Dekonstruktion av däggdjurens termoreglering

Först på listan är den neurala temperatursensormekanismen. Avkänningsapparaten är i stort sett i stort sett fri. Identifikationen av den värmeaktiverade TRPM2 som är funktionell i feberreaktionen utgör bara början på upptäcktsvägen. Andra värmekänsliga TRP-jonkanaler kan vara inblandade, och delta via ännu inte upptäckta skarvvarianter som inte reagerar på kända farmakologiska reagenser (6). Pan-null knockout-djur kommer med stor sannolikhet att visa kompensation eftersom termoreglering är en sådan fylogenetiskt djupt rotad överlevnadsmekanism. När det gäller känselavkänning kommer den hjärninterna avkänningen att vara central, men perifer modulering kommer också att vara av betydelse, så att den perifera inmatningen till de GABAergiska vLPO-neuronerna som beskrivs av Zhao et al. (3) måste identifieras och funktionellt dekonstrueras. Värmesensorer behöver inte vara beroende av jonotropa receptorer för något särskilt krav på fysiologin, i motsats till t.ex. mekanotransduktion av hårceller i innerörat, som är beroende av hastigheten på den mekano-elektriska transduktionen. Långsammare signalsystem kommer att räcka: till exempel termiskt känsliga G-proteinkopplade receptorer och till och med termiskt känsliga enzymatiska signalsystem.

För det andra handlar det om robustheten hos den hämmande karaktären hos den GABAergiska överföringen i de nya kretsarna. Zhao et al. (3) beskriver en GABAergisk signalmekanism som det preoptiska områdets neuronala termo-responsiva elementet i den krets de upptäcker. Via GABA signalerar dessa neuroner till DMD-neuroner, en viktig målpopulation som också är GABAergisk. Membranhyperpolarisering i dessa neuroner, som svar på GABA, bestämmer dessa neuroners termoreglerande funktion. Deras membranhyperpolarisering kommer att vara kritiskt beroende av deras interna kloridjonkoncentration, som hålls på en låg nivå som en funktion av den kloridextruderande transportmolekylen KCC2 (Kaliumkloridtransportörmedlem 5) (7, 8). KCC2 är det enda kloridextruderande transportsystemet i mogna CNS-nervceller. Ett robust och kontinuerligt robust genuttryck av KCC2 i de GABAergiska DMD-neuronerna är därför av yttersta vikt för funktionen av denna krets. Hur dessa neuroner upprätthåller sitt KCC2-genuttryck kommer att vara intressant att ta reda på eftersom felfunktion i denna krets är en händelse som skulle försämra den homeostatiska stresstoleransen och därmed överlevnad och överlevnadsfördelar. Brist på KCC2-uttryck ligger till grund för kronisk smärta, epilepsi, traumatisk hjärnskada och andra neuropsykiatriska tillstånd (7, 9), och för att gynna alla dessa är det intressant att få veta hur de termoreglerande GABAergiska neuronerna upprätthåller sitt robusta KCC2-genuttryck på en konstant nivå, medan neuronerna i de ovan nämnda tillstånden lättare kan bli ”kretsbrytare” via förhöjda interna kloridnivåer, vilket gör den GABAergiska överföringen ineffektiv.

Det tredje är feberreaktion. Vi kan nu fråga oss hur dessa neurala system reglerar feber och hur de regleras av feber, med tanke på den evolutionära överlevnadsfördel som feber medförde som en kraftfull komponent i antiinfektiösa försvarsmekanismer.

Fjärde är homeostatiskt svar på andra termiska påfrestningar. Som ett besläktat tillstånd till feber gäller samma fråga som i det tredje ämnet för hyper- och hypotermi framkallad av endogena och Betydande icke inkrementella framsteg mot att klarlägga neurala kretsmekanismer för däggdjurs värmereglering, som nyligen presenterades i artikeln av Zhao et al. utgör en viktig milstolpe. externa tillstånd: för de förstnämnda kommer man att tänka på sköldkörtelrubbningar och immunmedierade tillstånd, för de sistnämnda på läkemedelsinducerade och klimatframkallade tillstånd. Ett mycket relevant externt klimatrelaterat tillstånd är hypertermi till följd av överhettning, som alltid åtföljs av uttorkning. Denna praktiska fråga leder oss in på området för flera sjukdomsutjämnande stressfaktorer, t.ex. samtidig uttorkning, natriumbrist och hypertermi, och den respektive roll som det nyupptäckta hypotalamiska värmesensor- och värmeregleringsmaskineriet spelar för att försvara sig mot flera stressfaktorer (10).

Femte är den medicinska betydelsen för översättningslära. Hyper- och hypotermi är också fruktade medicinska tillstånd som orsakar betydande sjuklighet och dödlighet på intensivvårdsavdelningar. Kunskap om molekylär avkänning och neurala kretsmekanismer i hypotalamiska termosensorer och termoregleringsmaskineriet kan med tiden vägleda oss mot transformativa medicinska förebyggande och behandlingsmetoder som kommer att minska sjuklighet och dödlighet på grund av termisk dysreglering.

Sjätte är den mänskliga klimakteriets termiska obalans. Betydande sjuklighet, mindre allvarlig men som drabbar ett större antal människor, är förknippad med (pre)menopausal termisk dysreglering hos kvinnor (11), som vi kanske kan behandla på ett förbättrat sätt när vi gör större framsteg när det gäller att förstå de grundläggande neurala termoregleringsmekanismerna.

Sjunde är sexuell dimorfism av människans termiska upplevelse. Ökad insikt i hypotalamiska termosensorer och termoreglerande mekanismer kommer att hjälpa oss att bättre förstå människans psykofysiska reaktioner på termiska signaler som skiljer sig mellan män och kvinnor (11). Detta ger utsikter till ett slut på ”termostatkriget” i hemmet och på arbetsplatsen.

Attonde är neuropeptiderna. Det identifierade ökade genuttrycket av neuropeptider genom värme kan testas med avseende på deras modulerande effekt på värmesensorer, värmereglering, energiförbrukning, beteendeeffekter och, vilket är viktigt, relaterade fysiologiska jämvikts- och instinktiva beteenden. När receptorer för dessa neuropeptider har identifierats finns det fler transformativa upptäckter att göra, i linje med ett rationellt styrt framgångsrecept.

Nionde är utvecklingen av molekylära och neurala kretsar. Dessa studier lägger en rationell grund för att identifiera och dekonstruera vad som skiljer homeotermiska från icke-homeotermiska djur på molekylär, neurosensorisk och neurokretsnivå.

Tio är vinterdvala. Dessa studier lägger en rationell grund för att studera mekanismerna och effekterna av vinterdvala på dessa neurala system, och hur denna nyligen identifierade neurala organisation kan delta i regleringen av vinterdvala.

Flera metodologiska kommentarer ges här som en coda eftersom detta senaste icke inkrementella språng i vår förståelse har baserats på ett resursstarkt utnyttjande av kraftfull ny metodik, sakkunnigt anpassad till ett undersökningsområde som hade blivit ganska statiskt.

Zhao et al. (3) använde Ca++-dynamik som surrogat för att mäta neuronal aktivitet som upptäcktes med det genetiskt kodade Ca++-indikatorproteinet, GCaMP6. Det finns nu andra kraftfulla genetiskt kodade indikatorproteiner som kan användas för att övervaka olika aspekter av neural aktivering i intakta djur. Spänningsaktiverade fluorescerande proteiner gör det möjligt att upptäcka snabba förändringar i membranspänningen som en direkt indikator på aktivering eller inaktivering av neuroner (12, 13). Dessutom kan aktivitetsberoende intracellulära signalkaskader avbildas, t.ex. CaMKII och MAP-kinas, ERK (14, 15). GABAergiska och glumatergiska neuroner aktiverades eller inaktiverades med hjälp av opto- eller kemogenetik i Zhao et al:s artikel (3), men deras fascinerande resultat väcker frågan: Vad skulle bli följden om dessa neuroner raderades, antingen med hjälp av ett snabbt verkande neuralt toxin eller ett långsamt verkande protein som inducerar neurodegeneration baserat på felveckning? Som en spännande metod för att åstadkomma de- eller hyperpolarisering av de berörda neuronerna, och i allmänhet av alla neuroner som misstänks påverka värmesensorer eller värmereglering, skulle man kunna använda sig av magnetisk aktuatorteknik (16, 17), som möjliggör en omedelbar förändring av den neurala aktiveringen, beroende på den enkla närvaron av ett magnetfält, vilket gör detta tillvägagångssätt helt icke-invasivt.