Dihydropyridin-kalciumkanalblockers roll vid behandling av hypertoni och kardiovaskulär sjukdom – en uppdatering
Nyligen framkomna bevis talar för att kalciumkanalblockerare (CCB), och i synnerhet dihydropyridin-medel (DHP), spelar en central roll vid behandling av hypertoni och kardiovaskulär sjukdom. Vi granskar här resultaten av nyligen genomförda prövningar, systematiska översikter och metaanalyser som motbevisar resultaten av den enda, men ändå mycket uppmärksammade, tidigare ogynnsamma metaanalysen.1 I de senaste rapporterna framstår CCB:erna som effektiva och säkra blodtryckssänkande medel som påtagligt minskar risken för cerebrovaskulära och kardiovaskulära händelser och som även kan ha gynnsamma effekter på njurarna. Eftersom de flesta hypertensiva patienter behöver mer än ett medel för att uppnå rekommenderade mål för blodtrycket (BP),2,3 finns det således starka argument som ofta talar för att inkludera en CCB i kombinationen.
Antihypertensiv effekt
Antaliga jämförande studier har visat att CCB i allmänhet är minst lika effektiva som andra klasser av antihypertensiva medel. Nifedipin gastrointestinal therapeutic system (GITS), till exempel, uppnådde blodtryckssänkningar liknande dem av co-amilozid i studien Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT) hos hypertensiva patienter med minst en ytterligare kardiovaskulär riskfaktor4 . I Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), i en något liknande patientpopulation, sänkte alla amlodipin, lisinopril och klorthalidon blodtrycket i liknande utsträckning: även om de systoliska blodtrycksnivåerna efter fem år var 0,8 mmHg högre i amlodipingruppen än i klorthalidongruppen (p=0.03), var det diastoliska blodtrycket efter 5 år betydligt lägre (0,8 mmHg, p<0,001).5 I Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) (amlodipin, med tillägg av perindopril vid behov jämfört med atenolol, med tillägg av bendroflumetiazid vid behov) var blodtrycksvärdena lägre under hela studien hos de patienter som fick amlodipinbaserad behandling snarare än atenololbaserad behandling.6
I VALUE-studien (Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation), hos hypertonipatienter med hög kardiovaskulär risk, visade sig amlodipinbaserad behandling vara betydligt effektivare när det gäller att kontrollera blodtrycket än behandling baserad på angiotensin AII-receptorblockeraren (ARB) valsartan.7 Med de amlodipinbaserade regimerna uppnåddes en bättre kontroll av blodtrycket inom en månad efter det att behandlingen påbörjades7 och även om en delstudie med 24 timmars ambulatorisk blodtrycksmätning (ABPM) visade liknande minskningar av blodtrycket under 24 timmar efter ett års behandling med båda behandlingsregimerna, tenderade blodtrycket nattetid under de sista timmarna av doseringsintervallet att vara lägre med CCB:n.8 Blood Pressure Lowering Treatment TrialistsÔÇÖ Collaboration översikt av 27 randomiserade studier visade också på jämförbar antihypertensiv effekt för CCB jämfört med andra medel.9
Patienter med högt saltintag svarar bra på CCB på grund av deras diuretiska och natriuretiska egenskaper, i motsats till de som får ACE-hämmare eller ARB. Nifedipin i en dos av 90 mg (i form av GITS-preparatet med förlängd frisättning) var lika effektivt som 50 mg hydroklortiazid i en cross-over-studie i en grupp av 10 milda hypertoniker som behandlades under en åttaveckorsperiod10 . Sannolikt begränsade de flesta patienterna i VALUE inte sitt saltintag, vilket kan förklara effekten av amlodipinbaserade jämfört med valsartanbaserade behandlingar i den studien.
Effekter på stroke
Sedan Syst-Eur-studien visade på en dramatisk minskning av strokefrekvensen med 42 % jämfört med placebo,11 har CCB identifierats som effektiva blodtryckssänkande medel hos patienter med cerebrovaskulär sjukdom. Jämfört med placebo sänker CCBs den relativa risken för stroke med 38-39 %.9,12 Denna minskning är betydligt större än de 19 % som uppnås med betablockerare, vilket är hälften av vad som förväntades av tidigare hypertonistudier.13 Dessutom, även om strokeincidensen i kontrollgruppen varierade avsevärt mellan de enskilda prövningarna, observerades en trend mot en minskning med CCB-behandling i de flesta av dem, även om den uppnådde signifikans i endast en, NORDIL-studien (Nordic diltiazem), med diltiazem jämfört med ett diuretikum/betablockerare.14 Alla DHP-preparat som studerades minskade dock konsekvent strokerisken. I den randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studien A Coronary disease Trial investigating Outcome with Nifedipine GITS (ACTION), där nifedipine GITS jämfördes med placebo, sågs signifikanta minskningar på 28 % och 27 % av incidensen av stroke eller transitorisk ischemisk attack (TIA) i både totalpopulationen och den hypertoniska undergruppen.15 Hos de hypertoniska patienterna minskade dessutom nifedipin GITS signifikant med 33 % jämfört med placebo förekomsten av försvagande stroke (se tabell 1).16 Däremot förknippades verapamil, både i studien Controlled ONset Verapamil INvestigation of Cardiovascular Endpoints (CONVINCE)17 och Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis Study (VHAS)18 , med en ökad strokeincidens jämfört med den aktiva komparatorn (atenolol/hydroklorothiazid respektive klorthalidon). Det bör dock noteras att både CONVINCE och VHAS hade otillräcklig effekt och att resultaten från INternational VErapamil SR-Trandolapril Study (INVEST)19 (se nedan) visade på en minskad risk för stroke med verapamil-baserad jämfört med betablockerbaserad behandling.
En metaanalys av ett antal studier, inklusive de där CCB:er jämfördes med konventionell behandling (diuretika eller betablockerare)20,21 visade också att CCB:er ger ett bättre skydd mot dödlig och icke-dödlig stroke än de äldre medlen. I den tidigare rapporten20 beaktades nio CCB-studier för vilka, när de kombinerades, oddskvoten (OR) för stroke var 0,92 (95 % konfidensintervall (KI): 0,84-1,01, p=0,07). Efter att ha uteslutit den enda studien (CONVINCE) av de nio som använde en CCB utan DHP var OR för stroke 0,9 och uppnådde signifikans (95 % KI: 0,82-0,98, p=0,02). I den senare publikationen21 lades studien Systolic Hypertension in the Elderly Long-term Lacipidine (SHELL) och INVEST till. SHELL visade att lacidipin och klorthalidon var lika effektiva22 , medan minskningen av stroke i INVEST gynnade den CCB-baserade strategin framför den betablockerarbaserade strategin.19 Det är därför inte förvånande att Staessen och medarbetare 2005 fann en ännu större skyddseffekt för CCB, vilket ökade fördelen jämfört med äldre medel från 7,6 % till 8 % (p = 0,03).21 Även denna senaste analys inkluderade dock inte ASCOT, där den CCB-baserade behandlingen signifikant minskade med 25 % av andelen patienter som fick en första dödlig eller icke-dödlig stroke.6
I översikten från Blood Pressure Lowering Treatment TrialistsÔÇÖ Collaboration har CCB inte bara visat att de är överlägsna diuretika/betablockerare när det gäller att förebygga stroke, utan också minst lika effektiva som ACE-hämmare.9,12 Dessutom omfattade översikten från TrialistsÔÇÖ 2003 och 2005 varken ASCOT, INVEST eller VALUE. VALUE (amlodipin jämfört med valsartan) visade en trend mot en minskning med den CCB-baserade behandlingen med 15 % (hazardkvot (HR) 1,15 (0,98-1,35), p=0,08) av andelen patienter som drabbas av en första dödlig eller icke-dödlig stroke.7
Därmed kan publikationerna från 2005 från både Staessen21 och Blood Pressure Lowering Treatment TrialistsÔÇÖ Collaboration9 ha underskattat CCB:s överlägsna skyddseffekt mot stroke i jämförelse inte bara med betablockerare/diuretika utan även ARB:er.
Effekter på kardiovaskulära händelser
I metaanalysen från 2003 av Staessen och medarbetare fann man inga signifikanta skillnader i poolade ORs mellan CCB- och konventionella behandlingsgrupper när det gäller dödlighet, kardiovaskulär död, alla kardiovaskulära händelser och hjärtinfarkt20 . I denna metaanalys ingick dock varken VALUE7 och ASCOT,6 som tidigare nämnts, eller ACTION15 och CAMELOT.23 I 2005 års uppdatering21 konstaterades att i dessa nyare studier var användningen av DHP CCB förknippad med en minskad risk för hjärtinfarkt (MI) jämfört med antingen placebo (som i CAMELOT) eller en ARB (som i VALUE).
I VALUE-studien visade sig den amlodipinbaserade regimen vara betydligt effektivare än den som var baserad på valsartan när det gäller att minska incidensen av dödlig och icke-dödlig hjärtinfarkt (se figur 1).7 Denna fördel hängde troligen samman med den amlodipinbaserade strategins bättre antihypertensiva effekt, särskilt under de första månaderna av behandlingen. För samma nivå av blodtryckskontroll fanns det dessutom ingen signifikant skillnad mellan behandlingarna när det gäller det primära sammansatta effektmåttet kardiell morbiditet och mortalitet, eller när det gäller dödlighet av alla orsaker, även om incidensen både av sjukhusinläggning för hjärtsvikt och nytillkommen diabetes båda var signifikant lägre i den valsartangrundade gruppen.24 Resultaten gav därför inget stöd för VALUEÔÇÖ:s primära hypotes, dvs. att valsartan, för samma nivå av blodtryckskontroll, skulle vara effektivare än amlodipin när det gäller att minska kardiell morbiditet och mortalitet. Båda behandlingsstrategierna tolererades väl; ödem och hypokalemi var betydligt vanligare i amlodipingruppen och yrsel, huvudvärk och diarré rapporterades oftare i valsartangruppen. Angina var också vanligare med den ARB-baserade strategin.
I ACTION-studien tilldelades patienter med behandlad stabil angina pectoris nifedipin GITS (60 mg en gång dagligen) eller placebo.15 Uppföljningen var fullständig till 97,3 %. Det fanns inga signifikanta skillnader mellan grupperna i frekvensen av det primära effektmålet (kombinationen av dödsfall, akut MI, refraktär angina pectoris, ny uppenbar hjärtsvikt, försvagande stroke och perifer revaskularisering. Det fanns heller ingen skillnad mellan grupperna när det gäller den primära säkerhetspunkten (dödsfall, hjärtinfarkt och stroke), vilket understryker säkerheten hos nifedipin GITS. Det fanns också, i ACTION, en 11-procentig minskning av den kombinerade frekvensen av dödsfall, större kardiovaskulära händelser, revaskularisering och koronarangiografi (en fördefinierad sekundär slutpunkt; p=0,001) (se figur 3) och en signifikant 29-procentig minskning av frekvensen av ny uppenbar hjärtsvikt (p=0,02). ACTION visar därför att nifedipin GITS hos patienter med symtomatisk angina och stabil CAD är säkert och minskar behovet av koronarinterventioner och förekomsten av hjärtsvikt.
CAMELOT-studien23 jämförde effekterna av amlodipin eller enalapril jämfört med placebo på kardiovaskulära händelser hos patienter med angiografiskt dokumenterad CAD och normalt blodtryck. Båda de aktiva behandlingarna sänkte blodtrycket i samma utsträckning. Trots detta var tiden till en större kardiovaskulär händelse betydligt längre med amlodipin än med enalapril eller placebo, och jämfört med placebo minskade amlodipin de negativa kardiovaskulära händelserna med 31 %, koronar revaskularisering med 27 % och sjukhusvistelse på grund av angina pectoris med 42 %.
Men även om den nyare metaanalysen av Staessen et al.21 verkar tyda på att nifedipin GITS inte har samma skyddande effekt som amlodipin mot hjärtinfarkt, bör det betonas att patienterna i VALUE7 behandlades enligt ett målblodtryck medan patienterna i CAMELOT var normotensiva;23 ACTION utformades för att avgöra om nifedipin GITS har en gynnsam inverkan på det kliniska utfallet på lång sikt för patienter med stabil angina pectoris och det definierades inte någon målblodtrycksnivå.15 Detta skulle förklara den uppenbara överlägsenheten hos amlodipin jämfört med nifedipin GITS om, som Staessen et al. påpekade,20,21 enbart en sänkning av blodtrycket är tillräcklig för att förklara alla de observerade kardiovaskulära fördelarna med blodtryckssänkande medel.
Staessengruppens uppdatering från 200521 inkluderade inte ASCOT,6 förmodligen på grund av att den publicerades för sent för att kunna beaktas. De primära målen för den blodtryckssänkande delen (BPLA) av denna prospektiva multicenterstudie var att jämföra effekten på icke-dödlig hjärtinfarkt och dödlig kranskärlssjukdom (CAD) av den antihypertensiva standardbehandlingen (betablockerare (atenolol) med tillsats av ett diuretikum (bendroflumetiazid) efter behov) med en modernare behandling (en CCB (amlodipin) med tillsats av en ACE-hämmare (perindopril) efter behov).6 Patienter som kom i fråga hade hypertoni och minst tre andra kardiovaskulära riskfaktorer. Studien avbröts i förtid efter 5,5 årÔÇÖ medianuppföljning eftersom CCB/ACE-hämmaren jämfört med den atenololbaserade regimen resulterade i färre icke-dödliga hjärtinfarkter och dödlig CAD (10 %, inte signifikant), lägre dödlighet av alla orsaker (15 %, pÔëñ0,005) (se figur 2), färre kranskärlshändelser (15 %, pÔëñ0,005), alla kardiovaskulära händelser och ingrepp (15 %, pÔëñ0.001), kardiovaskulär dödlighet (24 %, pÔëñ0,005) och nytillkommen diabetes (30 %, pÔëñ0,001) samt den tidigare nämnda minskningen av dödlig och icke-dödlig stroke (25 %, pÔëñ0,001).6 Dessa resultat visar att den amlodipinbaserade terapin gav en fördel jämfört med terapin baserad på atenolol när det gäller alla viktiga kardiovaskulära målpunkter, dödlighet av alla orsaker och nytillkommen diabetes. ASCOT är faktiskt den enda interventionsstudie mot högt blodtryck där en signifikant skillnad i total dödlighet har påvisats mellan aktiva behandlingar, i detta fall till förmån för den CCB-baserade behandlingen.
De kardiovaskulära fördelarna med DHP CCB:er kan åtminstone delvis bero på förbättringar av endotelfunktionen, vilket visades i studien Evaluation of Nifedipine and Cerivastatin On Recovery of coronary Endothelial function (ENCORE).25 I denna studie, hos 343 patienter som genomgick perkutana kranskärlsinterventioner, förbättrade sex månaderÔÇÖ nifedipinbehandling den koronära endotelfunktionen i det mest förträngda segmentet. Effekten var särskilt tydlig hos patienter som samtidigt tog ACE-hämmare.
Effekter på njurarna
I ALLHAT var nedgångshastigheten i njurfunktionen (mätt som lutningen av serumkreatininets reciprokvärde över tiden) signifikant lägre i den amlodipinbaserade gruppen än i den grupp som fick klorthalidonbaserad behandling (p<0,001), även om incidensen av njurinsjuknande i slutstadiet var liknande.5 ASCOT visade en signifikant minskning med den amlodipinbaserade behandlingen av nytillkommen njurfunktionsnedsättning som var tydlig efter 2 år; skillnaden mellan behandlingsgrupperna fortsatte att öka under resten av studien.6 Denna fortsatta och ökande fördel över tid tyder på en roll för skyddsmekanismer som inte är direkt relaterade till blodtryckssänkningen. Det finns dessutom belägg för att dihydropyridin CCB:er har gynnsamma effekter på endotelfunktion och fibros i njuren, som möjligen sträcker sig till tubuli, mikrocirkulation och mesangiala podocyter.25
CCB:er i kombinationsterapi
CCB:er är mycket effektiva antihypertensiva medel. Som monoterapi, vilket visades i både VALUE7- och INSIGHT4-studierna, är CCB:er dock otillräckliga för att uppnå målvärdet för blodtrycket hos 50-70 % av patienterna, och därför behövs kombinationsbehandling.
Tillägget av ett tiaziddiuretikum till pågående DHP CCB-baserad terapi visade sig vara effektivt och säkert i både VALUE7- och ALLHAT-studierna.5 En stor minoritet av patienterna i VALUE behandlades också framgångsrikt med amlodipin i kombination med betablockad.6 Dessutom stöder resultaten från studien Nifedipine and Candesartan Combination (NICE Combi)27 användningen av en CCB/ARB-kombination. I NICE Combi visade sig lågdoskombinationsbehandling med nifedipin och kandesartan med kontrollerad frisättning ge bättre kontroll av blodtrycket och njurskydd än upptitrerad monoterapi med kandesartan. CCB användes också som tilläggsbehandling i de flesta av de viktiga studierna av ARB vid diabetisk nefropati.28 Kombinationer av CCB och ACE-hämmare utnyttjar styrkorna hos båda medlen samtidigt som de minskar förekomsten av klasspecifika biverkningar, särskilt ödem, och stöds av data från INVEST19 , ASCOT6 och ENCORE I25 . Även om många kliniker för närvarande väljer en ACE-hämmare eller en ARB först och sedan lägger till ett diuretikum eller en CCB (eller vice versa), finns det alltså lika goda argument för att inleda behandlingen med en CCB/ACE-hämmare eller en CCB/ARB-kombination.
Slutsats
Ett antal nyligen genomförda studier och metaanalyser har genomgående visat att CCB:er är effektiva och säkra blodtryckssänkande medel som minskar kardiovaskulär sjuklighet och mortalitet. DHP CCBs minskar signifikant risken för stroke och, hos patienter med angina pectoris, minskade risken för hjärtsvikt och behovet av koronarangiografi. Dessa fynd undanröjer därför tidigare farhågor om användningen av dessa medel som förstahandsbehandling vid hypertoni. Effekten och säkerheten hos DHP CCBs talar för att de bör ingå i alla kombinationsbehandlingar som används för att behandla hypertonipatienter. Ôûá