Autoimmuna sköldkörtelstörningar
Abstract
Syfte med granskningen. Studier har publicerats inom området autoimmuna sköldkörtelsjukdomar sedan januari 2005. Genomgången är organiserad i områden som etiologi, autoimmuna kännetecken, autoantikroppar, mekanism för sköldkörtelcellsskada, B-cellssvar och T-cellssvar. Dessutom granskas diagnosen och förhållandet mellan autoimmuna sköldkörtelsjukdomar, neoplasm och njursjukdomar. Nya rön. Autoimmuna sköldkörtelsjukdomar har rapporterats hos människor som lever i olika delar av världen, bland annat i Nordamerika, Europa, Baalkan, Asien, Mellanöstern, Sydamerika och Afrika, även om de rapporterade siffrorna inte fullt ut återspeglar antalet personer som smittas per år. Fall är ouppmärksammade på grund av felaktig diagnos och behandlas därför som andra sjukdomar. De senaste studierna har dock visat att de mänskliga autoimmuna sköldkörtelsjukdomarna (AITD) drabbar upp till 5 % av den allmänna befolkningen och ses främst hos kvinnor mellan 30 och 50 år. Sammanfattning. Autoimmuna sköldkörtelsjukdomar är resultatet av ett komplext samspel mellan genetiska och miljömässiga faktorer. Sammantaget har denna översikt utökat vår förståelse av den mekanism som är involverad i patogenesen av AITD och förhållandet mellan autoimmun sköldkörtelsjukdom, neoplasm och njursjukdom. Den har öppnat nya linjer för undersökningar som i slutändan kommer att resultera i en bättre klinisk praxis.
1. Introduktion
De viktigaste sjukdomarna i den mänskliga sköldkörteln är struma (diffus eller nodulär), hypertyreoidism, hypotyreoidism, autoimmun tyreoidit och neoplasm . Tyreoiditstyperna orsakar inflammation av sköldkörtelvävnad och kan frigöra förbildat hormon från kolloidutrymmet, vilket orsakar tyreotoxikos, som är övergående och följs av återhämtning eller utveckling av hypotyreos. Vid akut och subakut tyreoidit förekommer ofta ömhet i sköldkörteln och smärta i nacken. Däremot är tyst tyreoidit utan lokala symtom.
I USA och Kanada är de extrapolerade prevalenserna 5 873 108 respektive 650 157. I Österrike och Belgien är prevalenserna 163 495 respektive 206 965. I Bosnien och Makedonien är prevalenserna 8 152 respektive 40 801. I Kina och Indien är prevalenserna 25 976 952 respektive 21 301 412, medan de i Egypten och Iran är 1 522 348 respektive 1 350 064. Sydafrika har en prevalens på 888 969 . Den årliga incidensen av Hashimotos tyreoidit i världen uppskattas till 0,3-1,5 fall per 1 000 personer, medan Graves sjukdom uppskattas till cirka 5 per 10 000 personer .
De mänskliga AITD:erna omfattar i stort sett Graves sjukdom (GD) och Hashimotos tyreoidit (HT) som är de vanligaste orsakerna till sköldkörteldysfunktioner och icke endemisk struma . Dessa tillstånd uppstår på grund av komplexa interaktioner mellan miljö- och genetiska faktorer och kännetecknas av reaktivitet mot egna sköldkörtelantigen som uttrycks som distinkta inflammatoriska eller antireceptor autoimmuna sjukdomar . Bland de viktigaste generna för mottaglighet för AITD som har identifierats och karakteriserats finns HLA-DR-genen, liksom icke-MHC-gener som CTLA-4-, CD40-, PTPN22-, thyroglobulin- och TSH-receptorgener . De viktigaste miljöutlösande faktorerna för AITD är jod, läkemedel, infektioner, rökning, stress och genetisk predisposition för AITD, vilket leder till nya tänkbara mekanismer genom vilka samspelet mellan genetik och miljö kan leda till utveckling av autoimmunitet i sköldkörteln .
De första patologiska kännetecknen för autoimmun tyreoidit beskrevs 1912 då patienter med struma uppvisade diffus lymfocytinfiltration, atrofi av follikulära celler, förekomst av granulerade tyrocyter (onkocytära celler eller Hurtles celler) och fibros i de histologiska bilderna av deras sköldkörtelvävnader . Hashimotos tyreoidit-sjukdomen är riktad mot antigener från sköldkörteln och är den vanligaste orsaken till hypotyreos . Incidensen är 0,3 till 1,5 per 1 000 personer per år, och den är 4 till 10 gånger vanligare hos kvinnor än hos män . Hashimotos tyreoidit är vanligare i områden med högt intag av jodsalt i kosten, och rökning ökar risken . Struma kan ses vid presentation, men sköldkörtelatrofi är vanligare. Hashimotos tyreoidit är associerad med andra endokrina sjukdomar i det polyglandulära autoimmuna misslyckandesyndromet (Addisons sjukdom, diabetes mellitus typ 1 och hypogonadism) . Diagnosen ställs genom kliniska drag, förhöjt TSH, lågt sköldkörtelhormon och förekomst av antikroppar mot sköldkörtelperoxidas (anti-TPO) .
Graves sjukdom innebär å andra sidan att autoantikroppar binder till TSH-receptorn vilket leder till stimulering. Det är den vanligaste orsaken till tyreotoxikos . Receptoraktivering stimulerar tillväxt och funktion av thyrocyter . Sjukdomen är vanligare hos vita och asiater, och incidensen är lägre hos afroamerikaner, och förhållandet mellan kvinnor och män är 3,5 : 1 . Den är vanligare hos patienter med en familjehistoria av sköldkörtelsjukdom, särskilt Graves sjukdom. Graves sjukdom kännetecknas av svullnad över det främre skenbenet (pretibial myxödem), sköldkörtelns ögonsjukdom (framträdande ögon, ögonlocksfördröjning, globfördröjning, exophthalmos, ögonlocksödem, kemos och extraokulär muskelsvaghet) samt ökad pigmentering och vitiligo. Sköldkörteloftalopati förekommer hos cirka 50 % av Graves-patienterna. Rökning är en riskfaktor, och de terapeutiska alternativen omfattar lokala åtgärder för att bekämpa inflammation – glukokortikoider, plasmaferes och immunsuppressiva medel – samt strålning i orbita, dekompressiv kirurgi och ablation av sköldkörteln.
2. Etiologi
Etiologin för AITD är multifaktoriell. Mottagligheten för sjukdomen bestäms av en kombination av immunmekanism, genetik och miljömässiga (jod, infektion och stress) och konstitutionella faktorer.
3. Immunmekanismer
En mängd olika immunmekanismer kan vara inblandade i patogenesen av Graves hypertyreoidism. De viktigaste mekanismerna för vilka det finns vissa bevis är molekylär mimikry (specificity crossover), sköldkörtelcellsuttryck av HLA-molekyler (human leukocyte-associated) (antigener) och bystander-aktivering .
4. Molekylär mimik
Molekylär mimik innebär strukturell likhet mellan ett infektiöst eller annat exogent agens och mänskliga proteiner, så att antikroppar och T-celler som aktiveras som svar på det exogena agenset reagerar med det mänskliga proteinet, i detta fall ett eller flera sköldkörtelproteiner. Som exempel kan nämnas att i en analys av 600 monoklonala antikroppar som framställts mot ett stort antal olika virus, korsreagerade 4 procent av de monoklonala antikropparna med oinfekterade vävnader .
5. Sköldkörtelcellers onormala uttryck av HLA II-molekyler
Sköldkörtelepitelceller från patienter med autoimmun sköldkörtelsjukdom (inklusive Graves sjukdom), men inte från normala personer, uttrycker MHC-klass II-molekyler, särskilt HLA-DR-molekyler . Detta uttryck kan vara ett direkt resultat av virusinfektioner eller andra infektioner av sköldkörtelepitelceller, eller så kan det induceras av cytokiner som interferon-gamma som produceras av T-celler som har lockats till körteln antingen genom en infektion eller direkt på grund av närvaron av sköldkörtelantigen .
Expression av klass II-molekyler ger en mekanism för presentation av sköldkörtelantigen till och aktivering av autoreaktiva T-celler, vilket kan leda till att sköldkörtelsjukdomen kvarstår . Flera experimentella observationer ger stöd för denna hypotes: Induktion av klass II-molekyler på sköldkörtelepitelceller med interferon-gamma kan inducera autoimmun tyreoidit hos mottagliga möss ; virus kan direkt inducera uttryck av klass II-molekyler på sköldkörtelceller, oberoende av cytokinutsöndring ; sköldkörtelepitelceller som uttrycker klass II-molekyler kan presentera virala peptidantigener för klonade T-celler ; T-cellkloner som är specifika för sköldkörtelantigen i normala råttor reagerar specifikt med klonade autologa sköldkörtelceller i avsaknad av mer konventionella antigenpresenterande celler, och en djurmodell för Graves sjukdom som framkallas av celler som uttrycker TSHR är endast effektiv när cellerna också uttrycker MHC-klass II-antigen. Dessa resultat ger ett starkt stöd för uppfattningen att ett angrepp, t.ex. en infektion, kan framkalla uttryck av klass II-molekyler på mänskliga sköldkörtelceller och att dessa celler sedan kan fungera som antigenpresenterande celler för att initiera ett autoimmunt svar .
Uttrycket av en costimulerande molekyl för T-celler, CD40, på epitelceller i sköldkörteln tyder på att costimulerande molekyler är tillgängliga för denna åtgärd. Dessutom kan intrathyroidala dendritiska celler och B-celler också fungera som potenta antigenpresenterande celler . Beskrivningen av hypertyreos hos möss som immuniserats med fibroblaster som samuttrycker klass II-molekyler och humana TSH-receptorer ger ytterligare bevis för att celler inte behöver vara ”professionella” antigenpresenterande celler för att presentera antigen så länge de kan förvärva förmågan att uttrycka klass II-molekyler .
6. Bystanderaktivering
För att HLA-klass II-antigenexpression och presentation av antigener skall kunna förverkligas måste det finnas en lokal kränkning som utlöser svaren. Som nämnts ovan kan detta ske i form av en direkt kränkning av sköldkörteln genom en virusinfektion av sköldkörtelcellerna eller av immunceller. Även ankomsten av aktiverade T-celler i sköldkörteln kan kanske initiera en sådan serie händelser hos en mottaglig person med lämplig immunrepertoar . Det finns belägg för att en sådan aktivering av lokala T-celler, som kanske inte är specifika för sköldkörteln, via cytokiner kan utöva en tydlig aktiveringseffekt på inhemska specifika T-celler som är specifika för sköldkörteln. Bevis för sådana biverkningar har erhållits i en djurmodell av virusinducerad autoimmun insulit och experimentell autoimmun tyreoidit .
7. Utlösande och predisponerande faktorer för Graves sjukdom
Flera faktorer som predisponerar för eller initierar Graves hypertyreoidism har föreslagits och inkluderar genetisk mottaglighet, infektion, stress, könssteroider, rökning, graviditet och droger som granskas i avsnitten som följer .
8. Genetisk känslighet
Det finns många epidemiologiska bevis för genetisk känslighet för Graves hypertyreoidism och kronisk autoimmun tyreoidit . Sjukdomarna förekommer ofta i familjer och är vanligare hos kvinnor. Överensstämmelsen hos enäggstvillingar är 20-40 procent. Syskonåterfallsfrekvensen för Graves sjukdom är högre än 10,0 . Det finns ett samband mellan autoimmun sköldkörtelsjukdom och vissa alleler av CTLA-4 (cytotoxiskt T-lymfocyt-antigen/associerat protein 4). I en studie av 379 patienter med Graves hypertyreos i Storbritannien hade 42 procent en viss allel (G-allel) i CTLA-4-genen, jämfört med 32 procent av 363 normala personer. Det finns ett samband med vissa alleler av HLA på kromosom 6. Exempelvis visade en studie av kaukasiska patienter i Nordamerika att HLA-DRB1*08 och DRB3*0202 var förknippade med sjukdomen och att DRB1*07 var skyddande .
9. Infektion
Om infektion var orsaken till Graves hypertyreoidism borde ett identifierbart agens finnas hos majoriteten av patienterna och det borde vara möjligt att framkalla sjukdomen genom att överföra agenset. Möjliga infektioner i själva sköldkörteln (subakut tyreoidit och kongenital rubella) har förknippats med autoimmun sjukdom i sköldkörteln och skulle kunna initiera uttryck av klass II-molekyler . Hepatit C-infektion är en välkänd utlösare av autoimmun sköldkörtelsjukdom när den behandlas med interferonbehandling. Det finns dock inga bevis för att dessa eller andra infektioner eller exponeringar leder direkt till autoimmun sköldkörtelsjukdom .
10. Stress
I jämförelse med normala försökspersoner eller patienter med toxisk nodulär struma uppger patienter med Graves hypertyreoidism oftare en historia av någon typ av psykologisk stress i synnerhet negativa livshändelser, som t.ex. förlust av en maka/make, innan deras hypertyreoidism uppstod . I allmänhet verkar stress framkalla ett tillstånd av immunsuppression, möjligen förmedlat av kortisolets verkan på immunceller. Stressavbrottet kan följas av en återkommande immunologisk hyperaktivitet. Ett sådant svar kan leda till autoimmun sköldkörtelsjukdom hos genetiskt mottagliga personer .
11. Könssteroider
Fler kvinnor utvecklar Graves hypertyreoidism än män, med ett förhållande på ungefär 7:1; en effekt som ofta sägs vara förmedlad på något sätt av mer östrogen eller mindre testosteron . Det finns ett stort antal bevis för att måttliga mängder östrogen ökar den immunologiska reaktiviteten mot självantigener . Det är dock lika troligt att X-kromosomen är källan till den ökade mottagligheten snarare än könssteroider eftersom mottagligheten fortsätter efter klimakteriet. Till exempel har inaktivering av X-kromosomen förknippats med autoimmun sköldkörtelsjukdom .
12. Rökning
Rökning är en riskfaktor för Graves hypertyreoidism (relativ risk cirka 2,0) och en ännu starkare riskfaktor för Graves oftalmopati .
13. Graviditet
Graves sjukdom är ovanlig under graviditet eftersom hypertyreos är förknippad med minskad fertilitet och ökad graviditetsförlust. Dessutom är graviditet en tid av immunsuppression så att sjukdomen tenderar att förbättras när graviditeten fortskrider. Under graviditeten är både T- och B-cellernas funktioner nedsatta, och återväxten från denna immunsuppression kan bidra till utvecklingen av sköldkörtelsjukdom postpartum . Det har också föreslagits att fetal mikrochimerism (närvaron av fosterceller i moderlig vävnad) kan spela en roll i utvecklingen av autoimmun sköldkörtelsjukdom efter födseln . Upp till 30 procent av de unga kvinnorna uppger att de varit gravida under de 12 månaderna innan Graves sjukdom uppstod, vilket tyder på att Graves sjukdom efter förlossning är en förvånansvärt vanlig sjukdom och att graviditet är en viktig riskfaktor hos mottagliga kvinnor .
14. Läkemedel
Jod och jodhaltiga läkemedel som t.ex. amiodaron kan påskynda Graves sjukdom, eller ett återfall i Graves sjukdom, hos en mottaglig individ . Jod kan med största sannolikhet utlösa tyreotoxikos i en befolkning med jodbrist helt enkelt genom att TSHR-Ab kan vara effektivt för att stimulera produktionen av sköldkörtelhormon. Huruvida det finns någon annan utlösande händelse är oklart. Jod och amiodaron kan också skada sköldkörtelcellerna direkt och frigöra sköldkörtelantigen till immunsystemet .
15. Predisponerande och utlösande faktorer för Hashimotos sköldkörtelinflammation
Infektion, stress, könssteroider, graviditet, jodintag och strålningsexponering är de kända möjliga utlösande faktorerna för Hashimotos sköldkörtelinflammation . Mikrochimerism hos foster i mammans sköldkörtel är också en möjlighet .
16. Genetisk känslighet
Det finns en genetisk känslighet för Hashimotos sköldkörtelinflammation, och man har under de senaste åren lärt sig mycket om känslighetsgener för denna sjukdom i synnerhet och för autoimmuna sköldkörtelsjukdomar i allmänhet . Bevis för genetisk känslighet för Hashimotos tyreoidit omfattar följande observationer.
Sjukdomen förekommer ofta i familjer, ibland ensam och ibland i kombination med Graves sjukdom . Risken för återfall hos syskon är >20 . Konkordansgraden hos monozygota tvillingar är 30 till 60 procent trots slumpmässiga kombinationer av T-cellreceptor- och antikropp V-gener vid tidpunkten för rekombination . Det finns ett samband, om än relativt svagt, med vissa HLA-alleler som DR3. Det finns en koppling till vissa alleler av genen för CTLA-4. Thyroglobulingenen har kopplats till autoimmuna sköldkörtelsjukdomar och har föreslagits koda för Tg-former med olika immunreaktivitet .
17. Infektion
Ingen infektion är känd för att orsaka eller ens vara nära förknippad med Hashimotos tyreoidit hos människor , även om tyreoidit kan induceras hos försöksdjur av vissa virusinfektioner . Patienter med subakut granulomatös tyreoidit (som antas vara en virusinfektion) och medfödd röda hund kan ha sköldkörtelantikroppar under några månader efter insjuknandet, och infektionerna kan initiera uttrycket av MHC-klass II-molekyler i sköldkörteln. Ingen av sjukdomarna är dock känd för att vanligen följas av kronisk tyreoidit även om tecken på autoimmunitet i sköldkörteln kan kvarstå .
18. Stress
Stress av olika slag har kopplats till Hashimotos tyreoidit. De föreslagna mekanismerna omfattar induktion av immunsuppression genom icke-antigen-specifika mekanismer, kanske på grund av effekterna av kortisol eller kortikotropinfrisättande hormon på immunceller, följt av immunhyperaktivitet som leder till autoimmun sköldkörtelsjukdom .
19. Könssteroider och graviditet
Mer kvinnor än män har Hashimotos tyreoidit, vilket tyder på en roll för könssteroider. Äldre kvinnor kan dock vara mer benägna att ha Hashimotos tyreoidit än yngre kvinnor, vilket tyder på att närvaron eller frånvaron av östrogen kanske inte är den viktiga faktorn .
En annan möjlig förklaring till den kvinnliga dominansen är skev X-kromosominaktivering, som hittades hos 34 procent av kvinnliga tvillingar med autoimmun sköldkörtelsjukdom och endast 11 procent av kontrollerna . Det är möjligt att självantigenerna på den inaktiverade X-kromosomen inte uttrycks tillräckligt för att möjliggöra tolerans. Under graviditeten sker en markant ökning av CD4+ CD25+ regulatoriska T-celler som leder till minskade funktioner hos både T-celler och B-celler, och återväxten från denna immunosuppression tros bidra till utvecklingen av sköldkörtelinflammation efter födseln . Graviditetsassocierad immunsuppression är förknippad med en övergång till Th2 T-celler och en förändring av cytokinprofilerna .
En mängd lokala faktorer vid gränssnittet mellan immunceller och trofoblast är också kända för att vara viktiga modulerare av immunfunktionen under graviditeten. De trophoblastceller som finns i placenta och som är föremål för moderns immunövervakning fungerar som fysiska barriärer mellan mor och foster och har visat sig uttrycka flera immunmodulerande molekyler, t.ex. HLA-G, FasL och indoleamin 2,3-dioxygenas, samt utsöndra en rad olika cytokiner . HLA-G är en av medlemmarna i MHC-klass I-familjen och är känd för att hämma naturliga mördarcellers funktion och dendritiska cellers mognad. Fas-liganden interagerar med Fas-antigenet och inducerar apoptotisk celldöd hos fosterantigenreaktiva moderliga lymfocyter. Indoleamin 2,3-dioxygenas, som katalyserar tryptofan i lymfocyter, har visat sig vara avgörande för upprätthållandet av allogen graviditet hos mus . Förutom dessa lokala modulatorer påverkar progesteron som produceras av placenta cytokinprofilerna i hela det maternella immunsystemet. Ungefär 20 procent av patienterna med postpartum thyroidit fortsätter att utveckla klassisk Hashimotos sjukdom under senare år .
20. Jodintag
Mild jodbrist är förknippad med lägre prevalens av Hashimotos sjukdom och hypotyreos, medan överdrivet intag är förknippat med högre prevalens . Som exempel kan nämnas att i Kina hittades autoimmun tyreoidit hos 0,3 procent av dem med lätt bristande jodintag och 1,3 procent av dem med överdrivet jodintag .
21. Strålningsexponering
Efter den tragiska kärnkraftsolyckan i Tjernobyl utvecklade de exponerade barnen en hög frekvens av autoantikroppar i sköldkörteln . Allt tyder på att förekomsten av sköldkörtelantikroppar ökar risken för att utveckla sköldkörteldysfunktion . Huruvida bakgrundsstrålning som vi alla utsätts för spelar någon roll för känslighet för autoimmuna sköldkörtelsjukdomar är okänt. I en befolkningsbaserad studie av 4299 personer hade 160 personer en yrkesmässig exponering för joniserande strålning, nästan 60 procent av personerna arbetade i ett kärnkraftverk, medan resten var antingen medicinska eller laboratoriearbetare. Tio procent av de kvinnliga försökspersonerna med strålningsexponering uppfyllde kriterierna för autoimmun sköldkörtelsjukdom (anti-TPO-antikroppar större än 200 IU/mL och hypoechogenicitet på ultraljud) jämfört med 3,4 procent av dem utan exponering. Försökspersoner med mer än fem års exponering för joniserande strålning hade särskilt hög risk .
22. Fetal mikrochimerism
Fetala celler har identifierats inom mammans sköldkörtlar hos patienter med autoimmun sköldkörtelsjukdom. Sådana celler kan initiera transplantat mot värd-reaktioner med sköldkörteln och spela en viktig roll i utvecklingen av Hashimotos tyreoidit. Hittills förblir detta dock hypotetiskt.
23. Autoimmuna egenskaper
Alla former av autoimmunitet i sköldkörteln är förknippade med ett lymfocytärt infiltrat i sköldkörteln. Dessa lymfocyter är till stor del ansvariga för att generera både T- och B-cellsmedierad autoreaktivitet. Andra platser, t.ex. dränerande lymfkörtlar i sköldkörteln och benmärg, kan också innehålla autoreaktiva lymfocyter från sköldkörteln vid AITD. Det initiala autoimmuna svaret från CD4+ T-celler tycks uppreglera sekretionen av interferon-gamma, vilket leder till att uttrycket av MHC II-molekyler på tyreocyter ökar. Detta utlöser sannolikt en expansion av autoreaktiva T-celler och ger upphov till det karakteristiska inflammatoriska svaret, och när sjukdomen fortskrider är thyrocyterna måltavlor för apoptos, vilket resulterar i hypotyreos. En annan bidragande faktor till den observerade hypotyreosen hos patienter med Hashimotos tyreoidit kan vara de cirkulerande TSH-hämmande antikropparna. Graves sjukdom å andra sidan representerar den andra änden av spektrumet där patienterna lider av hypertyreoidism. Aktiveringen av sköldkörtelspecifika CD4+ T-celler leder till rekrytering av autoreaktiva B-celler och till att ett sköldkörtelstimulerande immunsvar bildas via antithyreoida antikroppar .
24. Autoantibodies
24.1. Antikroppar mot sköldkörtelperoxidas (TPO)
Antikroppar mot sköldkörtelperoxidas (TPO) är det viktigaste enzymet i sköldkörteln som katalyserar både jodinerings- och kopplingsreaktionen för syntesen av sköldkörtelhormon. Det är membranbundet och finns i cytoplasma och i hög koncentration på den apikala mikrovillära ytan av thyrocyter. Den har en molvikt på mellan 100 och 105 kDa och var tidigare känd som sköldkörtelmikrosomalt antigen. Flera T- och B-cellsepitoper finns i molekylen, och antikroppssvaret mot TPO är begränsat på nivån för den variabla (V) regionen för den tunga och lätta kedjan i könscellerna.
Anti-TPO-autoantikroppar hittas hos mer än 90 % av patienterna med autoimmun hypotyreoidism och Graves’ sjukdom. Tillsammans med thyroglobulin (TG)-antikroppar är dessa de dominerande antikropparna vid autoimmun hypotyreos (AH). Anti-TPO-antikroppar är huvudsakligen av IgG-klass 1 och IgG4-subklasserna i överskott .
24.2. Antikroppar mot tyroglobulin (TG)
Tyroglobin (TG) är ett 660 kDa glykoprotein som består av två identiska underenheter på 330 kDa vardera. Det utsöndras av sköldkörtelfollikelcellerna i follikellumen och lagras som en kolloid substans i sköldkörtelfolliklarna. Varje TG-molekyl har cirka 100 tyrosinrester, varav en fjärdedel är joderade. Dessa rester kopplas till triiodtyronin (T3) och tyroxin (T4). Sekvensen av humant TG har bestämts . När TSH stimulerar sköldkörtelcellen endocytoseras TG och hydrolyseras i lysosomen, varvid T3 och T4 frigörs. Den exakta placeringen av T- och B-cells epitoper inom TG är osäker .
Thyroglobulin autoantikroppar hittas hos mindre än 60 % av patienterna med lymfocytär tyreoidit och 30 % av patienterna med Graves sjukdom. De är polyklonala och huvudsakligen av IgG-klass med alla fyra subklasser representerade. TSH reglerar cellytans uttryck av TPO och TG genom att ändra transkriptionen av dessa två proteiner, möjligen på genpromotornivå. Dessa effekter efterliknas av autoantikroppar (både blockerande och stimulerande) i serum från patienter med Graves sjukdom .
24.3. Antikroppar mot sköldkörtelstimulerande hormonreceptor (TSH-R)
Thyreoideastimulerande hormonreceptor (TSH-R) är det främsta autoantigenet vid Graves sjukdom och atrofisk tyreoidit. Den är belägen på den basala ytan av follikelceller i sköldkörteln . Vid Graves sjukdom binder sköldkörtelstimulerande antikroppar (TSAbs) till receptorn och stimulerar sköldkörtelcellen att producera en överdriven mängd sköldkörtelhormoner, vilket leder till hypertyreoidism. Hos patienter med atrofisk tyreoidit är den viktigaste antikroppen TSH till sin receptor, vilket förhindrar stimulering av sköldkörtelcellen. Detta resulterar i minskad produktion av sköldkörtelhormon, atrofi av sköldkörteln och det kliniska tillståndet hypotyreos .
24.4. Mekanism för sköldkörtelcellskada
Flera antikropps- och cellmedierade mekanismer bidrar till sköldkörtelskada vid autoimmun sköldkörtelsjukdom. I allmänhet verkar uttrycken av dödsreceptorn CD95 och dödsreceptorliganden CD95L i sköldkörtelvävnaden i fall av Hashimotos tyreoidit vara mycket högre jämfört med deras normala motsvarigheter. Även uttrycket av apoptosens positiva effektorer och caspaserna 3 och 8 samt Bax och Bak tycks vara relativt högt i tyreoiditprover jämfört med kontroller. Detta uttrycksmönster stöder ökad apoptos som den mekanism som ligger till grund för förlusten av tyrocyter vid Hashimotos tyreoidit. Vid Graves sjukdom finns det ett kraftigt förhöjt uttryck av negativa modulatorer av apoptos (cFLIP, Bcl-2 och Bcl-XL). Detta stöder rollen för apoptoshämmande mekanism. Även om det i båda fallen finns ett betydande uttryck av Fas/CD95 och dess ligand är det endast i Hashimotos tyreoidit som thyrocyterna genomgår apoptos. Cytokinernas roll i utvecklingen av autoimmuna sjukdomar har också förklarats . När det gäller Hashimotos tyreoidit, en TH1-sjukdom, tycks cytokinet interferon-gamma spela en avgörande roll för sjukdomens patologi genom att öka uttrycket av caspaser och därigenom göra cellerna känsliga för FAS-medierad apoptos. I den TH2-medierade Graves sjukdom däremot reglerar cytokinerna IL4 och IL-10 uttrycket av två antiapoptotiska proteiner Bcl-XL och cFLIP, vilket ger motståndskraft mot Fas-medierad apoptos. Detta bevisar att TH1- och TH2-cytokinerna spelar en viktig roll i utvecklingen av autoimmuna sjukdomar.
24.5. B-cellsresponser
Thyroglobin (TG) och TPO-antikroppar förekommer i mycket hög koncentration hos patienter med Hashimotos tyreoidit och primärt myxödem. Dessa antikroppar är mindre vanliga men fortfarande frekventa vid Graves sjukdom, medan TPO- snarare än TG-antikroppar är frekventa vid postpartumthyreoidit . Båda antikropparna är delvis begränsade till IgG4-subklassen . TG-antikroppar förmedlar vanligtvis antikroppsmedierad cytotoxicitet (ADCC), medan TPO-antikroppar bildar terminala komplementkomplex i sköldkörteln. Cellmedierad skada kan vara nödvändig för att TPO-antikroppar ska få tillgång till sitt antigen och bli patogena .
24.6. T-cellsrespons
Både CD4+ och CD8+ T-celler förekommer i sköldkörtelns lymfocytära infiltrat med en övervikt av CD4+ celler. Det finns en ökning av aktiverade T-celler som uttrycker markörer som HLA-DR. Cytokiner som IL-2, interferon-gamma, tumörnekrosfaktor, IL-4, IL-6, IL-2, IL-10, IL-12, IL-13 och IL-15 produceras av lymfocyterna med viss variation mellan patienterna. Sköldkörtelceller uttrycker MHC-klass II och fungerar som antigenpresenterande celler (APC). Uttryck av ICAM-1, LFA-3 och MHC-klass I från thyrocyter förstärks av IL 1, tumörnekrotisk faktor och interferon-gamma . Detta svar ökar de cytotoxiska T-cellernas förmåga att förmedla lysis.
Humoral immunitet förvärrar cellmedierad skada både genom direkt komplementfixering (TPO-antikroppar) och genom ADCC . Komplementangrepp som initieras via den klassiska eller alternativa vägen försämrar sköldkörtelcellernas metaboliska funktion och får dem att utsöndra IL-1, IL-6, reaktiva syremetaboliter och prostaglandiner. Alla dessa förstärker den autoimmuna processen .
24.7. Diagnos av autoimmun sköldkörtelsjukdom
Diagnos av AITD baseras på kliniska särdrag och stödda laboratorieundersökningar. Patienten kan vara eutyreoid, hypotyreoid eller hypertyreoid beroende på sjukdomstyp och sjukdomsstadium. AITD upptäcks genom att mäta cirkulerande antikroppar mot TPO och TG. Ett negativt test för båda antikropparna utesluter AITD, eftersom 98 % av patienterna är positiva för någon av antikropparna. TPO Ab är mer specifikt och känsligt än TG Ab vid diagnos av autoimmun hypotyreoidism. Förhöjt TSH med TPO-antikroppar är den gyllene standarden för diagnos av kronisk Hashimotos tyreoidit. TSH Abs som stimulerar TSH-R vid Graves sjukdom mäts för att förutsäga neonatal tyrotoxikos. De kan mätas med hjälp av sköldkörtelreceptoranalyser eller bioassays.
24.8. Autoimmun sköldkörtelsjukdom och neoplasmer
Tyroidit och sköldkörtelantikroppar finns hos en fjärdedel till en tredjedel av patienterna med sköldkörtelcancer . Förut existerande Hashimotos tyreoidit är den största riskfaktorn för utveckling av non-Hodgkins lymfom i sköldkörteln . Studier har också visat att det finns en ökad frekvens av autoimmun tyreoidit hos kvinnor med bröstcancer .
24.9. Autoimmun sköldkörtelsjukdom och njursjukdom
Endokrina avvikelser har rapporterats hos patienter med njursjukdomar . Sköldkörteldysfunktion orsakar anmärkningsvärda förändringar i glomerulära och tubulära funktioner och i elektrolyt- och vattenhomeostas . Ur klinisk synvinkel bör det nämnas att både hypotyreos och hypertyreos åtföljs av anmärkningsvärda förändringar i ämnesomsättningen av vatten och elektrolyter samt i den kardiovaskulära funktionen .
25. Slutsats
Autoimmun sköldkörtelsjukdom uppstår som ett resultat av ett komplext samspel mellan genetiska och miljömässiga faktorer. Sjukdomen uppstår på grund av att autoreaktiva lymfocyter undgår tolerans. Både cellmedierade och humoral responser bidrar till vävnadsskador vid autoimmun sköldkörtelsjukdom. Diagnosen av AITD baseras på kliniska drag och laboratorieundersökningar som stöds. AITD har förknippats med neoplasm och njursjukdomar.
Acknowledgments
Författarna vill tacka all personal vid avdelningen för patologi, Moi Teaching, and Referral Hospital för deras hjälp under skrivandet av denna översikt.