DSM in Animal Nutrition & Health
Förlust
Det viktigaste kliniska tecknet på K-vitaminbrist hos alla djurslag är försämrad blodkoagulation (Griminger, 1984b). Andra kliniska tecken är låga plasmaprotrombinnivåer, ökad koagulationstid och blödning. I sin allvarligaste form orsakar brist på K-vitamin subkutana och inre blödningar som kan vara dödliga. Mikroorganismer i vommen syntetiserar stora mängder K-vitamin, och en brist ses endast i närvaro av en metabolisk antagonist, t.ex. dikumarol från möglig sötklöver (Melilotus officinalis; M. alba). Dikumarol är en svampmetabolit som produceras från substrat i sötklöverhö, som är vanligt förekommande på de norra slätterna i Förenta staterna och i Kanada. Kumarinerna i färsk sötklöver är inte aktiva eftersom de är bundna till glykosider. De aktiveras när sötklöver behandlas felaktigt (Vermeer, 1984). Detta tillstånd, som kallas ”sötklöverförgiftning” eller ”hemorragisk sötklöversjuka”, har orsakat ett stort antal dödsfall bland djur. De drabbade djuren kan dö av blödning efter en mindre skada eller till och med av en till synes spontan blödning. Dicumarol passerar genom placentan hos dräktiga djur, och nyfödda djur kan drabbas omedelbart efter födseln. Alla studerade djurarter har visat sig vara mottagliga, men förgiftningsfallen har främst gällt nötkreatur och, i mycket begränsad omfattning, får. Anti-vitamin K-toxicitet har observerats hos får som fått Ferula communis brevifolia-pulver (Tligui et al., 1994) och hos nötkreatur som fått hö av söt vernal (Anthoxanthum odoratum) (Pritchard et al., 1983). En sort av sötklöver (Melilotus dentata) med låg kumarinhalt finns tillgänglig för användning som foder. kliniska tecken på dikumarolförgiftning avser de blödningar som orsakas av misslyckad blodkoagulation. Det första utseendet på den kliniska sjukdomen varierar kraftigt och beror i stor utsträckning på dikumarolinnehållet i den särskilda sötklöver som utfodras och på djurets ålder. Om dikumarolhalten i fodret är låg eller varierande kan djuren konsumera fodret i flera månader innan tecken på sjukdom uppträder. I ett försök med kalvar orsakades dikumarolförgiftning genom utfodring med naturligt förstört sötklöverhö som innehöll minst 90 mg dikumarol per kg (40,8 mg/lb) (Alstad et al., 1985). Den minsta tid som krävdes för att utveckla kliniska tecken på K-vitaminbrist hos dessa kalvar var tre veckor. Ett fall av förgiftning av sötklöver hos mjölkkor i Kalifornien (Puschner et al., 1998) orsakades av utfodring med sötklöverensilage som innehöll dikumarol som producerats av mögelangrepp. Symtomen var bl.a. subkutana blödningar, blödningar från könsorganen, svaghet och död. Andra rapporterade symtom är subkutana blödningar och koagulering i bröstet, nacken och höfterna, stelhet och hälta, tråkigt, slöt beteende och bleka slemhinnor. Dicumarol har rapporterats orsaka reproduktionssvikt vid utfodring i subkliniskt toxiska nivåer. Dicumarolförgiftning kan reverseras genom administrering av K-vitamin. Parenteralt K1-vitamin var en effektiv behandling för kalvar i doser på 1,1, 2,2 och 3,3 mg per kg (0,5, 1 och 1,5 mg per lb) kroppsvikt. Andra forskare har rapporterat att injektioner av K1-vitamin var effektiva vid behandling av sötklöverförgiftning hos nötkreatur, men att injektioner av K3-vitamin (menadion) inte var det (Casper et al., 1989). Pritchard et al. (1983) rapporterade att stora orala doser av K1-vitamin var effektiva vid behandling av sötklöverförgiftning hos nötkreatur, men att K3-vitamin gav mindre konsekventa resultat när det gäller protrombintiden. Detta kan återspegla en större antagonism av dicumoral mot menadion. En annan vanlig orsak till inducerad K-vitaminbrist inom veterinärmedicinen är oavsiktlig förgiftning av djur med warfarin (ett syntetiskt kumarin som används som gift för gnagare). De första kliniska tecknen kan vara stelhet och hälta på grund av blödning i muskler och leder. Hematom, epistaxis eller gastrointestinal blödning kan observeras. Döden kan inträffa plötsligt utan några preliminära tecken på sjukdom och orsakas av spontan massiv blödning eller blödning efter skada, kirurgi eller förlossning. DeHoogh (1989) rapporterade att två möjliga tidiga embryodödsfall inträffade och att en ko aborterade på grund av sötklöverförgiftning.
Mätning av koagulationstid eller protrombintid har använts för att utvärdera K-vitaminstatus och anses vara ett ganska bra mått på K-vitaminbrist. Förlängning av koagulationstiden i avsaknad av leversjukdom tyder på K-vitaminbrist. Ytterligare klargörande av en brist kan tillhandahållas genom analyser för specifika K-vitaminberoende faktorer eller genom det snabba svaret på administrering av K-vitamin. För närvarande bedöms K-vitaminstatus genom mätning av plasmakoncentrationen av en eller flera av de K-vitaminberoende koagulationsfaktorerna, protrombin (faktor II), faktor VII, faktor IX eller faktor X (Suttie, 1991). På senare tid har plasmaosteokalcin föreslagits som det känsligaste indexet för K-vitaminstatus hos djur och människor (Vermeer et al., 1995).
I experimentellt framkallad dikumarolförgiftning, ”hemorrhagisk sötklöversjukdom”, rapporterade Alstad et al. (1985) att den normala protrombintiden är lika med eller mindre än 20 sekunder. Brist på K-vitamin kännetecknades av protrombintider på mer än 40 till 60 sekunder, och vid allvarlig brist kan protrombintiden vara så lång som 5 till 6 minuter.
Förstärkningsöverväganden
Så länge som naturliga K-vitaminkällor (dvs, gröna bladväxter) är tillräckligt höga i kosten och (eller) bakteriesyntesen i vommen och tarmkanalen förblir funktionell, är det inte nödvändigt att komplettera kosten med K-vitamin för att förhindra brist (Perry et al., 1968). Förutom dikumarol finns andra K-vitaminantagonister som vissa sulfonamidantibiotika, mykotoxiner (T-2-toxin) och warfarin. Plötsliga eller allvarliga förändringar av mikrofloran i vommen eller tarmen kan leda till förlust av en utmärkt källa till vitamin K. Tillägg av vitamin K är motiverat när vit eller gul sötklöver är en viktig foderkälla. Marks (1975) observerade att den vanligaste orsaken till K-vitaminbrist inom veterinärmedicinen är oavsiktlig förgiftning av husdjur med warfarin. Tillskott av K-vitamin kan vara till hjälp vid korrigering av K-vitaminbrist orsakad av mykotoxiner, särskilt T-2-toxin. K-vitaminantagonister ökar boskapens behov av K-vitamin. Vid justering av vitamin K-berikningsnivåerna i fodret behövs en lämplig säkerhetsmarginal för att förhindra brist och möjliggöra optimala resultat. Vitamin K-antagonister inkluderar användning av vissa antibiotika och sulfa-läkemedel. Sulfonamider och antibiotika med dåligt spektrum kan praktiskt taget sterilisera tarmens lumen (McDowell, 2000). Mykotoxiner, till exempel aflatoxin, är giftiga ämnen som produceras av mögel. Tillskott av K-vitamin kan vara till hjälp för att korrigera K-vitaminbrist vid aflatoxinos. Nelson och Norris (1961) visade att inkluderandet av 0,1 % sulfaquinoxalin ökade kycklingens behov av kompletterande K-vitamin med fyra till sju gånger. Genom att förändra tarmmikrofloran förlorar man en utmärkt källa till K-vitamin. Stabiliteten hos de naturligt förekommande källorna till vitamin K är dålig. Stabiliteten hos de vattenlösliga menadionsalterna är dock tillfredsställande i multivitaminpremixer utan spårmineraler (Frye, 1978). Basiska pH-förhållanden påskyndar förstörelsen av menadionsalter. Lösliga eller lättlösliga basiska mineralsubstanser bör därför inte ingå i multivitaminpremixer som innehåller menadion. K-vitamin i form av MSB eller MSBC är mycket känsligt för fukt och spårmineraler, känsligt för ljus och basiskt pH och måttligt känsligt för reduktion och surt pH. Kolinklorid är särskilt destruktivt för K-vitamin, med en genomsnittlig månatlig förlust på 34-38 % för MSBC och MPB när de förvaras i en vitaminpremix med kolin. Värme, fukt och spårmineraler ökar destruktionshastigheten för menadionsalter i både pelleterat och extruderat foder (Hoffmann-La Roche, 1981). Av dessa skäl rekommenderas större mängder K-vitamin i premixer som innehåller stora mängder kolinklorid och vissa spårmineraler, särskilt när premixer exporteras eller lagras under en längre tid (Schneider, 1986).
Vitaminsäkerhet
Toxiska effekter av K-vitaminfamiljen yttrar sig främst i form av hematologiska och cirkulatoriska störningar. Det är inte bara artvariation som påträffas, utan djupgående skillnader observeras i de olika K-vitaminföreningarnas förmåga att framkalla en toxisk reaktion (Barash, 1978). De naturligt förekommande formerna av vitamin K, phyllokinon och menakinon, är icke-toxiska vid mycket höga doser. De syntetiska menadionföreningarna har dock gett upphov till toxiska effekter när de har utfodrats till människor, kaniner, hundar och möss i för stora mängder. Den toxiska kostnivån av menadion är minst 1 000 gånger högre än behovet i kosten (NRC, 1987). Menadionföreningar kan säkert användas i låga halter för att förhindra att en brist utvecklas, men bör inte användas för att behandla ett hemorragiskt tillstånd. Den parenterala LD50 för menadion eller dess derivat är 200 till 500 mg per kg (91 till 227 mg per lb) kroppsvikt hos vissa arter och doser på 2 till 8 mg per kg (0,9 till 3,6 mg per lb) kroppsvikt har rapporterats vara dödliga hos hästar. Sådana uppgifter finns inte tillgängliga för idisslare (NRC, 1989).