Cancer Prevention & Current Research

admin 0 Comments Articles

Cancer Prevention & Current Research

Cushings syndrom till följd av ektopisk ACTH-produktion har rapporterats i samband med olika maligna tumörer. Vanligast ses det i samband med neuroendokrina tumörer som småcellig lungcancer (står för cirka 50 % av fallen av ektopiskt ACTH-syndrom ), karcinoidsyndrom och medullärt sköldkörtelkarcinom . Det har också setts i fall av adenokarcinom i lungan, bröstet, prostatan och bukspottkörteln. Ektopiskt ACTH-syndrom är uppenbart hos cirka 2 till 5 % av patienterna med småcellig lungcancer och förekommer i både begränsade och omfattande sjukdomsstadier. Ektopiskt ACTH-syndrom har alltid en dålig prognos om det inte är förknippat med karcinoidsyndrom.

Patienter diagnostiseras med ektopiskt ACTH-syndrom om de har kliniska tecken och symtom på överdriven kortikosteroidproduktion och minst två av följande kriterier: spontan hypokalemi (kalium < 3.2 mmol/l), plasmakortisolnivå > 660 nmol/l med förlust av dygnsvariation och/eller avsaknad av undertryckbarhet med dexametason, plasma ACTH-nivå > 22 pmol/l och fri kortisolnivå i urinen dygnet runt > 400 nmol/dygn . Utöver dessa tester är provtagning av ACTH-nivåer i sinus petrosus inferior en invasiv teknik som ibland används för att skilja mellan ektopiskt ACTH-syndrom och Cushings sjukdom (Cushings syndrom på grund av hypofysadenom) . Se tabell 2 för en sammanfattning av de undersökningar som används för att fastställa de olika orsakerna till Cushings syndrom.

Det bör noteras att kliniska tecken på Cushings syndrom inte alltid är uppenbara vid ektopiskt ACTH-syndrom, där endast metaboliska avvikelser förekommer hos vissa patienter. Ektopiskt ACTH kan därför efterlikna Conns syndrom (primär hyperaldosteronism), förutom att koncentrationerna av aldosteron och renin i plasma är låga. Detta återspeglar den snabba uppkomsten av allvarlig hyperkortisolism till en nivå där det finns en betydande korsreaktivitet vid mineralokortikoidreceptorn (aldosteron) i njuren.

Patienter med ektopiskt ACTH-syndrom har en hög incidens av infektion, diabetes och hypertoni till följd av steroidöverskott. Döden beror alltid på tumörtillväxt, men infektion (neutropen och icke-neutropen) har ofta noterats som dödsorsak. Studier tyder på att ektopisk ACTH-produktion är en negativ prognostisk faktor, även om orsaken till detta är oklar. Möjligheter är en ökad risk för infektion och diabeteskomplikationer och kanske att ACTH-överskott signalerar en mer aggressiv cancer.

Behandlingsstrategier omfattar behandling av den underliggande cancern, behandling av den endokrina avvikelsen och behandling av komplikationer (infektion, diabetes och hypertoni). I en fallserie av 14 patienter med småcellig lungcancer och ektopiskt ACTH-syndrom (fem med sjukdom i begränsat stadium, nio med sjukdom i extensivt stadium) , sågs objektiva tumörsvar på kemoterapi hos tre patienter (fullständigt svar hos två, partiellt svar hos en). Medianöverlevnaden var 10 och 5 månader hos patienter med sjukdom i begränsat respektive extensivt stadium, och medianöverlevnaden för hela gruppen av 14 patienter var 5½ månad. I en annan studie av 10 patienter med småcellig lungcancer som kunde bedömas med avseende på hormonsvar på kemoterapi sågs fullständigt, partiellt eller inget hormonsvar hos två, fem och tre patienter. Medianöverlevnaden var endast 3,57 månader, vilket visar de dåliga utsikterna för denna sjukdom. Kemoterapi har visat sig förbättra medianöverlevnaden hos patienter med metastaserad småcellig cancer , men det finns inga belägg för att det förbättrar överlevnaden hos patienter med småcellig cancer och ektopisk ACTH-produktion.

Det har funnits fallrapporter som instämmer i denna dåliga prognos. Den ena gällde en 69-årig patient med ACTH-sekreterande neuroendokrin karcinom i Ampulla of Vater och levermetastaser, där patienten avled efter fyra månader trots administrering av kombinerad kemoterapi med irinotekan-cisplatin . En annan var en 48-årig patient med neuroendokrin cancer i sigmoidkolon och levermetastaser, där patienten dog av neutropenisk sepsis efter två cykler av palliativ kemoterapi . Det faktum att överlevnaden är så dålig hos dessa patienter gör att man måste ifrågasätta om kemoterapi överhuvudtaget har någon betydande inverkan på överlevnaden. Det finns dock några fallrapporter där patienterna klarar sig bättre. En av dem gällde en 55-årig kvinna som hade genomgått total tyreoidektomi 20 år tidigare och som sedan utvecklade ektopiskt ACTH till följd av återfall med metastaser som drabbade lungor, ben och mediastinal- och nackkörtlar . Behandling med kinashämmaren vandetanib resulterade i en radiologisk, biokemisk och klinisk förbättring inom två månader efter behandlingen. En annan fallrapport gällde en 27-årig kvinna med ACTH-sekreterande, dåligt differentierat neuroendokrint pankreascancer med metastaser i äggstockar och bäcken, som behandlades med omfattande kirurgi (partiell pankreatektomi, splenektomi, bilateral ooforektomi och excision av peritoneala knölar) följt av kemoterapi . Efterföljande bäcken nodal recidiv inträffade 19 månader efter operationen och detta svarade inte på andra linjens kemoterapi.

Andra behandlingar för att förbättra symtom på grund av ektopisk ACTH-produktion inkluderar läkemedel för att minska binjurarnas endogena steroidproduktion, såsom metyrapon , ketokonazol , aminoglutettimid och somatosatinanaloger . Ablation av binjurarna (genom mitotan, embolisering eller binjurektomi) är ett annat behandlingsalternativ för att minska den endogena steroidproduktionen. Kontroll av diabetes och blodtryck är viktig och kräver noggrann övervakning.

Metyrapon hämmar binjurebarkens steroidsyntes genom att hämma enzymet steroid 11β-hydroxylas och därefter minskar detta omvandlingen av 11-deoxycortisol till den mer potenta glukokortikoiden kortisol. Det har visat sig ge klinisk, hormonell och biokemisk förbättring hos patienter med ektopiskt ACTH-syndrom. I en fallserie resulterade metyrapon som gavs i en medeldos på 4000 mg/dag (intervall 1000-6000 mg/dag) i en minskning av kortisolnivåerna hos 13 av 18 (70 %) patienter med ektopiskt ACTH-syndrom. Kortisolnivåerna minskade från en mediannivå på 1023 nmol/l (intervall 823 – 6354 nmol/l) till < 400 nmol/l. Läkemedlet tolererades väl och de vanligaste biverkningarna var övergående hypoadrenalism och hirsuitism.

Somatostatinanaloger har också visat sig lovande när det gäller att uppnå hormonella förbättringar vid karcinoidtumörer. I en studie behandlades två patienter med ACTH-syndrom på grund av lungkarcinoidtumörer med den långverkande somatostatinanalogen SMS 201-995 (Sandostatin) . En patient hade en 50-procentig minskning av ACTH i serum, vilket uppnåddes inom 4 timmar efter en enda dos på 50 mcg. Hos den andra patienten bibehölls en klinisk och biokemisk remission i 10 veckor med 100 mcg tre gånger dagligen.

I en annan studie har ketokonazol visat sig ge kliniska, hormonella och biokemiska svar. Femton patienter med ektopiskt ACTH-syndrom bedömdes kunna svara på ketokonazol som gavs i en daglig dos som varierade från 400 till 1200 mg. Efter start av ketokonazol förbättrades hypokalemi hos 13 av 14 bedömningsbara patienter, även om endast fem kunde avbryta kaliumtillskott och kaliumkonserverande läkemedel. Metabolisk alkalos svarade fullständigt hos 8 av 11 bedömningsbara patienter. Sju av 10 bedömningsbara patienter med ny eller försämrad diabetes hade förbättrad glykemisk kontroll, och hos en av patienterna kunde insulin eller orala hypoglykemiska läkemedel avbrytas. Alla åtta bedömningsbara patienter med ny eller försämrad hypertoni hade förbättrad blodtryckskontroll, även om blodtryckssänkande medel kunde avbrytas hos endast en patient. Det hormonella svaret bedömdes med hjälp av fria kortisolnivåer i urin hos 12 patienter, med ett fullständigt svar (normalisering av fria kortisolnivåer i urin) hos fem patienter och ett partiellt svar hos tre patienter. Det bör noteras att patienterna fick samtidig kemoterapi, vilket gör det svårt att avgöra om kemoterapi eller ketokonazol hade åstadkommit svaret. Av betydelse är att hos dem som har ett hormonsvar på ketokonazol finns ett otillräckligt steroidrespons på stress (t.ex. infektion). Detta har lett till rekommendationen att underhållskortikosteroider bör ges till dem som har normaliserat sina hormoner och att tidig steroidersättning bör ges vid stress hos dem som har ett partiellt hormonsvar . Detta bör också vara praxis för dem som behandlas med andra läkemedel som används för att minska den endogena steroidproduktionen, t.ex. metyrapon och aminoglutettimid.

Sammanfattningsvis skulle behandlingen av ektopiskt ACTH-syndrom på grund av malignitet baserat på nuvarande evidens vara följande: brådskande remiss till onkologi för bedömning och för övervägande av att påbörja en aktiv onkologisk behandling; övervägande av terapier för att minska den endogena steroidproduktionen; ge steroidersättning vid fullständiga hormonsvar och vid tillfällen av fysiologisk stress vid partiella hormonsvar; tidig behandling av misstänkt infektion; aktiv hantering av glukosintolerans och hypertoni. Detta är ett tvärvetenskapligt problem som kräver medverkan av endokrinologi, onkologi, klinisk biokemi, histopatologi, radiologi och specialiteter inom den palliativa vården. Även om randomiserade kontrollerade studier helst skulle utvärdera de berörda åtgärderna är det osannolikt att de är genomförbara med tanke på att sjukdomen är sällsynt och att de uppgifter som hittills lämnats bygger på fallserier. I stället kommer framtida bevis sannolikt att erhållas genom att man antar en nationell ram av rekommendationer för praxis och granskar resultaten i enlighet med detta.