Ett tyst syndrom med allvarliga biverkningar
För de flesta kvinnor kan sällsynta menstruationer tyckas vara ett lyckokast. För läkare bör dock oligomenorré hos en patient sätta igång varningsklockor.
Det beror på att cirka 10 % av alla premenopausala kvinnor och 80 % av kvinnorna med oregelbundna menstruationer har polycystiskt ovariesyndrom (PCOS), ett tillstånd som kan orsaka infertilitet, diabetes och/eller metaboliskt syndrom och plågsamma fysiska symtom som hirsutism och alopeci.
Den goda nyheten om syndromet är att det ofta reagerar på behandling när det väl upptäcks. Men primärvårdsläkare misslyckas ibland med att upptäcka sjukdomen, antingen för att de tonar ner betydelsen av symtomen eller för att de inte vet att patienten har dem till att börja med.
”För att få en diagnos måste patienterna rapportera hirsutism eller svårigheter att bli gravida eller oregelbundna menstruationer, vilket de ofta inte gör, och många läkare frågar inte heller efter dessa saker”, säger Marianne Legato, FACP, professor i klinisk medicin vid Columbia University i New York City och specialist på könsspecifik medicin. ”Många av dessa kvinnor är också överviktiga, så allt som är ovanligt avskrivs bara på deras övervikt.”
Definiera PCOS
Ett enda symtom kan leda till att en internist undersöker en patient för PCOS, men det behövs mer än ett symtom för att ställa diagnosen, säger Ricardo Azziz, MD, ordförande för avdelningen för obstetrik och gynekologi och chef för centret för androgenrelaterade sjukdomar vid Cedars-Sinai Medical Center i Los Angeles.
”PCOS är inte bara närvaron av ett symtom som är kritiskt”, säger Ricardo Azziz. ”Det är inte bara äggstockarna eller de oregelbundna perioderna, och det är definitivt inte klagomålet om oönskad viktökning. Det är en kombination, ett syndrom som har en fast definition, eller snarare tre definitioner, i litteraturen just nu.”
Dessa tre definitioner av PCOS är mycket omdiskuterade. Den mest grundläggande, avskalade versionen sprang ur en undersökning av talare och deltagare vid en internationell konferens om syndromet vid National Institutes of Health 1990. För att diagnostiseras med PCOS måste en kvinna ha sällan förekommande ägglossning och kliniska eller biokemiska tecken på androgenöverskott.
De andra två definitionerna av PCOS utökar NIH:s version. Rotterdamkriterierna, som skapades 2003 vid en gemensam konferens för ett amerikanskt och ett europeiskt medicinskt sällskap, säger att kvinnor kan diagnostiseras med PCOS om de har två av tre symtom: sällan förekommande ägglossning, androgenöverskott eller polycystiska äggstockar på ultraljud. Dessa riktlinjer är mycket mer populära i Europa, även om vissa läkare i USA också använder dem, sade Dr Azziz.
”Rotterdamkriterierna breddar definitionen genom att lägga till två nya typer av patienter: de som hade bevis på androgenöverskott och polycystiska äggstockar med normal ägglossning, och de som inte hade några bevis på androgenöverskott men hade polycystiska äggstockar och oregelbunden ägglossning”, sade dr Azziz.
År 2006 utfärdade Androgen Excess society den tredje definitionen, ett ställningstagande som Dr. Azziz var huvudförfattare till, som höll med Rotterdamkriterierna om den första patientgruppen, men inte den andra. Som namnet antyder anser sällskapet att det måste finnas någon form av bevis för androgenöverskott för att en patient ska räknas som PCOS.
”Sanningen är att vi vet att NIH-kriterierna är kärnan, men vi vet inte med säkerhet vilka kriterier som är bäst eller hur bred fenotypen är”, erkände dr Azziz. ”Det beror ofta på varifrån man kommer – om man är endokrinolog, dermatolog eller gynekolog – och vilka typer av patienter man mest sannolikt kommer att träffa.”
Diagnostisering av PCOS: anovulation
För en allmän internist är den grundläggande NIH-definitionen av PCOS förmodligen tillräcklig, menade flera experter. Det första steget mot att fånga upp patienterna är alltså att se till att fråga alla kvinnliga patienter om sina menstruationer vid rutinbesök.
”Om du tar en menstruationshistoria och den är onormal är det något fel som måste utvärderas”, säger Andrea Dunaif, MD, chef för endokrinologi vid Feinberg School of Medicine vid Northwestern University i Chicago.
Läkare bör också fråga om patientens användning av p-piller, säger John C. Marshall, MD, internist och endokrinolog vid University of Virginia Health Sciences Center i Charlottesville, Va.
”Man ger patienten en lista att bocka av i väntrummet, och en av frågorna är ”Har du regelbundna menstruationer?”. En kvinna som tar p-piller kanske svarar ’ja’, även om hennes menstruationer var oregelbundna innan hon började ta p-piller”, säger dr Marshall. ”Så då missar man symptomet helt och hållet.”
Läkare bör också fråga om familjehistoria, särskilt om en syster eller mor hade oregelbundna menstruationer. Ungefär 40 procent av systrarna till kvinnor med PCOS har också någon form av PCOS, sade dr Dunaif.
Ingen av de tre PCOS-riktlinjerna anger ett tröskelvärde för hur många perioder per år som anses vara oregelbundna, men Dr. Azziz anger det till mindre än 8-10 per år. (Intervallet gör det möjligt att ta hänsyn till andra symtom.)
Vissa patienter har oregelbunden ägglossning men får ändå regelbundna perioder, sade Dr. Azziz.
”Ungefär 30 procent av patienterna med PCOS enligt NIH-kriterierna kommer faktiskt att ha regelbundna vaginala blödningsepisoder, men de har ingen ägglossning. Så vår rekommendation är att om en patient kommer in med andra symtom, som oönskad hårväxt eller mycket fet hud, bedöma deras ägglossning genom att mäta progesteron i lutealfasen”, sade dr Azziz.
Internister som träffar tonårsflickor eller för- tonårsflickor på sin mottagning bör veta att den allmänna uppfattningen att kvinnor inte får mens på flera år efter menarche helt enkelt inte är sann, säger flera experter.
”Ungefär 90 procent av kvinnorna får regelbundna månadscykler inom ett år efter sin första menstruation. Så om någon nu 3-4 år senare har 4-6 menstruationer per år är det inte normalt”, säger dr Marshall.
Diagnostisera PCOS: androgenöverskott
De kliniska tecknen på androgenöverskott inkluderar hirsutism och i mindre utsträckning alopeci, akne och mycket fet hud. Vid hirsutism, eller hårväxt i ett manligt fördelningsmönster, kan det vara svårt för läkare att veta exakt hur mycket hår som är onormalt. Det kan också vara svårt att upptäcka hirsutism överhuvudtaget, eftersom vissa kvinnor tar bort håret, har ljust hår och ljus hud eller skäms för att rapportera detta symptom till sin läkare.
”I allmänhet bör man lyssna på patienter som klagar på ”oönskad hårväxt”, eftersom många av dem redan har tagit hand om det och man kan inte märka det så lätt”, säger dr Azziz.
Läkare bör också använda Ferriman-Gallwey-poängen, guldstandarden för att utvärdera hirsutism, eller låta patienterna fylla i den. Mätningen består av en serie bilder som visar ökande nivåer av hårväxt i olika områden, inklusive hakan, överläppen, polisongerna och publikregionen. Ju tätare hårväxten är, desto högre poäng; en poäng på 6-8 eller högre är onormal. Instrumentet finns tillgängligt online via Endocrine Society’s nya riktlinjer för utvärdering och behandling av hirsutism.
Om en patient har oregelbundna menstruationer men inga uppenbara tecken på androgenöverskott bör internister ändå beställa tester för att försöka upptäcka förhöjda androgennivåer. Dr Azziz rekommenderar att man beställer radioimmunoassay av hög kvalitet och kolonnkromatografi, eller masspektrometri, för att mäta totalt testosteron. För att få fram fria testosteronnivåer rekommenderar han att man beställer en jämviktsdialys eller ett kompetitivt bindningstest.
”Många laboratorier använder inte särskilt exakta bedömningsmetoder; de använder direkta analyser som inte är särskilt hjälpsamma eller användbara. Man måste kontrollera laboratorierna för att vara säker på att man får analyser av hög kvalitet”, säger Dr. Azziz.
Fetma och ålder
Patienter som är tunga i mellangärdet och/eller har stora svårigheter att gå ner i vikt trots bantning och motion är också kandidater för eventuellt PCOS, säger Orli Etingin, MD, internist och chef för Iris Cantor Women’s Health Center i New York City. Detsamma gäller kvinnor med hypertriglyceridemi och låga HDL-värden, även om de inte har några fysiska tecken, säger hon.
I mer än hälften av PCOS-fallen är kvinnorna överviktiga, vilket kan leda till att läkare över- och underbehandlar patienterna baserat på deras vikt, säger experterna. Tunna eller medelviktiga kvinnor kan till exempel förbises eftersom läkare förväntar sig att PCOS-patienter ska vara överviktiga.
Omvänt kan läkare som inte är insatta i PCOS se en överviktig person och omedelbart inrikta sina ansträngningar på att hjälpa patienten att gå ner i vikt, snarare än att gräva djupare efter en potentiell orsak eller konsekvens av fetman. (Forskare är fortfarande inte säkra på orsakssambandet mellan PCOS och fetma, även om de flesta misstänker att sjukdomen vanligtvis kommer först).
Andra läkare som är medvetna om sambandet mellan PCOS och fetma kan vara alltför benägna att anta att en överviktig person har PCOS, sade dr Azziz.
”Väldigt ofta får patienter som klagar på oönskad viktökning eller som kommer in med oregelbundna menstruationer diagnosen PCOS, men när man tittar igenom uppgifterna får syndromet i sig inget stöd”, sade dr Azziz.
En annan fråga: Det kan vara svårt att diagnostisera PCOS hos en kvinna efter 40 års ålder, eftersom äggstockarna krymper och perioderna blir mer regelbundna med stigande ålder, säger Corrine Welt, MD, endokrinolog och biträdande professor i medicin vid Harvard Medical School i Boston.
”Om en patient är äldre och det finns indikationer på att hon tidigare haft PCOS – oregelbundna menstruationer, hårväxt etc. – kanske man skulle börja titta på alla riskfaktorer för kardiovaskulära sjukdomar och diabetes tidigare och övervaka dem mer regelbundet”, säger dr Welt.
Differentialdiagnosen
För att bekräfta diagnosen PCOS måste läkarna utesluta en mängd andra möjligheter.
För anovulation är de alternativa diagnoserna bland annat sköldkörteldysfunktion, prolaktinöverskott och sen medfödd medfödd binjurehyperplasi. Om det finns tecken på virilisering bör läkarna överväga en androgenutsöndrande tumör; Cushings sjukdom bör också uteslutas, säger Richard Legro, MD, professor i obstetrik och gynekologi vid Penn State University i State College, Pa.
”Ofta gör vi en TSH, en prolaktinnivå, en 17-hydroxiprogesteronnivå för att utesluta adrenal hyperplasi hos vuxna och testosteronnivåer, lika mycket för att ställa diagnosen som för att utesluta mycket höga testosteronnivåer, vilket förmodligen inte skulle vara PCOS utan en annan orsak, t.ex. en tumör”, säger Dr. Legro. ”Ett annat test som jag brukar skicka är en FSH-nivå för att utesluta äggstockssvikt, även om det är relativt sällsynt.”
Läkare som bestämmer sig för att titta på äggstockarna via ultraljud bör veta att ”polycystisk” innebär minst en äggstock med en volym som är större än 10 mm, eller 12+ folliklar som mäter 2-9 mm i diameter.
Behandling av PCOS
Den viktigaste behandlingen för kvinnor med PCOS är viktnedgång för dem som är överviktiga och feta, och att minska graden av insulinresistens, vanligtvis med metformin, säger Dr Legato.
En del läkare tenderar att skriva ut metformin till varje enskild patient som får diagnosen PCOS, vilket inte är en ansvarsfull användning av läkemedlet, sade dr Azziz. Faktum är att majoriteten av patienterna kommer att behöva kombinationsbehandling av något slag, inklusive livsstilsförändringar och kosmetiska behandlingar för utseendet.
”Metformin är inte svaret på allt. Det är särskilt användbart för patienter som vill minska sin långsiktiga risk för glukosintolerans, men det är inte en viktminskningsmedicin. Det verkar genom att sänka insulinnivåerna något och indirekt sänka androgennivåerna något, vilket indirekt sänker hårväxt och ägglossningsdysfunktion”, säger dr Azziz. ”Men allt detta är indirekt, vilket är anledningen till att metformin inte alltid är så hjälpsamt som vi skulle vilja.”
Internister kommer att behandla de flesta patienter även för besvär som överdriven hårväxt, oregelbundna menstruationer eller fetma, sade Dr. Azziz.
Behandling av hirsutism kräver vanligtvis en kombination av hormonell suppression med hjälp av antingen p-piller eller metformin plus ett antiandrogen som spironolakton eller flutamid eller finasterid, tillade han.
På grund av den uppenbara kopplingen mellan PCOS, diabetes och kardiovaskulära sjukdomar bör man testa och åter testa en kvinna med PCOS för lipider, fastande glukosnivåer och kroppsmasseindex (BMI), sade experterna.
Om glukos- och lipidnivåerna verkar normala bör de testas på nytt varje år respektive vart femte år. För onormala nivåer beror det på personens profil – nivåerna, familjehistoria etc., sade dr Dunaif. Eftersom PCOS verkar vara ärftligt bör även familjemedlemmar få dessa markörer testade, tillade hon.
Tunna kvinnor med PCOS är mindre benägna att vara insulinresistenta, sade dr Welt. För dem som inte vill bli gravida skulle behandlingen vara att förskriva p-piller för att reglera menstruationerna, uppmuntra till god kost och motion samt övervaka lipider och glukosnivåer regelbundet.
När man ska hänvisa
Åsikterna går isär om när en allmän internist bör hänvisa en PCOS-patient till en specialist, t.ex. en endokrinolog eller en OB-GYN. Några få anser att det bör göras så snart diagnosen har ställts, men de flesta anser att en allmän internist kan hantera många delar av behandlingen.
”En skicklig internist bör kunna känna igen PCOS i alla dess former och presentationer och diagnostisera det. Från den punkten bör vården för de flesta kvinnor med PCOS ske i tandem”, säger dr Etingin. ”AT-läkare kan ta hand om diabetes, högt kolesterol och viktproblem, men patienten hör hemma hos en gynekolog när det gäller fertilitetsfrågor.”
Andra anser att en internist är den idealiska läkaren för att diagnostisera och ta hand om en patient med PCOS, eftersom syndromet är livslångt och involverar olika system.
”För att hantera PCOS måste du vara en smart kliniker som tar en fullständig anamnes och fysisk undersökning och följer upp dina patienter”, säger George Sarka, FACP, biträdande klinisk professor i medicin vid University of California-Los Angeles och ACP-guvernör för södra Kalifornien, region II. ”Praktiskt sett hjälper det också till att bygga upp din praktik, eftersom syndromet inte är ovanligt och innebär att man följer en ung person genom hela livet.”
För dr Azziz är det en fråga om internisten har tid och motivation att ta hand om patienter med en komplex sjukdom.
”Det är inte annorlunda än diabetes. Du måste förstå de medicinska och kostmässiga alternativen, sjukdomens långsiktiga konsekvenser osv.”, säger dr Azziz. ”Om en internist håller sig ajour med den senaste litteraturen och förstår att området förändras snabbt och förstår hur man bedömer och behandlar sjukdomen, tror jag att han eller hon kan ta hand om PCOS.”