateral pneumoni, men pleurisy och pleurautgjutningar är ovanliga.14 Sjukdomsförloppet är varierande, men hosta, onormala brösttecken och röntgenförändringar kan sträcka sig över flera veckor och återfall kan förekomma. En långvarig paroxysmal hosta (som simulerar kikhosta) kan förekomma hos barn. Mycket allvarliga infektioner har rapporterats hos vuxna, vanligen hos personer med immunbrist eller sicklecellanemi.15,16
Sjukdom orsakad av M. pneumoniae är vanligtvis begränsad till luftvägarna. Tetracyklin och erytromycin är vanligtvis effektiva vid behandling av mykoplasma pneumoni. Eliminering av symtom åtföljs dock inte alltid av utrotning av organismen. Immuniteten efter tillfrisknandet är inte permanent, och upprepade attacker har förekommit inom 5 år.
C. pneumoniae Infektion
Medlemmarna i släktet Chlamydophila är obligatoriska intracellulära bakteriella patogener av eukaryota celler, med en karakteristisk tillväxtcykel som skiljer sig från andra bakteriella organismers tillväxtcykel. Infektioner initieras av miljöresistenta, metaboliskt inerta infektionsstrukturer som kallas elementarkroppar. Dessa organismer är små och har en styv, sporliknande kropp som fäster vid och tas upp av en mottaglig värdcell. I värdcellen förstoras bakterierna och blir en icke-infektiös form som kallas retikulerad kropp. Den retikulära kroppen delar sig upprepade gånger genom binär fission, vilket resulterar i många elementarkroppar som frigörs från värdcellen och infekterar närliggande celler.
Det är förhållandevis lite känt om hur Chlamydophila producerar sjukdom, men C. pneumoniae är känd för att orsaka lunginflammation, faryngit, bronkit, öroninflammation och bihåleinflammation, och har en inkubationstid på cirka 21 dagar. Denna organism misstänks också vara en viktig orsak till akuta exacerbationer av astma. C. pneumoniae är ovanlig i barndomen. Den huvudsakliga smittvägen är via aerosoldroppar. C. pneumoniae tros vara den vanligaste orsaken till samhällsförvärvad lunginflammation, men identifieras sällan som smittämne eftersom laboratorietester för identifiering inte används allmänt. Ett nytt mikroimmunofluorescensprov för detektion av C. pneumonia-specifika antikroppar har dock utvecklats.17
C. pneumoniae är en kronisk och ofta smygande luftvägspatogen som det verkar finnas liten immunitet mot. Klinisk reaktivering av befintlig infektion och reinfektion är troligen vanliga, även om de två är svåra att särskilja. Seroepidemiologiska studier18 visar att 60-80 % av alla människor i världen blir infekterade med C. pneumoniae under sin livstid, med en incidens på 1-2 % per år. Allvarliga, till och med dödliga lunginflammationer har setts hos vuxna och små barn med nedsatt funktion. Dessa organismer är vanligtvis känsliga för tetracykliner och erytromycin.
C. psittaci Infektion
Fågelstammar av C. psittaci orsakar psittakos (tidigare kallad ornithos), ett influensaliknande syndrom, hos människor. Organismen är allestädes närvarande bland fågelarter. Infekterade fåglar kan vara helt symtomfria eller svårt sjuka. Infekterade fåglar har ofta diarré och utsöndrar organismen i stora mängder. De kan också få luftvägsinfektioner och konjunktivit. Asymtomatiska avgivare kan ändå ge tillräcklig miljöförorening för att orsaka överföring till människor. C. psittaci kan förbli livskraftig i damm och strö från burar i månader.
Infektioner hos människor uppträder vanligen i antingen respiratorisk eller typhoidal form. Inkubationstiden för respiratorisk sjukdom är cirka 10 dagar, och sjukdomen varierar från ett influensaliknande syndrom med allmänt illamående, feber, anorexi, halsont, huvudvärk och fotofobi till en allvarlig sjukdom som kännetecknas av delirium och pneumoni. Sjukdomen kan likna bronkopneumoni, men bronkiolerna och de större bronkerna är sekundärt involverade och sputumet är sparsamt. Organismen är blodburen i hela kroppen, och det kan förekomma andra komplikationer som meningoencefalit, artrit, perikardit och/eller myokardit. Hepatomegali, splenomegali och ett utslag som liknar det vid enterisk feber har också beskrivits.19,20
Den typhoidala formen av sjukdomen innebär ett allmänt toxiskt febrilt tillstånd utan respiratorisk involvering. Överföring från person till person är ovanlig, men har förekommit. Denna infektion kan vanligtvis behandlas med en regim av tetracyklin eller erytromycin.
L. pneumophila Infektion
Legionellaceae är gramnegativa stavar vars naturliga livsmiljö är vatten. Det finns mer än 40 genetiskt definierade arter; L. pneumophila serogrupp 1 är dock den mest smittsamma.
L. pneumophila-infektion förvärvas genom att man andas in aerosoliserat vatten som förorenats av organismen. Friska människor är ganska motståndskraftiga mot infektion, men rökare och personer med nedsatt värdförsvar på grund av kroniska sjukdomar är mer mottagliga. Sjukdomen är vanligast hos personer över 40 år, med högsta förekomst hos personer mellan 60 och 70 år.21,22
Inkubationstiden för denna organism är 2 till 10 dagar. Under denna tid stannar de inhalerade organismerna kvar i och i närheten av alveolerna, och proteiner från cellytan fäster vid makrofagerna, vilket förbättrar fagocytos. Bakterierna dödas inte av fagocyterna utan förökar sig i dem och frigörs när makrofagerna dör för att infektera andra vävnader. Nekros av alveolära celler och en inflammatorisk reaktion uppstår och orsakar flera små abscesser, lunginflammation och pleuris. Bakteriemi förekommer ofta. Sjukdomen, som kallas legionärssjuka, kännetecknas av hög feber, andningssvårigheter, förvirring, hallucinationer och ibland fokala neurologiska tecken. Sjukdomens svårighetsgrad kan variera från en snabbt framskridande dödlig lunginflammation till en relativt mild pneumonisk sjukdom. Dödlig andningssvikt förekommer i cirka 15 % av de fall som läggs in på sjukhus.23
Högdos intravenöst erytromycin är standardbehandling vid legionellapneumoni. Azitromycin uppvisar bättre antimikrobiell aktivitet än erytromycin in vitro och tränger väl in i celler och lungvävnad.24 Det håller på att växa fram som ett prioriterat läkemedel, baserat på den effekt som observerats i kliniska prövningar.25 I svåra fall kan behandlingen stödjas av rifampin.26 Liksom många andra patogener producerar L. pneumophila enzymet b-laktamas, vilket gör den resistent mot många penicilliner och cefalosporiner.
Till skillnad från de flesta former av bakteriell lunginflammation kan legionellapneumoni förebyggas genom utrotning av legionellaarter i de olika vattenkällor som ger upphov till aerosolproduktion. Metoder för att kontrollera eller utrota denna organism från dess vattenkällor inkluderar värme (över 60°C) och desinfektion med klor eller andra biocider, inklusive klordioxid och kopparsilverjonisering.
C. burnetii-infektion
Q-feber är en sjukdom som orsakas av rickettsian C. burnetii, som förökar sig hos får och nötkreatur, där den inte ger några symptom. Infektioner hos människor sker till följd av kontakt inte bara med sådana djur utan även med andra infekterade människor, luft och damm, vilda reservoarvärdar och andra källor. Q står för query, och sjukdomarna har fått sitt namn eftersom det etiologiska agenset var okänt i mitten av 1930-talet, när sjukdomen först beskrevs.
C. burnetii är en obligatorisk intracellulär parasit. Denna organism är en pleomorf, gramnegativ bakterie som vanligtvis reproducerar sig i makrofagernas fagolysosom. Observationer av denna organisms tillväxt tyder på att den har en utvecklingscykel och att den behöver sura förhållanden för att uppnå betydande nivåer av makromolekylär syntes.27 Till skillnad från andra rickettsier producerar C. burnetii en liten, tät, mycket motståndskraftig sporliknande form vars stabilitet i miljön är viktig för överföringen.28
Och även om C. burnetii är allmänt utbredd i världen, så rapporteras infektioner orsakade av denna organism ofta inte eller diagnostiseras fel. C. burnetii kan faktiskt vara den mest smittsamma av alla bakterier. Infektioner hos människor följer i allmänhet efter inandning eller direktkontakt med organismen i mjölk, urin, avföring eller födelseprodukter från infekterade djur. Denna organism kan överleva på ull i 7-10 månader, i mjölk i upp till 40 månader och i avföring från fästingar i minst ett år.29-31 De flesta individer får sjukdomen som en yrkesrisk.
Q-feberpneumoni följer vanligen efter inandning av aerosoler som innehåller C. burnetii. Inträdet i lungorna resulterar i infektion av de alveolära makrofagerna. De flesta infektioner är subkliniska.32,33 Inkubationstiden för den akuta formen av sjukdomen är vanligtvis cirka 2 veckor, men kan vara längre. Förutom en ospecifik febril sjukdom kan patienten utveckla svår huvudvärk, respiratoriska symtom och en atypisk pneumoni. Rickettsian kan också spridas till levern och orsaka hepatit. Spektrumet av manifestationer av infektion på grund av C. burnetii fortsätter att utvidgas. Några av de mer nyligen beskrivna fynden är akalculös kolecystit, rabdomyolys, långvarig persistens av Coxiella, trötthetssyndrom efter Q-feber och hemolytiskt uremiskt syndrom.34
Efter cirka två veckor går de flesta C. burnetii-infektioner över utan antibiotikabehandling, men sjukdomen kan bli kronisk. Q-feberpneumoni svarar i allmänhet på behandling med doxycyklin, kinoloner eller makrolider. Administrering av dessa antibiotika kan minska feberns varaktighet vid akut infektion och rekommenderas vid kronisk infektion. Alkalinisering av det sura fagolysosomet med klorokin eller hydroxiklorokin har föreslagits för att uppnå bättre bakteriedödning, särskilt vid Q-feber endokardit.35,36 C. burnetii kan återhämta sig från vissa patienter efter månader eller till och med år av kontinuerlig behandling. Den fullständiga arvsmassan hos C. burnetii har nyligen sekvenserats31 , vilket kan leda till enklare diagnostiska metoder och nya behandlingsmetoder.
Principer för behandling
Faktorer i behandlingen av atypisk lunginflammation omfattar inledande bedömning av lunginflammationens svårighetsgrad, vilket dikterar platsen för behandling (hem, sjukhus eller intensivvårdsavdelning), lämplig stödvård (vätskor och syresättning), utredning och behandling av komorbiditet (kronisk obstruktiv lungsjukdom eller ischemisk hjärtsjukdom), beslut i livets slutskede (status för återupplivning och initiering och avslutande av respiratorstöd) samt utskrivning.
Ett av de första stegen i hanteringen av patienter med lunginflammation är att besluta om de behöver läggas in på sjukhus. När lunginflammation väl har antytts av bröstradiografiska fynd kan det vara en utmaning att avgöra vilka patienter som kan behandlas i öppen vård och vilka som bör läggas in på sjukhus.
Behandlingen av atypisk lunginflammation inleds vanligen empiriskt eftersom specifika patogener i många fall ännu inte har identifierats. Flera klasser av antibiotika är effektiva mot atypiska patogener, men b-laktamantibiotika är i allmänhet ineffektiva eftersom C. pneumoniae och Legionella species är intracellulära organismer och M. pneumoniae saknar cellvägg.
Erytromycin och (i vissa fall) tetracyklin har varit traditionella val för behandling av atypisk pneumoni. Erytromycin och tetracyklin är effektiva mot M. pneumoniae och har visat sig minska symtomdurationen vid C. pneumoniae-infektion.37,38 Nyare makrolider som azitromycin och klaritromycin har god aktivitet mot M. pneumoniae, C. pneumoniae och Legionella-arter och tolereras generellt sett bättre än erytromycin.39-43 Doxycyklin är också effektivt,44 och förknippas vanligtvis med färre gastrointestinala biverkningar. Fluorokinoloner har också visat utmärkt aktivitet mot M. pneumoniae, C. pneumoniae och Legionella species.45-48 Specifika empiriska rekommendationer baseras på om patienten är inlagd på sjukhus eller behandlas i öppen vård.
Slutsats
Atypiska patogener är nu ansvariga för nästan 50 % av lunginflammationsfallen, så det kan ifrågasättas om begreppet atypisk verkligen gäller längre. Med tanke på prevalensen av atypiska patogener och den morbiditet som de är förknippade med rekommenderar Infectious Diseases Society of America49 en empirisk behandlingsmetod som omfattar medel med god aktivitet mot både typiska och atypiska patogener.
Phyllis C. Braun, PhD, är professor vid institutionen för biologi, Fairfield University, Fairfield, Conn. John D. Zoidis, MD, är en bidragande skribent för RT.
1. Marrie TJ. Samhällsförvärvad lunginflammation: epidemiologi, etiologi, behandling. Infect Dis Clin North Am. 1998;12:723-740.
2. Finch RG, Woodhead MA. Praktiska överväganden och riktlinjer för behandling av samhällsförvärvad lunginflammation. Drugs. 1998;55:31-45.
3. Mundy LM, Auwaerter PG, Oldach D, et al. Community-acquired pneumonia: impact of immune status. Am J Respir Crit Care Med. 1995;152:1309-1315.
4. Bernstein JM. Behandling av samhällsförvärvad lunginflammationterapeutiska alternativ. Chest. 1999;115:9-13.
5. Reimann HA. En akut infektion i luftvägarna med atypisk pneumoni: en sjukdomsenhet som troligen orsakas av ett filtrerbart virus. JAMA. 1938;111:2377-2384.
6. Alves DW, Kennedy MT. Community-acquired pneumonia in casualty: etiology, clinical features, diagnosis, and management (or a look at the new” in pneumonia since 2002). Curr Opin Pulm Med. 2004;10:166-170.
7. Lagerström F, Bader M, Foldevi M, Fredlund H, Nordin-Olsson I, Holmberg H. Mikrobiologisk etiologi vid kliniskt diagnostiserad samhällsförvärvad lunginflammation i primärvården i Örebro, Sverige. Clin Microbiol Infect. 2003;9:645-652.
8. Restrepo MI, Jorgensen JH, Mortensen EM, Anzueto A. Svår samhällsförvärvad lunginflammation: aktuella resultat, epidemiologi, etiologi och behandling. Curr Opin Infect Dis. 2001;14:703-709.
9. Pinar A, Bozdemir N, Kocagoz T, Alacam R. Snabb upptäckt av bakteriella atypiska pneumoniagenter genom multiplex-PCR. Cent Eur J Public Health. 2004;12:3-5.
10. Thibodeau KP, Viera AJ. Atypiska patogener och utmaningar vid samhällsförvärvad lunginflammation. Am Fam Physician. 2004;69:1699-1706.
11. Smyth A. Pneumoni på grund av virala och atypiska organismer och deras följder. Br Med Bull. 2002;61:247-262.
12. Biscardi S, Lorrot M, Marc E, et al. Mycoplasma pneumoniae och astma hos barn. Clin Infect Dis. 2004;38:1341-1346.
13. OHandley JG, Gray LD. Incidensen av lunginflammation orsakad av Mycoplasma pneumoniae. J Am Board Fam Pract. 1997;10:425-429.
14. Waites KB. Nya begrepp om Mycoplasma pneumoniae-infektioner hos barn. Pediatr Pulmonol. 2003;36:267-278.
15. Neumayr L, Lennette E, Kelly D, et al. Mycoplasma disease and acute chest syndrome in sickle cell disease. Pediatrics. 2003;112:87-95.
16. Park DR, Sherbin VL, Goodman MS, et al. The etiology of community-acquired pneumonia at an urban public hospital: influence of human immunodeficiency virus infection and initial severity of illness. J Infect Dis. 2001;184:268-277.
17. Fernandez F, Gutierrez J, Mendoza J, Linares J, Soto MJ. Ett nytt mikroimmunofluorescensprov för påvisande av specifika antikroppar mot Chlamydia pneumoniae. J Basic Microbiol. 2004;44:275-279.
18. Siritantikorn S, Maranetra KN, Wongsurakiat P, et al. Prevalens och incidens av Chlamydia pneumoniae-antikroppar bland friska äldre och patienter med kroniska obstruktiva lungsjukdomar. J Med Assoc Thai. 2004;87:377-381.
19. Ito I, Ishida T, Mishima M, et al. Familjefall av psittakos: möjlig överföring från person till person. Intern Med. 2002;41:580-583.
20. Williams J, Tallis G, Dalton C, et al. Utbrott av psittakos i en australiensisk stad på landsbygden. Lancet. 1998;351:1697-1699.
21. Tkatch LS, Kusne S, Irish WD, Krystofiak S, Wing E. Epidemiologi av legionellapneumoni och faktorer som är förknippade med legionellarelaterad dödlighet vid ett tertiärt vårdcenter. Clin Infect Dis. 1998;27:1479-1486.
22. Doebbeling BN, Wenzel RP. Epidemiologi för Legionella pneumophila-infektioner. Semin Respir Infect. 1987;2:206-221.
23. Karim A, Ahmed S, Rossoff LJ. Legionärssjukdom i samband med akut encefalit och arytmi. Crit Care Med. 2002;30:1028-1029.
24. Jonas D, Engels I, Daschner FD, Frank U. Effekten av azitromycin på intracellulär Legionella pneumophila i cellinjen Mono Mac 6 vid serumkoncentrationer som kan uppnås in vivo. J Antimicrob Chemother. 2000;46:385-390.
25. Plouffe JF, Breiman RF, Fields BS, et al. Azitromycin vid behandling av Legionella pneumoni som kräver sjukhusvistelse. Clin Infect Dis. 2003;37:1475-1480.
26. Baltch AL, Smith RP, Franke MA, Michelsen PB. Antibakteriella effekter av levofloxacin, erytromycin och rifampicin i ett humant monocyt-system mot Legionella pneumophila. Antimicrob Agents Chemother. 1998;42:3153-3156.
27. Paretsky D. Biologin hos Coxiella burnetii och patobiokemin av Q-feber och dess endotoxikos. Ann N Y Acad Sci. 1990;590:416-421.
28. Donahue JP, Thompson HA. Proteinsyntes i cellfria extrakt av Coxiella burnetti. J Gen Microbiol. 1980;121:293-302.
29. Okimoto N, Asaoka N, Osaki K, et al. Kliniska drag av Q-feber-pneumoni. Respirology. 2004;9:278-282.
30. Wortmann G. Pulmonella manifestationer av andra agens: brucella, Q-feber, tularemi och smittkoppor. Respir Care Clin N Am. 2004;10:99-109.
31. Marrie TJ. Q-feberpneumoni. Curr Opin Infect Dis. 2004;17:137-142.
32. Calza L, Attard L, Manfredi R, Chiodo F. Doxycyklin och klorokin som behandling av kronisk Q-feberendokardit. J Infect. 2002;45:127-129.
33. Raoult D, Houpikian P, Tissot-Dupont H, et al. Behandling av Q-feber endokardit: jämförelse av två regimer som innehåller doxycyklin och ofloxacin eller hydroxiklorokin. Arch Intern Med. 1999;159:167-173.
34. Lang G, Waltner-Toews D, Menzies P. Seroprevalens av coxiellos (Q-feber) i fårbesättningar i Ontario. Can J Vet Res. 1991;55:139-142.
35. Ongor H, Cetinkaya B, Karahan M, Acik MN, Bulut H, Muz A. Detektion av Coxiella burnetii genom immunomagnetisk separation-PCR i mjölk från får i Turkiet. Vet Rec. 2004;154:570-572.
36. Lee JH, Park HS, Jang WJ, et al. Identifiering av Coxiella sp. som upptäckts från Haemaphysalis longicornis fästingar i Korea. Microbiol Immunol. 2004;48:125-130.
37. Marston BJ, Plouffe JF, File TM Jr, et al. Incidens av samhällsförvärvad lunginflammation som kräver sjukhusvistelse. Resultat av en befolkningsbaserad aktiv övervakningsstudie i Ohio. Arch Intern Med. 1997;157:1709-1718.
38. Kauppinen M, Saikku P. Lunginflammation orsakad av Chlamydia pneumoniae: prevalens, kliniska särdrag, diagnos och behandling. Clin Infect Dis. 1995;21:S244-S252.
39. Cassell GH, Drnec J, Waites KB, et al. Efficacy of clarithromycin against Mycoplasma pneumoniae. J Antimicrob Chemother. 1991;27(suppl):47-59.
40. Fernandes PB, Bailer R, Swanson R, et al. Utvärdering in vitro och in vivo av A-56268 (TE-031), en ny makrolid. Antimicrob Agents Chemother. 1986;30:865-873.
41. Kuo CC, Jackson LA, Lee A, Grayston JT. In vitro-aktiviteter av azitromycin, klaritromycin och andra antibiotika mot Chlamydia pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother. 1996;40:2669-2670.
42. Retsema J, Girard A, Schelkly W, et al. Spektrum och verkningsmekanism för azitromycin (CP-62,993), en ny makrolid med 15-ledad ring och förbättrad effekt mot gramnegativa organismer. Antimicrob Agents Chemother. 1987;31:1939-1947.
43. Vergis EN, Indorf A, File TM Jr, et al. Azitromycin vs cefuroxim plus erytromycin för empirisk behandling av samhällsförvärvad lunginflammation hos inlagda patienter: en prospektiv, randomiserad multicenterstudie. Arch Intern Med. 2000;160:1294-1300.
44. Gupta SK, Sarosi GA. Den roll som atypiska patogener spelar vid samhällsförvärvad lunginflammation. Med Clin North Am. 2001;85:1349-1365.
45. File TM Jr, Segreti J, Dunbar L, et al. En randomiserad multicenterstudie som jämför effekten och säkerheten av intravenöst och/eller oralt levofloxacin jämfört med ceftriaxon och/eller cefuroxime axetil vid behandling av vuxna med samhällsförvärvad lunginflammation. Antimicrob Agents Chemother. 1997;41:1965-1972.
46. Hammerschlag MR, Hyman CL, Roblin PM. In vitro-aktiviteter hos fem kinoloner mot Chlamydia pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother. 1992;36:682-683.
47. Meyer RD. Kinolonernas roll vid behandling av legionellos. J Antimicrob Chemother. 1991;28:623-625.
48. File TM Jr. Fluorokinoloner och luftvägsinfektioner: fungerar de? Infektionssjukdomar i klinisk praxis. 1997;6:S59-S66.
49. Bartlett JG, Dowell SF, Mandell LA, File TM Jr, Musher DM, Fine MJ. Riktlinjer för behandling av samhällsförvärvad lunginflammation hos vuxna. Clin Infect Dis. 2000;31:347-382.