Effekterna av att avbryta långtidsbehandling med alendronat i klinisk praxis
ORIGINAL ARTIKEL
Effekterna av att avbryta långtidsbehandling med alendronat i klinisk praxis
Efeitos da retirada do uso prolongado de alendronato na prática clínica
André Gonçalves da SilvaI; José Gilberto H. VieiraI,II; Ilda Sizue KuniiI; Janaína Martins de LanaI; Marise Lazaretti-CastroI
IBone Metabolism Unit, Disciplin of Endocrinology, Universidade Federal de São Paulo, Escola Paulista de Medicina (Unifesp/ EPM), São Paulo, SP, Brasilien
IIFleury Institute, Brasilien
Korrespondens till
ABSTRACT
Objektiv: Att bedöma benomsättningsmarkörer (BTM) och benmineraltäthet (BMD) efter avbrytande av alendronatbehandling som använts i fem eller fler år.
SUBJEKTER OCH METODER: 40 patienter (pt) med postmenopausal osteoporos som behandlats med alendronat (10 mg/d) i minst fem år (grupp 1, G1) fick sin medicinering avbruten. Grupp 2 (G2): 25 pt som behandlats med alendronat i minst ett år. Grupp 3 (G3): 23 behandlingsnaiva osteoporotiska pt. BMD utvärderades i G1 och G2 vid baslinjen och efter 12 månader. Nivåerna av kollagen typ I tvärbunden C-telopeptid (CTX) och prokollagen typ 1 N-terminal propeptid (P1NP) mättes hos alla patienter vid baslinjen och hos G1 och G2 var tredje månad under 12 månader. Data analyserades med hjälp av ANOVA på rangord och Mann-Whitney-test.
RESULTAT: De genomsnittliga BMD-värdena i G1 och G2 skilde sig inte åt under uppföljningen. Dock förlorade 16 pt (45,7 %) i G1 och en (5,2 %) i G2 BMD (P < 0,001). BTM vid baslinjen skiljde sig inte mellan G1 och G2, och båda var lägre än G3. En signifikant ökning av BTM-nivåerna upptäcktes hos G1 pt efter tre månader, men inte hos G2.
KONKLUSION: Den observerade BMD-förlusten och BTM-ökningen efter alendronatavbrott innebär att benomsättningen inte var övertryckt och att alendronatavbrott kanske inte är säkert.
Nyckelord: Bone mineral density; bone turnover markers; alendronate discontinuation; osteoporosis.
RESUMO
OBJETIVO: Avaliar a evolução dos marcadores de metabolismo ósseo (MMO) e da densidade mineral óssea (DMO) após cinco anos de uso de alendronato em mulheres osteoporóticas na pós-menopausa.
SUJEITOS E MÉTODOS: 40 kvinnor (pct) med osteoporos, i pós-menopausa, som använde alendronato (10 mg/dia) under minst fem år (Grupo 1 – G1) fick använda bisfosfonato suspenso. Grupp 2 (G2): 25 kvinnor som är i en menopaus och som använder alendronat (10 mg/dag) under minst 1 år. Grupo 3 (G3): 23 pct osteoporóticas, kontroller ainda sem tratamento. G1 och G2 underkastade sig en bedömning av DMO med DXA (basalt och efter 12 månader av uppföljning). Alla pct samlade in basala CTX- och P1NP-prover, och G1 och G2 genomgick kvartalsvisa CTX- och P1NP-provtagningar under ett år. Resultaten analyserades med hjälp av ANOVA på rangord och Mann-Whitney.
RESULTAT: De genomsnittliga BMD-nivåerna varierade inte i G1 eller G2 under studien, men 16 procent (45,7 %) i G1 och 1 procent (5,2 %) i G2 uppvisade en kliniskt signifikant BMD-minskning (P < 0,001). Grundnivåerna av CTX och P1NP skiljde sig inte åt mellan G1 och G2, men båda var lägre än G3-nivåerna. I G1 observerades en signifikant ökning av CTX och P1NP efter 3 månader. CTX- och P1NP-nivåerna i G2 förblev stabila under hela uppföljningen.
KONKLUSION: Det verkar inte finnas något överdrivet undertryckande av benmetabolismen i klinisk praxis. Det är inte säkert att tillfälligt avbryta alendronat efter långvarig användning.
Deskriptorer: Marcadores de metabolismo ósseo; densidade mineral óssea; alendronato; osteoporose.
INLEDNING
Postmenopausal osteoporos (PMO) är en kronisk, progressiv sjukdom där benresorptionen överstiger bildningen, vilket resulterar i en nettominskning av benmassan och en försämring av mikroarkitekturen. Det breda kliniska spektrumet av osteoporos sträcker sig från asymtomatisk benförlust till invalidiserande frakturer som ökar den offentliga hälso- och sjukvårdsbördan över hela världen (1). Bisfosfonater är de mest förskrivna läkemedlen för behandling av osteoporos, och flera kliniska prövningar har dokumenterat en minskning av förekomsten av kotfrakturer, andra frakturer än ryggradsfrakturer och höftfrakturer hos äldre kvinnor med måttlig till hög risk (2). Dessa läkemedel är analoger till oorganiskt pyrofosfat och har en unik verkningsmekanism som innebär att de fäster hårt vid benytorna, särskilt där benresorptionen är mer intensiv. De frigörs sedan långsamt när benet resorberas av osteoklaster, vilket blockerar de signaler som organiserar den ruffiga gränsen och hämmar benresorptionen av dessa celler (3). Alendronatnatrium är en av de mest potenta orala bisfosfonaterna. Detta läkemedel har visat sig öka benmassetätheten och minska risken för frakturer när det används kontinuerligt under långa perioder; publicerade data har visat på ihållande terapeutiska effekter på bentäthet och remodellering under upp till tio års användning (4).
Farmakokinetiska studier visar att bisfosfonater kvarstår i benmatrixen i många år, och inkorporerade bisfosfonatmolekyler förblir inaktiva, tills benet som innehåller dem resorberas. Halveringstiden för alendronat liknar halveringstiden för benmineral, cirka tio år (5). Således kan skelettverkan av alendronat och andra bisfosfonater kvarstå under långa perioder efter det att behandlingen avbrutits. Detta har lett till att vissa utövare har föreslagit en ”drug holiday”, eller ett tillfälligt avbrytande av läkemedlet, under vilken patienterna fortfarande skulle vara skyddade från ökad benomsättning och frakturer (6). Det saknas dock uppgifter om utvecklingen av benomsättningen kort efter avbrytande av behandlingen. Vissa studier har visat en ökning av markörer för benomsättning ungefär ett år efter utsättning (4,5), men förhållandet mellan denna observation och en eventuell ökning av frakturfrekvensen är oklart. I en nyligen genomförd randomiserad kontrollerad studie av 1099 kvinnor som fick alendronat under i genomsnitt fem år fann man faktiskt liknande risker för frakturer under de följande fem åren bland de patienter som slumpmässigt byttes till placebo jämfört med fortsatt behandling (5). Andra studier med långvarig användning av alendronat (4) och risedronat (7) visade inte heller någon högre risk för allvarliga biverkningar.
Trots dessa data har bisfosfonaternas antiresorptiva egenskaper och långa halveringstid genererat teoretisk oro för eventuell övertryckning av benomsättningen, sedan de första studierna med alendronat (8). Odvina och medarbetare. (9) rapporterade nio fall av ihållande, spontana, icke-ryggmärgsfrakturer under långtidsbehandling med alendronat. Sex av dem uppvisade antingen fördröjd eller utebliven frakturläkning, från tre månader till två år under behandlingen. Oro relaterad till en högre risk för icke-härdande lesioner i käken hos patienter som får högdos intravenös bisfosfonatbehandling (10) erbjuder ytterligare en anledning till varför åtminstone tillfälligt avbrytande av läkemedlet kan vara ett önskvärt alternativ efter flera års användning.
Syftet med studien var att bedöma effekterna av ett 12-månaders avbrott av alendronat på benomsättningsmarkörer (BTM) och benmineraltäthet (BMD) hos postmenopausala osteoporotiska patienter med långtidsbehandling (minst 5 år) med alendronat på en benmetabolismenhet.
METODER
Subjekt
Från april 2006 till juni 2007 inbjöds 42 konsekutiva postmenopausala kvinnor (ålder 71,0 ± 6,7 år) som stod på kontinuerlig alendronatbehandling i minst fem år (10 mg/dag, regelbundet tillhandahållet av den brasilianska regeringen) i vår praktik att delta i studien, under deras uppföljningsbesök på benmetabolismenheten. Fyrtio av dessa patienter gick med på att delta och utgjorde grupp 1 (G1). Samtliga patienter fick avbryta alendronatbehandlingen vid baslinjen och hade uppföljningsbesök under ett år. Kvinnor med lågt kalciumintag fick tillskott i en dos som var tillräcklig för att uppnå 1000 mg/dag. Alla patienter fick kolekalciferol (1000 IE/dag) under denna period. Samtidigt rekryterades 25 konsekutiva osteoporotiska patienter, parade efter ålder (70,6 ± 6,9 år), som hade använt alendronat regelbundet i minst ett år och högst fyra år, och som utgjorde grupp 2 (G2). Dessa patienter fortsatte att använda bisfosfonat under uppföljningsperioden och följde samma protokoll som G1 när det gäller tillskott av kalcium och kolekalciferol. Grupp 3 (G3; kontroller) bestod av 23 åldersbestämda (70,0 ± 6,8 år), nyligen diagnostiserade och obehandlade, postmenopausala osteoporotiska patienter. Alla patienter lämnade skriftligt informerat samtycke och protokollet godkändes av institutionens etiska kommitté.
Design
För att följa benomsättningen hos patienter som fortfarande stod på alendronatbehandling (G2) och hos patienter som hade avbrutit alendronatbehandlingen (G1) samlades fasteblodprover in vid baslinjen och var tredje månad under ett år för att mäta benresorptionsmarkören kollagen typ I tvärbunden C-telopeptid (CTX) och benbildningsmarkören procollagen typ 1 N-terminal propeptid (P1NP). Alla prover samlades in tidigt på morgonen och analyserades omedelbart eller förvarades vid -20ºC fram till analysen. För att följa variationer i D-vitaminstatus som skulle kunna störa resultaten mätte vi också 25-hydroxivitamin D-nivåerna (25OHD) hos G1-patienterna vid baslinjen och efter 12 månader. Parathormon (PTH) och joniserat kalcium bestämdes hos G1- och G2-patienter vid baslinjen och efter sex och tolv månader. För att tillhandahålla referensvärden för obehandlade osteoporotiska patienter i liknande ålder samlades baslinjeprover för CTX och P1NP in från G3-patienter.
BMD i ländryggen och proximala lårbenet mättes med dual-energy x-ray absorptiometry (DXA; DPX-L, Lunar, USA) hos 35 patienter i G1 och 19 patienter i G2 vid baslinjen och i slutet av uppföljningsperioden. Variationskoefficienten (CV %) för DXA mätt in vivo var 1,0 % för ländryggen och 1,5 % för det proximala lårbenet.
Laboratorieutvärdering
Både BTM och BMD mättes med hjälp av kommersiella kit (Chemoluminescence, Elecsys-analysatorer; Roche Diagnostic, Indianapolis, IN, USA). För CTX var intra-assay CV% 4,6 % och inter-assay CV% 4,7 %. För P1NP var CV% inom analysen 1,7 % och CV% mellan analyserna 2,7 %. Utvärdering av 25-hydroxivitamin D (25OHD) utfördes med ett kommersiellt kit (Nichols Institute Diagnostics, CA, USA) baserat på kemoluminescens (intra-assay CV% var 16,5 %; inter-assay CV% var 9,7 %). Referensvärden hämtades från litteraturen. Intakt PTH analyserades med hjälp av en egen immunofluorometrisk analys, med ett referensvärde på 10-70 pg/mL (11). Joniserat kalcium bedömdes med en automatisk elektrolytanalysator (AVL 984-S, Minnesota, USA), med ett normalvärde på 1,20 till 1,40 mM.
Statistisk analys
Alla deltagare i grupp 1 och 2 ingick i analysen. Vi jämförde den genomsnittliga procentuella förändringen från baslinjen i BMD i ländrygg och proximalt lårben separat för varje grupp, med hjälp av parade t-test. Endast BMD-förluster på minst 2,8 % i ländryggen och 4,2 % i lårbenet betraktades som kliniskt signifikanta (enligt ISCD-rekommendationerna för vår enhet) (12). Baserat på dessa kriterier jämförde vi incidensen av benförlust mellan baslinjen och efter ett års uppföljning med hjälp av chi-två-testet. Alla värden presenteras som medelvärde ± standardavvikelse (SD). Baslinjenivåer och slutliga 25OHD-nivåer i G1 jämfördes med hjälp av parat t-test. Variation inom grupperna i markörer för benomsättning, PTH- och kalciumnivåer under uppföljningsperioden analyserades med hjälp av ANOVA på rangord; resultaten transformerades i logaritmiska värden när så var lämpligt. Spearman rangkorrelationskoefficient användes för att jämföra kumulativ BMD-variation i G1 och G2 med CTX- och P1NP-variation samt D-vitamin-, PTH- och kalciumstatus. Alla analyser genomfördes i programvaran SPSS 16.0 (SPSS Inc., USA) och programvaran StatView 5.0 (SAS institute Inc., USA).
RESULTAT
Baseline-karakteristika för patienter som använde eller tidigare hade använt alendronat visas i tabell 1. Även om BMD-nivåerna var högre hos G1 jämfört med G2-patienterna vid baslinjen och efter ett år, observerade vi ingen statistiskt signifikant skillnad mellan de genomsnittliga BMD-nivåerna vid baslinjen eller efter ett års uppföljning i någon av grupperna. Under uppföljningen förlorade dock 45,7 % av G1-patienterna kliniskt BMD i ländryggen, lårbenshalsen eller båda. Bland de patienter som fortfarande tog läkemedlet (G2) observerade vi BMD-förlust hos endast en (5,2 %, tabell 2). Endast en G1-patient rapporterade en handledsfraktur efter ett trauma med hög energi under studien. Det fanns inga rapporterade frakturer i G2 under denna period.
Värden för markörer för benomsättning hos G1-, G2- och G3-patienterna under uppföljningen visas i figurerna 1 (CTX) och 2 (P1NP). Under studien uppvisade G1-patienterna en signifikant förhöjning av CTX-nivåerna jämfört med baslinjen efter tre månaders uppföljning. Jämfört med 3-månadersnivåerna observerade vi ingen ytterligare statistiskt signifikant förhöjning av CTX-nivåerna efter 6, 9 eller 12 månaders uppföljning; även efter ett år var CTX-värdena fortfarande signifikant lägre än kontrollnivåerna (G3). Benbildningsmarkören P1NP visade en liknande förhöjning hos G1-patienterna efter tre månaders uppföljning. Vi observerade en kontinuerlig förhöjning av P1NP-nivåerna efter 6, 9 och 12 månader, med P1NP-nivåer som motsvarade dem hos G3-patienter efter nio månader. Hos G2-patienterna var CTX- och P1NP-nivåerna stabila och liknade baslinjen under hela uppföljningsperioden och var också lägre än hos obehandlade kontroller.
De genomsnittliga PTH-nivåerna hos G1- och G2-patienterna förblev nära baslinjen under uppföljningen (tabell 3). Ett liknande mönster, utan statistiskt signifikant skillnad från baslinjen, observerades för nivåerna av joniserat kalcium i G1 och G2 (tabell 3). På samma sätt förblev 25OHD-nivåerna (ng/mL) hos G1-patienterna stabila efter ett års uppföljning (28,1 ± 12,1 respektive 27,3 ± 8,4; P = icke-signifikant).
Vi hittade ingen signifikant korrelation mellan BMD-variation och CTX-, P1NP-, PTH-, kalcium- eller 25OHD-nivåer under studien. Det fanns ingen statistiskt signifikant skillnad mellan gruppen med eller utan kliniskt signifikant BMD-förlust och CTX- och P1NP-nivåerna vid baslinjen, och ingen skillnad observerades heller mellan CTX- eller P1NP-nivåerna under uppföljningsperioden och prevalensen av BMD-förlust.
DISKUSSION
Bisfosfonater ökar BMD genom att bromsa benomvandlingen och låta den sekundära mineraliseringen fortskrida, vilket i sin tur leder till ökat benmineralinnehåll (11). Genom att hämma osteoklasternas verkan (och därmed benresorptionen) verkar bisfosfonater, t.ex. alendronat, som minskar BTM-nivåerna och ökar BMD. Även om förändringar i BMD och BTM inte helt och hållet kan förklara den observerade minskningen av frakturrisken med alendronatbehandling (13,14), är dessa de viktigaste prediktorerna för frakturrisk i klinisk praxis och de lättast mätbara surrogaten för behandlingsrelaterad effekt vid osteoporos. Med tanke på potentialen för kvarvarande effekter av alendronat efter utsättning, liksom möjligheten att erbjuda ”drug holidays”, kan periodiska mätningar av BMD och BTM efter utsättning av långvarig alendronatbehandling vara användbara verktyg för att övervaka den persisterande antiresorptiva effekten.
I vår studie observerades högre BMD-nivåer hos G1- jämfört med G2-patienterna, vilket troligen avspeglar den längre behandlingstiden i den förstnämnda gruppen. Även om genomsnittlig BMD var likadan som vid baslinjen i slutet av studien i G1 och G2, minskade BMD med en kliniskt signifikant mängd hos 45,7 % av patienterna under det första behandlingsåret, men endast hos 5,2 % av patienterna vid kontinuerlig behandling. Benresorptionsmarkörer hos G1-patienterna ökade under uppföljningsperioden, men förblev lägre än i kontrollgruppen även efter ett år, vilket tyder på delvis upplösning av effekten. Markörer för benbildning återgick däremot till kontrollnivåerna och visade därmed på en fullständig upplösning av effekten. Detta sista resultat är svårare att tolka. Våra data stämmer överens med andra studier som har föreslagit att en ihållande hämning av benresorptionen sker i kanske några år när alendronatbehandlingen (~10 mg/d) avbryts (15) (16). Svaret på avbrytande av alendronatbehandling skiljer sig tydligt från den snabba ökningen av benomsättningen när östrogenbehandling avbryts (15). Liknande reaktioner observerades efter utsättning av risedronat (13).
Efter ett års uppföljning var 25OHD-nivåerna hos G1-patienterna inte signifikant annorlunda än vid baslinjen. Eftersom det finns en betydande säsongsvariation i 25OHD-nivåerna på högre breddgrader, som är nära förknippad med säsongsbundna nivåer av ultraviolett (UV)-B-strålning (17), kan betydande variationer i 25OHD-nivåerna missas med årliga mätningar. Vår grupp studerade UV-strålningens påverkan på produktionen av 25OHD hos den äldre befolkningen i samma stad som i denna studie (18) och fann en säsongsvariation i 25OHD-nivåerna som starkt korrelerade med PTH-nivåerna när de separerades till årets årstider. Sekundär hyperparatyreoidism, som bestämdes av höga PTH-serumkoncentrationer och normal kalcemi, förekom hos 35,7 % av patienterna på sommaren och 70 % på vintern.
Trots dessa uppgifter observerade vi ingen signifikant variation i serumkalcium- eller PTH-nivåer hos G1- eller G2-patienterna under uppföljningen. Alla G1- och G2-patienter fortsatte att använda D-vitamin (1 000 IE/dag) och kalcium (när det dagliga intaget var under 1 000 mg/dag) under observationsperioden. Dagligt tillskott av 800-1000 IU/dag av D-vitamin kunde höja 25OHD-nivåerna i andra studier och förhindra D-vitaminbrist och sekundär hyperparatyreoidism (19). Dessa data, utöver den observerade stabiliteten av BTM hos G2-patienterna under uppföljningen, minimerar möjligheten av betydande variation i benomsättningen hos våra patienter, eller säsongsbundenhet i våra resultat.
Då kalcium och D-vitamin kan undertrycka BTM och maximera responsen på bisfosfonater (11), skulle ett sådant tillskott kunna vara ansvarigt för den ihållande undertryckningen av benomsättningen som observerades efter utsättande av bisfosfonat hos G1-patienterna. I en systematisk genomgång av litteraturen har Bischoff-Ferrari och cols. (20) att i förhållande till enbart kalcium eller placebo minskade D-vitamintillskott (700-800 IE/dag) den relativa risken (RR) för höftfrakturer med 26 % (95 % konfidensintervall – KI, 0,61 0,88) och den relativa risken för alla andra frakturer än ryggradsfrakturer med 23 % (95 % KI, 0,68 0,87). Oavsett D-vitamindosen var dock nedgången i BMD efter utsättning av alendronat i andra studier lägre än den som observerades efter utsättning av östrogen (15), raloxifen (21) eller intermittent parathormon (22). På samma sätt kontrasterar den gradvisa BTM-förhöjning som observerades i vår studie efter utsättning av alendronat mot de skarpa och omedelbara ökningar som vanligtvis ses efter utsättning av östrogen, raloxifen eller parathormon (5), vilket tyder på en kvarstående effekt av alendronat.
Som nämnts ovan har vår studie framgångsrikt visat att långvarig alendronatexponering leder till persistens av minskad benomsättning efter utsättning, även vid ett års uppföljning. Minskad benomsättning har förknippats med minskad frakturrisk, oberoende av effekterna på BMD (5). Potentiella mekanismer inkluderar en minskning av djupet och storleken på nya resorptionsplatser och en fördröjning av remodelleringscykeln, vilket skulle öka effektiviteten av den sekundära mineraliseringen av benmatrisen och potentiellt stabilisera den trabekulära mikroarkitekturen (23). Omvänt har kontroversiella uppgifter rapporterats om effekten av en långsiktig minskning av benomsättningen på benhälsan: vissa experimentella uppgifter tyder på att minskad omsättning kan minska benstyrkan genom att tillåta ackumulering av mikrosprickor och därmed öka benets sprödhet (24). Andra studier tyder dock på att en sådan ackumulering kan vara fördelaktig (25). Bevis från de flesta studier hittills tyder på en minskad risk för kotfrakturer efter långvarig användning av alendronat, med låg relaterad morbiditet; kontinuerlig användning av alendronat under längre perioder verkar därför inte ha någon skadlig inverkan på benstyrkan.
Benombildningen undertrycks inte helt med de vanliga doserna av alendronat. Ytterligare undertryckande av benomsättningen kan observeras när östrogenbehandling läggs till behandlingen (15). Kliniska tillstånd med låg benomvandling, såsom hypoparatyreoidism, har inte förknippats med oönskade skelettdefekter (26). Studier som rapporterar 7 års erfarenhet av risedronat (7) och 10 års erfarenhet av alendronat (4) bekräftar dessa uppgifter, vilket tyder på att långtidsbehandling med dessa medel kan vara ganska säker, med låg risk för biverkningar i samband med de vanliga doserna.
Om långvarig behandling med alendronat för osteoporos verkligen är säker, med tanke på avsaknaden av tydliga tecken på övertryck hos våra patienter, efter avbrytande av långvarig kontinuerlig alendronatbehandling, är kanske den viktigaste frågan om långvarig antiresorptiv behandling av osteoporos om det verkligen är nödvändigt eller säkert att erbjuda en läkemedelssemester till patienter som har tagit dessa läkemedel i många år. Vissa författare menar att det kan vara rimligt säkert, med avseende på risken för höftfrakturer, att ta en semester på minst ett år (6), och andra har rapporterat att avbrytande inte ökade risken för icke-vertebrala frakturer eller röntgendetekterade vertebrala frakturer efter fem år (5). Den kliniskt signifikanta minskningen av BMD som observerades hos 45,7 % av våra patienter efter utsättning av alendronat väcker dock viss oro, även utan en associerad ökning av frakturer under denna period. Det kan vara tillrådligt för patienter med riskfaktorer för osteoporotiska frakturer, inklusive låg vikt, svaghet, rökning och personlig och familjär historia av frakturer, att undvika att avbryta läkemedlet och fortsätta använda bisfosfonater under längre perioder.
Vår studie har begränsningar. Den korta uppföljningsperioden gjorde det inte möjligt att utvärdera risken för frakturer efter utsättning av alendronat. En stor del av värdet av vår studie ligger i dess utformning: genom att inkludera alla patienter i vår praktik som uppfyllde inklusionskriterierna simulerade vår studie vad som händer i ”det verkliga livet” (allmänpraktik), utanför gränserna för randomiserade, kliniska prövningar. Studiens utformning gjorde det möjligt för oss att besvara frågor som ofta förekommer i den dagliga kliniska praktiken, t.ex. om en ”läkemedelssemester” verkligen bör erbjudas osteoporotiska patienter efter långvarig bisfosfonatbehandling, samt säkerheten för detta beslut.
Slutsatsen är att dessa resultat stödjer en ihållande användning av alendronat i minst fem år utan kliniska tecken på att benomsättningen övertrycks hos postmenopausala patienter, vilket bekräftar säkerheten för långvarig användning av detta läkemedel. Det fanns inga statistiskt signifikanta variationer i markörer för benomsättning eller BMD-nivåer hos patienter som fortfarande använde alendronat; den förhöjda andelen patienter som hade kliniskt signifikant benförlust efter att ha avbrutit alendronat genererar dock oro över säkerheten vid även tillfälligt avbrytande av antiresorptiv behandling av osteoporos, särskilt hos patienter med högre risk för frakturer.
Acknowledgements and conflict of interest disclosure: Marise Lazaretti-Castro är konsult från Sanofi-Aventis och Novartis, och deltar som huvudprövare i kliniska forskningsstudier som stöds av Merck, Sharp & Dohme, Eli Lilly och Pfizer. CTX- och P1NP-satser tillhandahölls vänligen av Roche Diagnósticos. Det finns inga fler potentiella intressekonflikter.
1. Cummings SR, Black DM, Thompson DE, Applegate WB, Barrett-Connor E, Musliner TA, et al. Effekt av alendronat på risken för frakturer hos kvinnor med låg bentäthet men utan kotfrakturer: resultat från Fracture Intervention Trial. JAMA. 1998;280(24):2077-82.
2. Bilezikian JP. Efficacy of bisphosphonates in reducing fracture risk in postmenopausal osteoporosis. Am J Med. 2009;122(2 Suppl):S14-21.
3. Strewler GJ. Decimal point–osteoporosbehandling vid 10-årsgränsen. N Engl J Med. 2004;350(12):1172-4.
4. Bone HG, Hosking D, Devogelaer JP, Tucci JR, Emkey RD, Tonino RP, et al. Ten years’ experience with alendronate for osteoporosis in postmenopausal women. N Engl J Med. 2004;350(12):1189-99.
5. Black DM, Schwartz AV, Ensrud KE, Cauley JA, Levis S, Quandt SA, et al. Effekter av att fortsätta eller sluta med alendronat efter fem års behandling: Fracture Intervention Trial Long-term Extension (FLEX): en randomiserad studie. JAMA. 2006;296(24):2927-38.
6. Curtis JR, Westfall AO, Cheng H, Delzell E, Saag KG. Risk för höftfraktur efter avbrytande av bisfosfonat: konsekvenser för en läkemedelsfritid. Osteoporos Int. 2008;19(11):1613-20.
7. Mellstrom DD, Sörensen OH, Goemaere S, Roux C, Johnson TD, Chines AA. Sju års behandling med risedronat hos kvinnor med postmenopausal osteoporos. Calcif Tissue Int. 2004;75(6):462-8.
8. Chesnut CH 3rd, McClung MR, Ensrud KE, Bell NH, Genant HK, Harris ST, et al. Alendronate treatment of the postmenopausal osteoporotic woman: effect of multiple dosages on bone mass and bone remodeling. Am J Med. 1995;99(2):144-52.
9. Odvina CV, Zerwekh JE, Rao DS, Maalouf N, Gottschalk FA, Pak CY. Svårt undertryckt benomsättning: en potentiell komplikation av alendronatbehandling. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(3):1294-301.
10. Woo SB, Hellstein JW, Kalmar JR. Narrativ översikt: Bisfosfonater och osteonekros i käkarna. Ann Intern Med. 2006;144(10):753-61.
11. Deane A, Constancio L, Fogelman I, Hampson G. Effekten av D-vitaminstatus på förändringar i benmineraltäthet under behandling med bisfosfonater och efter utsättning efter långvarig användning vid postmenopausal osteoporos. BMC Musculoskelet Disord. 2007;8:3.
12. Lewiecki EM, Gordon CM, Baim S, Leonard MB, Bishop NJ, Bianchi ML, et al. International Society for Clinical Densitometry 2007 Adult and Pediatric Official Positions. Bone. 2008;43(6):1115-21.
13. Watts NB, Chines A, Olszynski WP, McKeever CD, McClung MR, Zhou X, et al. Frakturrisken förblir minskad ett år efter att risedronat avbrutits. Osteoporos Int. 2008;19(3):365-72.
14. Cummings SR, Karpf DB, Harris F, Genant HK, Ensrud K, LaCroix AZ, et al. Förbättrad bentäthet i ryggraden och minskad risk för kotfrakturer under behandling med antiresorptiva läkemedel. Am J Med. 2002;112(4):281-9.
15. Greenspan SL, Emkey RD, Bone HG, Weiss SR, Bell NH, Downs RW, et al. Signifikanta differentiella effekter av alendronat, östrogen eller kombinationsbehandling på hastigheten av benförlust efter avslutad behandling av postmenopausal osteoporos. En randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie. Ann Intern Med. 2002;137(11):875-83.
16. Ravn P, Weiss SR, Rodriguez-Portales JA, McClung MR, Wasnich RD, Gilchrist NL, et al. Alendronate in early postmenopausal women: effects on bone mass during long-term treatment and after withdrawal. Alendronate Osteoporosis Prevention Study Group. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(4):1492-7.
17. Lucas JA, Bolland MJ, Grey AB, Ames RW, Mason BH, Horne AM, et al. Determinanter av D-vitaminstatus hos äldre kvinnor som bor i ett subtropiskt klimat. Osteoporos Int. 2005;16(12):1641-8.
18. Saraiva GL, Cendoroglo MS, Ramos LR, Araújo LM, Vieira JG, Kunii I, et al. Inverkan av ultraviolett strålning på produktionen av 25 hydroxivitamin D i den äldre befolkningen i staden Sao Paulo (23 grader 34’S), Brasilien. Osteoporos Int. 2005;16(12):1649-54.
19. Dawson-Hughes B, Bischoff-Ferrari HA. Therapy of osteoporosis with calcium and vitamin D. J Bone Miner Res. 2007;22 Suppl 2:V59-63.
20. Bischoff-Ferrari HA, Willett WC, Wong JB, Giovannucci E, Dietrich T, Dawson-Hughes B. Fracture prevention with vitamin D supplementation: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA. 2005;293(18):2257-64.
21. Neele SJ, Evertz R, De Valk-De Roo G, Roos JC, Netelenbos JC. Effekten av ett års avbrytande av raloxifen- eller östrogenbehandling på benmineraltäthet efter fem års behandling hos friska postmenopausala kvinnor. Bone. 2002;30(4):599-603.
22. Black DM, Bilezikian JP, Ensrud KE, Greenspan SL, Palermo L, Hue T, et al. Ett års alendronat efter ett års behandling med parathormon (1-84) mot osteoporos. N Engl J Med. 2005;353(6):555-65.
23. Rosen CJ. Klinisk praxis. Postmenopausal osteoporos. N Engl J Med. 2005;353(6):595-603.
24. Burr DB. Målinriktad och icke-målinriktad remodellering. Bone. 2002;30(1):2-4.
25. Roschger P, Rinnerthaler S, Yates J, Rodan GA, Fratzl P, Klaushofer K. Alendronat ökar graden och jämnheten av mineralisering i spongiöst ben och minskar porositeten i kortikalt ben hos osteoporotiska kvinnor. Bone. 2001;29(2):185-91.
26. Shukla ST, Gillespy 3rd, Thomas WC Jr, Effekten av hypoparatyreoidism på det åldrande skelettet. J Am Geriatr Soc. 1990;38(8):884-8.